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Con objeto de revisar la situación actual de la epidemiología, el diagnóstico y el tratamiento del CHC, la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH) organizó una conferencia monotemática sobre CHC (Santander, mayo de 2008) y al mismo tiempo propuso la elaboración de un documento de consenso elaborado por un panel de expertos. Con objeto de conseguir una máxima aceptación y validez se invitó a participar en la elaboración de dicho documento a la Sociedad Española de Trasplante Hepático (SETH), la Sociedad Española de Radiología Médica (SERAM), la Sociedad Española de Radiología Vascular e Intervencionista (SERVEI) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). De este modo, se integraban en esta propuesta todos los campos del conocimiento que participan en el diagnóstico y el tratamiento de esta neoplasia. En este sentido, una de las principales conclusiones del panel de expertos fue la necesidad de que el diagnóstico y el tratamiento de estos pacientes se lleve a cabo en grupos multidisciplinares asentados en centros de referencia en los que participen todas las especialidades involucradas: hepatología/gastroenterología, radiología (incluyendo radiología intervencionista), cirugía, anatomía patológica y oncología médica. Esta necesidad abarca todos los estadios evolutivos y debe considerase un requisito fundamental para poder avanzar en el diagnóstico y tratamiento del CHC. La aparición de esta neoplasia en el seno de un hígado enfermo implica una elevada complejidad, y al mismo tiempo todo el proceso de diagnóstico, estadificación y seguimiento obliga a una estrecha relación entre los diversos especialistas con aplicación de tecnología de última generación. Este documento fue publicado en 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y posteriormente aceptado como Guía de Práctica Clínica del Sistema Nacional de Salud (<a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="http://portal.guiasalud.es/web/guest/catalogo-gpclud">http://portal.guiasalud.es/web/guest/catalogo-gpclud</a>).</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años han aparecido novedades importantes en el diagnóstico, estadificación y tratamiento del CHC. Por tal motivo, desde la AEEH se ha impulsado la necesidad de actualizar las guías de práctica clínica, invitando de nuevo a todas las sociedades involucradas en el diagnóstico y el tratamiento de esta enfermedad a participar en la redacción y aprobación del documento. Se han tomado como documentos de referencia las guías de práctica clínica publicadas en 2009, las guías de la <span class="elsevierStyleItalic">American Association for the Study of Liver Diseases</span> (AASLD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y las guías de la <span class="elsevierStyleItalic">European Association for the Study of the Liver/European Organisation for Research and Treatment of Cancer</span> (EASL/EORTC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> incorporando los avances más importantes que se han obtenido en los últimos años. Los criterios de búsqueda bibliográfica están descritos en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0090">anexo 1</a>. La evidencia científica en el tratamiento del CHC se ha evaluado de acuerdo con las recomendaciones del <span class="elsevierStyleItalic">National Cancer Institute</span> (NCI) (<a id="intr0025" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.cancer.gov/">www.cancer.gov</a>) y la fuerza de la recomendación se basa en el sistema GRADE (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>). En último término, estas guías pretenden exponer cuál es el proceso diagnóstico y terapéutico vigente de acuerdo con la evidencia científica, y facilitar la base a partir de la cual implantar proyectos de investigación para mejorar los instrumentos actuales. No ha habido financiación externa para la elaboración de este documento.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Epidemiología y prevención</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CHC es un problema médico relevante. Actualmente constituye la sexta neoplasia más frecuente en el mundo y la tercera causa de muerte por cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Su distribución mundial es muy heterogénea y está estrechamente relacionada con la prevalencia variable de los diferentes factores de riesgo asociados al desarrollo de esta enfermedad. La incidencia es máxima en el Sudeste asiático y África Subsahariana. La mayor parte de los casos en esa zona se hallan en relación con el virus de la hepatitis B (VHB), asociado o no a aflatoxina, y la incidencia excede los 15 casos/100.000 hab/año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El sur de Europa, incluyendo España, presenta una incidencia intermedia, de 5-10 casos/100.000 hab/año, y finalmente, el norte de Europa y América tienen la menor incidencia, aproximadamente de 5 casos/100.000 hab/año<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. En ambas zonas desempeñan un papel predominante la infección por virus de la hepatitis C (VHC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y el alcoholismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. No obstante, en los últimos años se han evidenciado ciertos cambios epidemiológicos en diversas áreas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Así, en países donde la infección crónica por el VHB es la principal causa de CHC, como Taiwán, la incidencia ha descendido debido a la implementación universal de la vacunación contra el VHB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Por el contrario, la incidencia de CHC ha aumentado en países como el Reino Unido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1060"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, Canadá<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y los EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1070"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, reflejando probablemente la diseminación de la infección crónica por el VHC. Finalmente, aquellos países en los que la epidemia por VHC apareció más