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Influencia en el desarrollo del cáncer gástrico" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "555" "paginaFinal" => "560" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Low penetrance gene polymorphisms involved in <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span>-immune response. 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La progresión de las lesiones desde la gastritis crónica inicial hasta la aparición del cáncer gástrico (CG) varía en dependencia del tipo histológico tumoral. Mientras el desarrollo del CG intestinal sigue la secuencia de cambios progresivos que comprende gastritis crónica superficial, gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal, displasia y cáncer, el CG de tipo difuso puede desarrollarse independientemente de la existencia previa de metaplasia intestinal.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "María Badía Martínez, Maria Asunción García-González" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "María" "apellidos" => "Badía Martínez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Maria Asunción" "apellidos" => "García-González" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775310009759?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000013700000012/v1_201304302037/S0025775310009759/v1_201304302037/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0025775311000558" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2010.12.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2011-11-12" "aid" => "1681" "copyright" => "Elsevier España, S.L." 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Efecto dominante negativo. Los mutantes R243Q y R320C ejercieron un potente efecto dominante negativo sobre el receptor <span class="elsevierStyleItalic">wildtype</span> evidente con una relación <span class="elsevierStyleItalic">wildtype</span>:mutante 1:1; el efecto del receptor R429Q sólo se observó a concentraciones cuatro veces superiores del receptor mutado. B. Expresión génica en cultivos de fibroblastos. El aumento en la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4 y BTEB</span> en cultivos de fibroblastos tratados con triyodotironina (T3) durante 24 horas fue menor en aquellos procedentes del sujeto portador de R320C respecto a los controles normales; los fibroblastos procedentes del caso índice 4 respondieron de forma similar a R320C; en los fibroblastos del caso índice 5, el aumento en la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BTEB</span> fue superior al de los sujetos controles.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de resistencia a la acción de las hormonas tiroideas (SRHT) se caracteriza por una disminución en la sensibilidad tisular a la acción de las hormonas tiroideas (HT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Sin embargo, a nivel clínico pueden coexistir datos de hipotiroidismo e hipertiroidismo en un mismo paciente, debido a la diferente expresión de los distintos tipos de receptores nucleares tiroideos entre tejidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. El SRHT se manifiesta a nivel bioquímico con valores elevados de tiroxina (T4) y/o triyodotironina (T3) e inapropiadamente normales o elevados de hormona estimulante del tiroides (TSH).</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de SRHT se estima en 1 de 40.000 nacidos vivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Aunque la mayoría obedece a mutaciones autosómico dominantes en el gen receptor beta de las hormonas tiroideas <span class="elsevierStyleItalic">(THRB)</span>, en un 15% las causas se desconocen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>. Los receptores (TRβ) mutados tienen una menor afinidad por T3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y ejercen un efecto dominante negativo sobre el receptor <span class="elsevierStyleItalic">wildtype</span> (WT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presenta un estudio clínico-molecular de cinco casos con fenotipo de SRHT.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Sujetos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caso 1. Varón de 28 años con bocio nodular grado 2, que presenta TSH 2,57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μU/ml (normal -n- 0,41-4,94), T4 libre (FT4) 2,4 ng/dl (n 0,85-1,69), T3 libre (FT3) 6,88 pg/ml (n 2,53-4,29). Su madre, hijo y dos hermanos presentaban fenotipo bioquímico similar.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caso 2. Mujer de 58 años remitida para evaluación de hipertiroidismo (TSH 5,09<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μU/ml, FT4 2,49 ng/dl, FT3 5,81 pg/ml). Refería hiperactividad desde la infancia, sin síntomas de hipertiroidismo, y no presentaba bocio.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caso 3. Mujer de 34 años remitida por hipertirodismo (TSH 3,58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μU/ml, FT4 2,01 ng/dl, FT3 5,54). Refería ansiedad, hiperactividad y palpitaciones. Presentaba bocio difuso y pequeño.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Caso 4. Mujer de 51 años, con trastorno bipolar, remitida para estudio de hipertiroidismo (TSH 4,45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μU/ml, FT4 1,89 ng/dl, FT3 5,23 pg/ml). Refería palpitaciones y presentaba bocio difuso y pequeño. Los anticuerpos antiperoxidasa (AbTPO) y antitiroglobulina (AbTG) fueron negativos. La gammagrafía tiroidea mostró captación aumentada, la resonancia magnética (RM) de hipófisis no mostró anomalías y la densitometría ósea fue normal.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Case 5. Niño ecuatoriano de 6 años, remitido para estudio de hipertirodismo (TSH 2,51 mIU/L, FT4 2,2 ng/dL, FT3 6,3 pg/mL). La talla era de 107,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (percentil 10-25, niños ecuatorianos) y el peso de 20,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg (percentil 50)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El examen físico fue normal. Su edad ósea correspondía a la cronológica. Los AbTPO y AbTG fueron negativos. Una RM hipofisaria no mostró anomalías. Un test de TRH (100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg en bolus) mostró TSH sérica a 0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de 3,27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μU/ml, a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de 22,27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μU/ml y a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min de 17,29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μU/ml.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis genético</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó una secuenciación de exones 3 a 10 del gen <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> sobre muestras de ADN procedentes de linfocitos (condiciones de extracción, reacción en cadena de la polimerasa [PCR] y secuencia de oligonucleótidos disponibles a petición). En los casos 4 y 5 se utilizó cDNA procedente de fibroblastos para investigar anomalías en el <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> del gen.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios funcionales <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Construcción de los plásmidos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los vectores de expresión THRB R243Q y R320C se generaron por mutagénesis dirigida (Quickchange II Site Direct Mutagenesis kit, Stratagene, Alemania) sobre un vector THRB WT clonado en pcDNA1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. El vector THRB R429Q se generó sustituyendo 301<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bp del pcDNA1-THRB WT por un fragmento similar procedente del paciente portador de R429Q<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Transfección de plásmidos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se emplearon células HepG2 (ECACC, UK) cultivadas en un medio y condiciones estándar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Las transfecciones se realizaron en triplicados y al menos en 2 ocasiones.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto dominante negativo se investigó cotransfectando THRB WT y mutados a una relación WT:MUTADO de 1:1, 1:2 y 1:4. La concentración total de plásmidos fue de 5 ng por pocillo, utilizando como reportero el plásmido PAL3-Luc (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg) y T3 10<span class="elsevierStyleSup">-7</span>M.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo de movilidad electroforética</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante transcripción y traducción <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, empleando reticulocitos de conejo (Invitrogen, España) en presencia de [35S] cisteína, se obtuvieron [35S]TRβ WT y mutantes (243Q, 320C, 429Q). Como secuencia de unión a TRβ se eligió un DR4 (AGCTTC<span class="elsevierStyleUnderline">AGGTCA</span>CAGG<span class="elsevierStyleUnderline">AGGTCA</span>GA), marcado con <span class="elsevierStyleSup">32</span>P-ATP (T4 Polinucleotide Kinase, Promega, España). Los <span class="elsevierStyleSup">32</span>P-DR4 se incubaron con los TRβ sintetizados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> (condiciones disponibles a petición); finalizada la incubación se añadieron 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de tampón de carga (Native Sample Buffer, Biorad, Madrid), separándose las muestras en geles verticales de poliacrilamida no desnaturalizante seguido de autorradiografía (condiciones disponibles a petición).</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cultivos de fibroblastos y estudios de expresión génica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">T3 estimula la expresión de los genes <span class="elsevierStyleItalic">regulator of calcineurin 2 (RACN2, ZAKI4)</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Kruppel-like factor 9 (KLF9, BTEB)</span>. Con la finalidad de profundizar en los mecanismos de resistencia de los sujetos sin mutación en <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span>, se estudió la respuesta de estos genes en cultivos de fibroblastos procedentes de los propositus 2, 4, 5 y de un varón y una mujer sanos. La técnica de cultivo se describió previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Después de una incubación en placas de 24 pocillos durante 24 hr en medio estándar y libre de HT, se añadió T3 (2 x 10<span class="elsevierStyleSup">-9</span> M) al medio, recogiéndose los fibroblastos al tiempo 0 y 24 hr. El ARN total se extrajo mediante TRIzol (Invitrogen, Barcelona), procediendo a cuantificar la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BTEB</span> mediante PCR en tiempo real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis de datos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de transfección y de expresión génica se analizaron con el programa SPSS 14.0 (Chicago, Illinois). La comparación entre grupos se realizó mediante la t de Student.