tempranamente, como Japón, la incidencia ha alcanzado su meseta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En España, el VHC constituye en el momento actual el principal factor de riesgo asociado a la aparición de CHC, y aunque los datos son heterogéneos, dado que en muchas ocasiones las metástasis hepáticas son registradas como tumores hepáticos primarios, existen evidencias de que la incidencia de CHC ha aumentado en los últimos años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todas las áreas geográficas el riesgo de CHC varía según el grado de afectación hepática, siendo menor al 1% anual en pacientes con hepatitis crónica sin fibrosis significativa, incrementándose a 3-7% anual cuando el paciente desarrolla cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. El riesgo relevante se adquiere al establecerse la cirrosis hepática y es obvio que la intensidad de la inflamación hepática (relacionada con carga viral o genotipo) es la responsable del proceso crónico de necrosis/regeneración que evoluciona a cirrosis, y por tanto, este es el parámetro que debe utilizarse para establecer la adquisición de riesgo clínicamente significativo. En este sentido, una vez instaurada la cirrosis hepática, el riesgo de desarrollo de CHC se mantiene a pesar de obtener una respuesta viral persistente tras tratamiento, posiblemente debido al daño estructural y molecular que ya presenta el hígado a pesar de la eliminación de la infección<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">19–21</span></a>. Por tanto, cualquier enfermedad que pueda dar lugar a una cirrosis hepática (hemocromatosis hereditaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune) debe considerase un factor de riesgo para CHC. En los últimos años se ha demostrado que la diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1105"><span class="elsevierStyleSup">22–25</span></a> y otros factores asociados al síndrome metabólico como la obesidad o la dislipidemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">26–30</span></a> se asocian a incremento de muerte relacionada con CHC, al igual que el tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1150"><span class="elsevierStyleSup">31,32</span></a>. El consumo de café disminuye el riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">33–35</span></a>, mientras que los suplementos vitamínicos, la soja o elementos de la medicina alternativa no tienen ninguna eficacia preventiva. Estudios preliminares muestran que el uso prolongado de metformina en pacientes diabéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1175"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> o de propranolol en pacientes infectados por el VHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1180"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> podría asociarse a un descenso de la incidencia de CHC. Asimismo, una reciente revisión sistemática y metaanálisis ha mostrado que el uso de estatinas se asocia a una reducción de la incidencia de CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1185"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Son precisos estudios prospectivos para confirmar estos hallazgos y poder realizar una recomendación sobre el uso de estos agentes como preventivos del desarrollo de CHC. Por último, la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana en pacientes afectos de infección crónica por VHB y/o VHC parece que condiciona una progresión de la enfermedad hepática más rápida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1190"><span class="elsevierStyleSup">39,40</span></a> y en los últimos años se han comunicado datos que indican que la incidencia del CHC podría estar aumentando en los pacientes coinfectados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">41–44</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevención eficaz de la muerte por CHC debe conseguirse evitando la adquisición de factores de riesgo. La vacuna frente al VHB ha demostrado su eficiencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, mientras que la infección por VHC, la ingesta de aflatoxina, el consumo de alcohol o el síndrome metabólico pueden prevenirse mediante campañas dirigidas a mejorar las condiciones sociosanitarias de los ciudadanos y promoción de hábitos de vida saludables. Si el factor de riesgo ya se ha adquirido, la única opción preventiva es evitar la progresión a cirrosis mediante la administración de tratamiento antiviral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">20,45</span></a> y el abandono de los hábitos que implican riesgo aumentado. Varios estudios han demostrado que la replicación del VHB incrementa el riesgo de CHC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1220"><span class="elsevierStyleSup">45–49</span></a>, por lo que el tratamiento antiviral debería traducirse en la disminución de la progresión de la enfermedad hepática y por tanto reducir el desarrollo de CHC a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Respecto al uso de interferón en la infección por el VHC, si el tratamiento antiviral no logra erradicar la infección viral o inhibir de forma persistente la replicación viral, no será capaz de evitar de forma eficaz la evolución a cirrosis con riesgo de CHC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1245"><span class="elsevierStyleSup">50,51</span></a>. La disponibilidad en la actualidad de un tratamiento eficaz contra el VHC probablemente determinará una disminución sustancial de la incidencia del CHC en nuestro país en los próximos años. Por tanto, la prevención primaria del CHC es la medida más eficaz.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones:</span></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">1.- La vacunación universal contra el VHB reduce la incidencia de CHC (evidencia 2D, recomendación 1A).</span></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">2.- En pacientes con hepatitis crónica, los tratamientos antivirales están recomendados ya que han demostrado ser capaces de prevenir la evolución a cirrosis y, por tanto, prevenir el desarrollo de CHC (evidencia 1A, recomendación 1A).</span></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">3.- Una vez establecida la lesión hepática oncogénica (cirrosis, o incluso sin alcanzar la cirrosis en pacientes con infección por el VHB), la eliminación del agente etiológico disminuye, pero no elimina, el riesgo de aparición de CHC (evidencia 1D, recomendación 2B).</span></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Diagnóstico precoz</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cribado en oncología se define como la realización de un test de forma repetida con el objetivo de disminuir la mortalidad asociada a la neoplasia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. En nuestro medio, más del 80% de los pacientes afectos de CHC presentan una cirrosis hepática subyacente y en la actualidad el desarrollo de CHC supone una de las principales causas de muerte en pacientes con cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1260"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>. Teniendo en cuenta que la única posibilidad de aplicar tratamientos con intención curativa es diagnosticando la enfermedad en una fase asintomática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> y dado que esta opción es únicamente factible si se efectúa cribado de la población en riesgo, se recomienda explorar periódicamente a los pacientes con cirrosis mediante ecografía (US) abdominal. Diversos estudios de cohortes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1270"><span class="elsevierStyleSup">55–57</span></a> y estudios de coste-eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">58–60</span></a> refuerzan la utilidad de establecer seguimiento mediante US cada 6 meses. Sin embargo, el beneficio de las técnicas de cribado debería ser evaluado mediante estudios prospectivos y aleatorizados ya que los estudios no controlados están afectos de diferentes sesgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>. Se dispone de un único estudio prospectivo y aleatorizado efectuado en China. Incluyó a 18.816 pacientes con infección crónica por VHB y los aleatorizó a recibir cribado mediante ecografía cada 6 meses mediante US abdominal y determinación de alfa-fetoproteína (AFP) cada 6 meses versus no cribado. A pesar de la baja adherencia (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60%), la supervivencia de los pacientes incluidos en el programa de cribado fue del 66% a un año, del 53% a 3 años y del 46% a 5 años versus 31, 7 y 0%, respectivamente, en pacientes sin cribado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1305"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>. La eficacia del programa se relacionó con la capacidad de la US, mientras que la determinación de AFP no fue eficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1310"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. La realización de un nuevo ensayo clínico de validación en países desarrollados no es viable; la US es parte de la evaluación rutinaria de los pacientes afectos de hepatopatía crónica y la percepción de beneficio del cribado por parte de los facultativos y los pacientes impide el reclutamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>. Con toda la evidencia disponible, existe consenso generalizado en recomendar la inclusión de los pacientes cirróticos que fueran a ser tratados en caso de ser diagnosticados de CHC en programas de cribado periódico. En general, deben considerarse para cribado los pacientes cirróticos en clase funcional Child-Pugh A y B. Los pacientes en clase B avanzada y C o con descompensaciones no identificadas por la clasificación Child-Pugh o por <span class="elsevierStyleItalic">Model for End-Stage Liver Disease</span> (MELD) que condicionan mal pronóstico vital (encefalopatía hepática recurrente, peritonitis bacteriana espontánea, malnutrición, etc.) deben evaluarse para trasplante hepático. En ellos la detección de CHC no cambiará la indicación de trasplante, a menos que se excedan los criterios de inclusión en lista de espera y el CHC constituya una contraindicación para el trasplante. Dado que en estos pacientes el trasplante se debe considerar por insuficiencia hepática con mal pronóstico a corto plazo, la detección de CHC y su posible tratamiento no tendrá impacto clínicamente significativo en la supervivencia. Por tanto, en este subgrupo de pacientes no tiene sentido efectuar cribado para detección precoz si el trasplante no es factible.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Intervalo de exploración</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos referentes a velocidad de crecimiento tumoral y progresión hasta un tamaño detectable por técnicas de imagen son limitados. Series antiguas muestran que el tiempo para doblar volumen tumoral oscila entre 2 y 4 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1320"><span class="elsevierStyleSup">65,66</span></a> y estos resultados aportan la base racional para efectuar cribado cada 6 meses. Asimismo, este intervalo fue el que se utilizó en el único ensayo clínico aleatorizado que ha demostrado el beneficio del cribado de CHC en pacientes con hepatopatía crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1305"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>. En Japón se recomienda un intervalo de 3-4 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> y algunos autores mantienen que los pacientes de alto riesgo deberían examinarse más frecuentemente. No obstante, no existen datos que demuestren que mayor riesgo se asocia a mayor velocidad de crecimiento tumoral. Un estudio reciente evidencia que un intervalo de 12 meses entre exploraciones se asocia a menor supervivencia y menor capacidad de detección que el intervalo de 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1335"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>, y un ensayo clínico aleatorizado realizado en Francia en 1.200 pacientes cirróticos concluyó que el cribado mediante ecografía cada 3 meses no mejora el diagnóstico ni el tratamiento del CHC respecto a realizarlo cada 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1340"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>. Finalmente, estudios coste-eficacia muestran que el intervalo de 6 meses es más coste-eficaz respecto otras alternativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1345"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>. Por lo tanto, con la evidencia científica actual se considera que el intervalo recomendado debe ser 6 meses.