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis genético</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las mutaciones encontradas en <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> fueron heterocigotas. El caso 1 presentó la mutación c.728G>A en el exón 7, causando la sustitución de arginina por glutamina en el codón 243 (R243Q). El propositus heredó la mutación de su madre, siendo portadores todos los familiares con fenotipo bioquímico de SRHT. El caso 2 presentó la mutación c.958C>T en el exón 9<span class="elsevierStyleItalic">,</span> cambiando la arginina del codón 320 por cisteína (R320C). Al no disponer de ADN de los progenitores, se desconoce si heredó la mutación o si es una mutación <span class="elsevierStyleItalic">de-novo</span>. El caso 3 presentó la mutación c.1286G>A en el exón 10, cambiando la arginina del codón 429 por glutamina (R429Q). La mutación no se encontró en sus progenitores ni hermanos, lo que sugiere que es una mutación <span class="elsevierStyleItalic">de-novo</span>. En los casos 4 y 5 no se detectaron mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> ni anomalías en su <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios funcionales <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TRβ WT y los mutantes mostraron capacidad de unión a DR4 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A); TRβ WT se disoció de DR4 con dosis fisiológicas de T3 (10<span class="elsevierStyleSup">-9</span> M), mientras que los mutantes requirieron dosis suprafisiológicas de T3, superiores para 243Q y 320C respecto a 429Q (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>A). Así mismo, todos los receptores indujeron actividad luciferasa con dosis crecientes de T3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B), aunque la respuesta de 243Q y 320C fue inferior al WT para todas las dosis empleadas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>B), mientras que para 429Q las diferencias fueron significativas sólo a 10<span class="elsevierStyleSup">-9</span> M. 243Q y 320C ejercieron un efecto dominante negativo sobre el TRβ WT, efecto que para 429Q requirió una cantidad de mutante 4 veces superior al WT (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios de expresión génica en fibroblastos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los fibroblastos control la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">BTEB</span> aumentó de 2-2,5 veces y de <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4</span> 4-4,8 veces tras 24 hr de incubación con T3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>B). En fibroblastos heterocigotos para R320C no se observaron cambios en <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4</span>, aumentando <span class="elsevierStyleItalic">BTEB</span> 2,5 veces (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>B). Los fibroblastos de los sujetos sin mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> respondieron de forma diferente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>B): los del propositus 4 respondieron de forma similar a R320C y en los del propositus 5 se observó un aumento superior al de los controles.</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevación en sangre de T4 y/o T3 con valores normales o aumentados de TSH no es habitual. Tras descartar la presencia en suero de un factor que interfiere con la determinación hormonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> o de un tumor hipofisario secretor de TSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, la causa más probable es SRHT, cuyo diagnóstico se establece con certeza en caso de encontrar mutación en <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio, 3 de los 5 casos con sospecha de SRTH presentaron mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span>. Estas mutaciones han sido descritas con anterioridad, localizándose en la región de unión a la T3 y en la parte del receptor que separa a ésta del dominio de unión al ADN. La elevada mutagenicidad de estas regiones se debe a la presencia de nucleótidos G y/o C y CpG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SRTH no obedece a haploinsuficiencia y la deleción de un alelo TRβ no causa SRTH, sino que se debe al efecto dominante negativo de los mutantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Nuestros estudios mostraron que 243Q ejerce efecto dominante negativo, permaneciendo unido al DR4 incluso con dosis elevadas de T3. 243Q no tiene alterada su capacidad de unión al ADN, de heterodimerización y de unión a correpresores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>; curiosamente 243Q se une con normalidad a T3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, pero esta capacidad disminuye cuando se une al ADN, perdiendo además la capacidad de liberarse del correpresor NCoR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. 320C ejerce efecto dominante negativo y tiene poca capacidad de unión a T3<span class="elsevierStyleItalic">,</span> requiriéndose dosis altas de T3 para disociarse de DR4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. El portador de R429Q presentó manifestaciones clínicas de hipertiroidismo; <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> este mutante respondió de forma similar al TRβ WT, requiriendo dosis menores de T3 que los otros mutantes para disociarse de DR4. 