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Instrumentos para cribado</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las técnicas de cribado de CHC pueden dividirse en radiológicas y serológicas. La prueba radiológica recomendada es la ecografía abdominal. Se trata de una técnica no invasiva, aceptada por la población, con una sensibilidad del 60-80% y una especificidad superior al 90% para la detección precoz de CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>. Además se dispone de una estrategia diagnóstica bien definida tras la detección de un nódulo sospechoso de CHC. Por tanto, la ecografía abdominal, realizada por personal experto, es actualmente la técnica de cribado más adecuada para la detección precoz de CHC. En la práctica clínica real un relevante número de pacientes no se diagnostican en estadios iniciales debido a la aplicación deficiente de programas de cribado o a la falta de detección de la lesión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1355"><span class="elsevierStyleSup">72–74</span></a>. Con objeto de asegurar el conocimiento y experiencia para efectuar cribado basado en ecografía, sería importante considerar el establecimiento de programas de formación para certificar la capacitación para llevar a término esta actividad. La realización de tomografía computarizada (TC) como técnica de cribado debe desaconsejarse por el riesgo asociado a la irradiación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1370"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> así como por motivos de coste-eficacia y menor disponibilidad. Este aspecto también afecta a la resonancia magnética (RM).</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a las pruebas serológicas, en la actualidad se dispone de multitud de marcadores tumorales. El más evaluado ha sido la AFP, que hasta hace poco tiempo era la única herramienta disponible. Sin embargo, la AFP ha mostrado un bajo rendimiento dado que sus valores en muchos casos son normales en tumores iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> y es bien sabido que los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar elevaciones transitorias de AFP en ausencia de CHC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1380"><span class="elsevierStyleSup">77,78</span></a>. Diferentes análisis retrospectivos que evalúan el rendimiento diagnóstico mediante curvas ROC han mostrado que usando diferentes puntos de corte, entre 10-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml considerados como óptimos para realizar cribado, la sensibilidad es del 60% y la especificidad del 80%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1390"><span class="elsevierStyleSup">79–81</span></a>. Cuando se consideran estudios prospectivos donde específicamente se evalúa el rendimiento diagnóstico de las pruebas de cribado, la AFP con el mismo punto de corte muestra una sensibilidad inferior al 25% y una especificidad del 79%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>. Un estudio retrospectivo ha mostrado que el incremento progresivo de AFP sería de mayor utilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>, pero debe validarse prospectivamente. Además, no se dispone de ningún estudio que establezca que el incremento de AFP debe llevar a sospechar un CHC si la US es negativa. En este sentido, estudios en explantes demuestran que puede no existir CHC aunque la AFP supere 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1410"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>. Por último, existe una correlación entre niveles de AFP y estadio tumoral, siendo la AFP simplemente un marcador de enfermedad avanzada. Por tanto, la AFP no es una herramienta de cribado eficaz para detección precoz y debe desaconsejarse su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1415"><span class="elsevierStyleSup">84,85</span></a>. Se han propuesto otros marcadores como la fracción de AFP ligada a lectina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1395"><span class="elsevierStyleSup">80,86</span></a>, des-gamma-carboxi protrombina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1395"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>, <span class="elsevierStyleItalic">Golgi protein-73</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1430"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a>, glypican-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1435"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> o Dickkopf-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1440"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>, pero presentan los mismos defectos que la AFP y en general no pueden competir con la fiabilidad de la US.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Candidatos a cribado de carcinoma hepatocelular</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el principal factor de riesgo de CHC es la presencia de cirrosis, deben considerarse candidatos a cribado todos los pacientes con cirrosis independientemente de la etiología. En pacientes afectos de hepatopatía crónica por VHC con cirrosis establecida, la obtención de respuesta viral persistente tras tratamiento no elimina el riesgo de desarrollar CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Por tanto, en estos pacientes también se debería recomendar cribado de CHC. En pacientes con hepatitis crónica por VHB, el cribado se considera coste-eficaz si el riesgo de CHC es superior a 0,2%/año. En este escenario son necesarios modelos coste-beneficio para valorar la indicación de cribado. La incidencia de CHC en adultos asiáticos o africanos con infección activa por VHB, con o sin historia familiar de CHC, excede claramente este punto de corte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1225"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, mientras que la incidencia de CHC oscila del 0,1-0,4%/año en pacientes occidentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1445"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>. La carga viral también se asocia a un aumento del riesgo de CHC; en pacientes asiáticos, niveles de ADN del VHB superiores a 10.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml se asocian a un riesgo de CHC superior al 0,2%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1225"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. Respecto al VHC, estudios recientes de EE. UU. y Japón evidencian que existe riesgo de desarrollar CHC en pacientes con fibrosis en puente en ausencia de cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91,92</span></a>. Dado que la transición desde fibrosis avanzada a cirrosis no puede definirse correctamente, existe acuerdo para ofrecer cribado de CHC a esta población. La elastografía hepática parece ser una herramienta útil capaz de estratificar a pacientes con diferente riesgo de desarrollar CHC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93–97</span></a>; esta herramienta permite determinar de forma no invasiva la presencia de fibrosis avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1485"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>, estando los valores más elevados asociados a la presencia de hipertensión portal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1490"><span class="elsevierStyleSup">99,100</span></a>, y por tanto, identificar a aquellos pacientes con riesgo elevado de desarrollar CHC en los que el cribado sería coste-eficaz. No obstante, mientras que valores altos de elastografía indican cirrosis e hipertensión portal, la distinción entre fibrosis avanzada y cirrosis hepática sin hipertensión portal debe validarse. Recientemente se ha sugerido que es posible estratificar el riesgo mediante estudios genéticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">101,102</span></a> y que esta información se podría asociar a los parámetros clínicos anteriormente discutidos.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con cirrosis hepática alcohólica no presentan un riesgo de desarrollo de CHC homogéneo. Estudios del norte de Europa reportan una incidencia reducida, pero datos del resto del mundo, incluyendo Francia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a> y España, indican lo contrario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1510"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>. En el caso de la cirrosis biliar primaria, se ha establecido una incidencia de 3,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>casos/1.000 pacientes/año y los principales factores predictivos de desarrollo de CHC son la ausencia de respuesta bioquímica tras tratamiento médico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1515"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a> y la presencia de un estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1520"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>. Por último, existe escasa información respecto al riesgo de CHC en pacientes afectos de NASH, particularmente en aquellos que aún no han desarrollado cirrosis, por lo que no es posible realizar ninguna recomendación de cribado en esta población. A pesar de que no existen valores del porcentaje de pacientes con NASH que desarrollan CHC, probablemente aquellos que ya han desarrollado una cirrosis deberían ser considerados para cribado. El mismo concepto se aplica a hemocromatosis hereditaria y otras entidades que evolucionan a cirrosis.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones:</span></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">4.- Los pacientes afectos de cirrosis hepática deben ser considerados para participar en programas de cribado (evidencia 1B, recomendación 1A/B).</span></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">5.- La técnica de cribado más adecuada es la ecografía abdominal realizada por personal experto (evidencia 2B, recomendación 1B).</span></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">6.- No se recomienda el uso de AFP como técnica de cribado (evidencia 3D, recomendación 2B).</span></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">7.- La ecografía abdominal de cribado se debe realizar cada 6 meses. El intervalo de cribado no necesita ser acortado en pacientes con mayor riesgo de desarrollar CHC (evidencia 2B, recomendación 2B).</span></p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Diagnóstico de carcinoma hepatocelular</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un paciente afecto de cirrosis hepática, la probabilidad de que un nódulo detectado mediante US sea un CHC es muy elevada, especialmente si su diámetro excede los 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>. Por tanto, si el nódulo detectado supera este límite, es recomendable realizar estudios complementarios para llegar a un diagnóstico concluyente. El CHC presenta una vascularización predominantemente arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1525"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>, a diferencia del parénquima hepático en donde la vascularización es mixta: arterial y portal. Esto determina un patrón vascular específico caracterizado por una intensa captación de contraste en fase arterial, seguido de un lavado rápido del contraste en fase venosa portal o tardía (<span class="elsevierStyleItalic">washout</span> en la literatura anglosajona). Este patrón ha mostrado ser específico para el diagnóstico de CHC cuando se ha correlacionado con el análisis anatomopatológico de explantes, piezas de resección quirúrgica o biopsias percutáneas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">76,107–113</span></a>. Desde la primera propuesta de diagnóstico no invasivo del CHC mediante técnicas de imagen realizadas en la conferencia de consenso de la EASL celebrada en 2000 en Barcelona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>, estos criterios se han ido refinando. Así, para registrar el patrón dinámico como específico de CHC debe detectarse hipervascularización en fase arterial