429Q se ha relacionado con resistencia central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, ya que ejerce un mayor efecto sobre la transactivación inducida por las HT sobre genes inhibidos que por los estimulados por T3 (por ejemplo, PAL3-Luc)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Dado que la subunidad alfa de TSH y el TRH son inhibidos por T3, los sujetos portadores de 429Q debieran de presentar una alteración en <span class="elsevierStyleItalic">feedback</span> tiroideo a nivel central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, como se ha demostrado <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, lo que explicaría la elevación de la TSH y los síntomas de hipertiroidismo al no existir resistencia periférica.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos 4 y 5 no se encontraron mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span>. Nuestros resultados <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sugieren que los mecanismos de resistencia son diferentes para cada uno de ellos. En el caso 4, la respuesta de <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BETB</span> fue similar al portador R320C, sugiriendo un mecanismo de resistencia mediado por un defecto en la acción del TRβ. En el sujeto 5 se observó un aumento en <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BETB</span> superior a los controles, lo que prueba que estos fibroblastos incorporan T3 y no son resistentes a la acción de la hormona; la elevación en suero de T3 sugiere que no existe un defecto en la conversión de T4 en T3; aunque se podría hipotetizar que existe una resistencia central, la RM de hipófisis fue normal y el paciente no presentaba hipertiroidismo. Dado que <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BETB</span> están regulados por TRβ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, no podemos descartar una mutación en TRAlpha, aunque en humanos no se han descrito mutaciones naturales en TRAlpha y se desconoce el fenotipo que pudieran presentar.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiación</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias FIS (proyecto PI030401 a JL-A), Ministerio de Educación (proyecto SAF2006-02542 a JL-A) y Xunta de Galicia (proyectos PGIDIT04PXIC20801PN y PGIDIT06PXIB 208360PR a JL-A).</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres106778" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Fundamento y objetivo" 2 => "Pacientes y método" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec94168" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres106779" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Background and objective" 2 => "Patients and methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec94167" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Sujetos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Análisis genético" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Estudios funcionales in vitro" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Construcción de los plásmidos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Transfección de plásmidos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Ensayo de movilidad electroforética" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Cultivos de fibroblastos y estudios de expresión génica" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Análisis de datos" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Análisis genético" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Estudios funcionales in vitro" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Estudios de expresión génica en fibroblastos" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack36131" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2010-08-29" "fechaAceptado" => "2010-11-16" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec94168" "palabras" => array:4 [ 0 => "Síndrome de resistencia a la acción de las hormonas tiroideas" 1 => "Receptor beta de las hormonas tiroideas" 2 => "Gen <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span>" 3 => "Mutación" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec94167" "palabras" => array:4 [ 0 => "Thyroid hormone resistance syndrome" 1 => "Thyroid hormone beta receptor" 2 => "<span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> gene" 3 => "Mutation" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Fundamento y objetivo</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La resistencia a la acción de las hormonas tiroideas (SRHT) es un síndrome causado mayoritariamente por mutaciones en el gen receptor beta de las hormonas tiroideas <span class="elsevierStyleItalic">(THRB)</span>. Se estudian cinco familias con fenotipo de SRHT.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y método</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se realizó secuenciación de <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span>. Se evaluó la respuesta a triyodotironina (T3) y efecto dominante negativo de los mutantes <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y se estudiaron los mecanismos de resistencia en sujetos sin mutación <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> cuantificando en cultivos de fibroblastos cambios de expresión en los genes <span class="elsevierStyleItalic">regulator of calcineurin 2 (ZAKI4)</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Kruppel-like factor 9 (BTEB)</span>.