seguido de lavado precoz en la fase venosa portal y/o de equilibrio. De acuerdo con estos nuevos criterios, es posible establecer el diagnóstico no invasivo de CHC si un nódulo ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en un hígado afecto de hepatopatía crónica muestra intensa captación de contraste en fase arterial seguido de lavado precoz en fase venosa en una técnica de imagen dinámica (RM o TC con contraste). El uso de contraste órgano-específico (ácido gadoxético) se halla pendiente de validación en cuanto a especificidad. Si el patrón vascular no es típico o el nódulo no muestra captación de contraste, el diagnóstico concluyente de CHC debe basarse en anatomía patológica. Finalmente, en el caso de nódulos <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, dada la baja probabilidad de que sean de naturaleza maligna<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> y la dificultad que supone su correcta caracterización, se recomienda realizar un seguimiento estrecho mediante una ecografía cada 3-4 meses con la finalidad de detectar su posible crecimiento, para entonces emplear los criterios anteriores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Estos criterios no invasivos basados en la detección del patrón vascular específico de CHC han sido validados externamente en Europa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">76,110,111</span></a>, EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1555"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a> y Asia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1570"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a> y son solo aplicables en pacientes afectos de hepatopatía crónica. En el caso de pacientes sin cirrosis establecida y/o ausencia de enfermedad hepática crónica por infección por VHB, la aplicación de estos criterios de imagen no es válida y es necesario un estudio anatomopatológico para obtener un diagnóstico concluyente. La detección de otros parámetros de imagen como la presencia de grasa intralesional, hipointensidad en fases venosas de forma aislada o la presencia de seudocápsula no aumenta significativamente el rendimiento diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1575"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>. Recientemente, el <span class="elsevierStyleItalic">American College of Radiology</span> (<span class="elsevierStyleItalic">ACR</span>, «Colegio Americano de Radiólogos») ha propuesto un sistema para la estandarización de la realización, recogida de datos e interpretación de los exámenes de TC y RM hepáticas en pacientes en riesgo de desarrollar CHC. Este sistema, conocido como <span class="elsevierStyleItalic">Liver Imaging Reporting and Data System</span> (LI-RADS), fue publicado <span class="elsevierStyleItalic">online</span> en 2011 y actualizado en 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1580"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>. LI-RADS categoriza las observaciones en 6 grandes categorías: LR-1 (definitivamente benigno), LR-2 (probablemente benigno), LR-3 (probabilidad intermedia para CHC), LR-4 (probablemente CHC), LR-5 (definitivamente CHC) y <span class="elsevierStyleItalic">other malignancies</span> (OM, lesiones con alta probabilidad de ser neoplasias malignas diferentes al CHC). Una reciente evaluación prospectiva del sistema LI-RADS en una cohorte de pacientes con nódulos únicos menores de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de nueva aparición detectados mediante ecografía demostró que el 69% de las lesiones categorizadas como LR-3 fueron CHC y que el criterio LR-4 era tan eficaz como el LR-5 para el diagnóstico de CHC, por lo que uniendo ambas categorías se conseguiría aumentar la sensibilidad sin afectar la especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1585"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>. De acuerdo con estos resultados, se ha propuesto considerar como LR-5 cualquier nódulo detectado por ecografía que muestre el patrón vascular específico de CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1590"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>. Las secuencias de difusión han mostrado potencial utilidad para el diagnóstico de CHC, pero hasta la fecha no existen estudios prospectivos que demuestren un claro aumento del rendimiento diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1595"><span class="elsevierStyleSup">120,121</span></a>. Por último, en los últimos años se ha investigado la utilidad de los contrastes órgano-específicos para el diagnóstico del CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1605"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>. Aunque se han descrito resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1610"><span class="elsevierStyleSup">123,124</span></a> y algunas sociedades científicas han introducido su uso para el diagnóstico no invasivo del CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>, hasta la fecha no existen publicados estudios prospectivos que hayan demostrado superioridad de los contrastes órgano-específicos. La ecografía con contraste es una técnica muy extendida en el manejo de pacientes con CHC. Sin embargo, su utilidad diagnóstica ha sido cuestionada por su incapacidad para diferenciar el CHC del colangiocarcinoma intrahepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1620"><span class="elsevierStyleSup">125,126</span></a>, a diferencia de la RM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1630"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a> y la TC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1635"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a> que sí permiten su diferenciación. Además, independientemente del resultado de la ecografía con contraste, se tiene que realizar una RM o una TC para confirmar el diagnóstico y completar la estadificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1640"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a>. Por estos motivos la ecografía con contraste no se ha mantenido como técnica de imagen para establecer el diagnóstico de CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1645"><span class="elsevierStyleSup">130</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar del perfeccionamiento de las técnicas de imagen, en un número relevante de casos es preciso llevar a cabo una punción del nódulo hepático para llegar al diagnóstico de CHC. Sin embargo, la realización de una punción en un nódulo hepático en un paciente cirrótico no siempre es posible. En algunos casos la presencia de ascitis o de alteraciones de la coagulación contraindican este procedimiento, y en otros casos, su localización en el hígado dificulta el acceso percutáneo o no se logra identificar por US a pesar de haberlo sido por RM. Además, el rendimiento diagnóstico de una biopsia en estos nódulos de pequeño tamaño no es óptimo, pues presenta una tasa de falsos negativos cercana al 30%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">76,131</span></a>. Ello puede depender de un error de muestreo y de la dificultad de realizar un diagnóstico diferencial entre nódulos displásicos y CHC muy iniciales mediante la escasa muestra obtenida a través de una biopsia percutánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1525"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>. Por tanto, ante una biopsia negativa no se puede descartar el diagnóstico de CHC y se debe valorar la necesidad de obtener una nueva biopsia. Respecto a la técnica para la obtención de material para análisis anatomopatológico, no existe ningún estudio que haya comparado adecuadamente el rendimiento de la punción-aspiración con aguja fina con la punción con aguja de corte, por lo que no se puede realizar una recomendación generalizada. La citología posee un elevado rendimiento diagnóstico, pero si se pretende analizar la disposición arquitectural, el examen de bloque celular o «mini-biopsia» puede aportar información valiosa. La utilidad de realizar una biopsia del hígado no tumoral es controvertida.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se ha producido un gran avance en el conocimiento de las vías moleculares que determinan la aparición de CHC, lo que ha permitido evaluar técnicas de biología molecular que potencialmente ofrecerían nuevas herramientas diagnósticas. Se han propuesto diferentes firmas diagnósticas basadas en expresión génica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1655"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a> y también tinciones inmunohistoquímicas que reflejarían esta diferente expresión a nivel proteico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1660"><span class="elsevierStyleSup">133–135</span></a>. Cabe destacar el panel compuesto por <span class="elsevierStyleItalic">glypican 3, heat-shock protein 70</span> y <span class="elsevierStyleItalic">glutamine synthetase</span>, inicialmente evaluado en tumores obtenidos tras resección quirúrgica o trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1660"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a> y validado posteriormente en muestras obtenidas mediante biopsia percutánea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1665"><span class="elsevierStyleSup">134,136</span></a>. Cuando la tinción es positiva para 2 de estas proteínas se puede asegurar el diagnóstico, pero el panel inmunohistoquímico no sustituye a la evaluación experta y debería reservarse para confirmar la sospecha diagnóstica de CHC, en particular en aquellas muestras con material escaso o para patólogos con poca experiencia en la evaluación de tumores hepáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1675"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a>. Por último, algunos autores han alertado sobre el riesgo de diseminación local <span class="elsevierStyleItalic">(seeding)</span> tras punción de estos nódulos. Sin embargo, la incidencia de esta complicación es muy baja, inferior al 0,1%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1680"><span class="elsevierStyleSup">137,138</span></a>, y siempre se debe valorar este riesgo frente a la posibilidad de aplicar tratamientos invasivos ante lesiones falsamente diagnosticadas de CHC por pruebas de imagen no concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1410"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>. Existe controversia sobre la recomendación de realizar biopsias para confirmación diagnóstica con la finalidad de obtener material histológico que permita evaluar diferentes marcadores moleculares. Aunque es indiscutible la necesidad de obtener muestras para poder avanzar en el conocimiento de las vías moleculares asociadas al CHC, dado que las técnicas radiológicas permiten confirmar el diagnóstico de CHC en un relevante número de pacientes, la obtención sistemática de biopsias debería realizarse en el contexto de un proyecto de investigación con el consentimiento informado del paciente y la aceptación por parte de los comités éticos de cada centro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1690"><span class="elsevierStyleSup">139</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, el uso de AFP como herramienta diagnóstica presenta un rendimiento muy bajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1375"><span class="elsevierStyleSup">76,115,140</span></a>. Diferentes neoplasias como el colangiocarcinoma o metástasis de origen gastrointestinal pueden presentar elevaciones de AFP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1390"><span class="elsevierStyleSup">79,115,141,142</span></a>. Por tanto, a pesar de encontrar unos niveles elevados de AFP de cualquier magnitud, si la masa hepática no presenta un patrón vascular específico por imagen, se debe realizar una biopsia confirmatoria.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones:</span></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">8.- Los nódulos</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic"><</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm detectados mediante ecografía de cribado deben ser seguidos mediante una ecografía cada 3-6 meses. Si tras 2 años no se detecta crecimiento, se debe volver al cribado habitual cada 6 meses (evidencia 3D, recomendación 2B).