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tres casos presentaron mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span>: R243Q, R320C, R429Q, dando lugar a receptores TRβ con menor respuesta a T3. R243Q y R320C ejercen efecto dominante negativo. Un sujeto sin mutación <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> presentó cambios de expresión en <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BTEB</span> similar a R230C, mientras que el otro mostró niveles de expresión superiores a los controles.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mutaciones heterocigotas en <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> causaron tres de los casos de SRHT estudiados. Uno de los casos con SRHT sin mutación se comporta a nivel molecular como los portadores de mutación, mientras que en el otro la resistencia no está mediada por TRβ.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Background and objective</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resistance to thyroid hormone (RTH) is a syndrome mostly caused by mutations in <span class="elsevierStyleItalic">thyroid hormone receptor beta</span> gen <span class="elsevierStyleItalic">(THRB).</span> We present five families with RTH phenotype.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Patients and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> gene sequencing. <span class="elsevierStyleItalic">In vitro</span> studies to evaluate the mutants response to thyroid hormones and their dominant negative effect. Mechanism of resistance in patients with RTH without <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> mutations quantifying expression of <span class="elsevierStyleItalic">regulator of calcineurin 2 (ZAKI4)</span> and <span class="elsevierStyleItalic">Kruppel-like factor 9 (BTEB</span>) genes in patients fibroblast cultures.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> mutations were found in three cases: R243Q, R320C, R429Q. Mutants showed a decreased response to T3. R243Q and R320C had a strong dominant negative effect. One subject without <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> mutation showed changes in <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4</span> and <span class="elsevierStyleItalic">BTEB</span> expression similar to R320C and the other showed expression levels higher than normal controls.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Three cases of RTH were caused by <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> heterozygous mutations but in two cases mutations were not found. <span class="elsevierStyleItalic">THRB</span> mutation carriers and one of the patients without mutations share a similar mechanism of resistance and in the other subject RTH is TRβ independent.</p>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1847 "Ancho" => 2507 "Tamanyo" => 193785 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A. Unión-disociación del ADN. Mediante ensayos de movilidad electroforética (EMSA) se comprobó que tanto TRβ <span class="elsevierStyleItalic">wildtype</span> como los tres mutantes se unen a una secuencia DR4; el receptor <span class="elsevierStyleItalic">wildtype</span> se disoció de la unión al ADN con dosis fisiológicas de triyodotironina (T3), permaneciendo los mutantes unidos; R243Q y R320C requirieron las dosis más elevadas de T3 para disociarse. B. Actividad luciferasa en células HepG2 transfectadas con diferentes receptores. Tanto TRβ <span class="elsevierStyleItalic">wildtype</span> como los mutantes estimularon la actividad luciferasa del plásmido Palx3-Luc, sugiriendo que se unen a éste y a la hormona tiroidea; R243Q y R320C presentaron una respuesta menor que el TRb <span class="elsevierStyleItalic">wildtype</span> para todas las concentraciones de T3, mientras con R429Q la respuesta fue inferior para 10<span class="elsevierStyleSup">-9</span> M, pero no para dosis superiores.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1562 "Ancho" => 2937 "Tamanyo" => 186468 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A. Efecto dominante negativo. Los mutantes R243Q y R320C ejercieron un potente efecto dominante negativo sobre el receptor <span class="elsevierStyleItalic">wildtype</span> evidente con una relación <span class="elsevierStyleItalic">wildtype</span>:mutante 1:1; el efecto del receptor R429Q sólo se observó a concentraciones cuatro veces superiores del receptor mutado. B. Expresión génica en cultivos de fibroblastos. El aumento en la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4 y BTEB</span> en cultivos de fibroblastos tratados con triyodotironina (T3) durante 24 horas fue menor en aquellos procedentes del sujeto portador de R320C respecto a los controles normales; los fibroblastos procedentes del caso índice 4 respondieron de forma similar a R320C; en los fibroblastos del caso índice 5, el aumento en la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">ZAKI4</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BTEB</span> fue superior al de los sujetos controles.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:18 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The syndromes of resistance to thyroid hormone" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S. 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