</span></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">9.- Los nódulos</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline">></span></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm detectados mediante ecografía en pacientes cirróticos pueden ser diagnosticados de CHC sin necesidad de obtener una confirmación histológica si presentan una captación de contraste en fase arterial seguido de lavado en fases venosas en una técnica de imagen (TC y RM dinámicas) (evidencia 2D, recomendación 1A).</span></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">10.- Si el patrón vascular no es específico de CHC se debe recomendar una punción diagnóstica del nódulo (evidencia 2D, recomendación 1A).</span></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">11.- Si el análisis patológico es negativo, no se puede descartar el diagnóstico de CHC. Se debe valorar la realización de una nueva punción diagnóstica o seguimiento estrecho de la lesión (evidencia 2D, recomendación 1A).</span></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">12.- En el caso de pacientes sin cirrosis establecida, la aplicación de estos criterios de imagen no es válida y es necesaria la realización de una punción para obtener el diagnóstico (evidencia 2D, recomendación 2A).</span></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">13.- La determinación de AFP no es útil para el diagnóstico de CHC (evidencia 2D, recomendación 2A).</span></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Evaluación pronóstica</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez obtenido el diagnóstico, es necesario realizar el estudio de extensión de la enfermedad y una valoración pronóstica. Con ello es posible informar al paciente y a los familiares sobre la expectativa de vida, elegir el tratamiento más adecuado y evaluar su respuesta. El pronóstico de los tumores sólidos depende fundamentalmente del estadio tumoral. Sin embargo, dado que el CHC aparece en la mayoría de los casos asociado a una cirrosis hepática, y que el grado de alteración de la función hepática determina las opciones terapéuticas y la supervivencia independientemente de la presencia del CHC, es imprescindible considerar conjuntamente el grado de disfunción hepática y la extensión tumoral. Existen diferentes puntuaciones/clasificaciones que evalúan el grado de disfunción hepática como la clasificación Child-Pugh<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1710"><span class="elsevierStyleSup">143</span></a> o el sistema MELD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1715"><span class="elsevierStyleSup">144</span></a>. Recientemente, un estudio multicéntrico ha propuesto una nueva puntuación que incluye los valores de albúmina y bilirrubina y ofrece un método simple, objetivo y con gran capacidad discriminatoria para evaluar el grado de disfunción hepática en pacientes afectos de CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1720"><span class="elsevierStyleSup">145</span></a>. Finalmente, la presencia de síntomas relacionados con cáncer evaluados adecuadamente mediante escalas validadas como la clasificación <span class="elsevierStyleItalic">ECOG performance status</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1725"><span class="elsevierStyleSup">146</span></a> o el índice Karnofsky<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1730"><span class="elsevierStyleSup">147</span></a> ha mostrado un gran valor pronóstico, y al igual que el grado de reserva funcional hepática, determina la aplicabilidad de los diferentes tratamientos disponibles. Por tanto, aquellos sistemas pronósticos que tienen en cuenta una única dimensión de la enfermedad (extensión tumoral, función hepática o la presencia de síntomas asociados a cáncer) son inexactos y únicamente son útiles para detectar enfermedad terminal. En la última década han aparecido múltiples sistemas de estadificación que tienen en cuenta factores asociados a la extensión tumoral y a la función hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1735"><span class="elsevierStyleSup">148–162</span></a>. Lamentablemente, la mayoría de ellos no tienen en cuenta la presencia de síntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1735"><span class="elsevierStyleSup">148,155,157,159,161,163</span></a> o evalúan la extensión tumoral de forma imprecisa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1780"><span class="elsevierStyleSup">157</span></a>. El único que vincula estadificación con tratamiento y que además ha sido validado externamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1815"><span class="elsevierStyleSup">164–167</span></a> es el sistema <span class="elsevierStyleItalic">Barcelona-Clinic-Liver-Cancer</span> (BCLC). Desde su publicación original en 1999<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745"><span class="elsevierStyleSup">150</span></a>, el sistema se ha ido perfeccionando hasta su última versión en 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1835"><span class="elsevierStyleSup">168</span></a>. Por su reconocida capacidad predictiva y su utilidad en el proceso de decisión de tratamiento ha sido el sistema recomendado por la AASLD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, por la EASL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, la <span class="elsevierStyleItalic">World Gastroenterology Organisation</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1840"><span class="elsevierStyleSup">169</span></a> y la <span class="elsevierStyleItalic">European Society of Medical Oncology</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1845"><span class="elsevierStyleSup">170</span></a>, así como por diferentes paneles de expertos involucrados en el manejo del CHC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1850"><span class="elsevierStyleSup">171,172</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema BCLC incluye variables asociadas al estadio tumoral, función hepática y presencia de síntomas y establece el pronóstico de acuerdo con 5 estadios que se vinculan a la posible indicación de tratamiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). El estadio muy inicial (estadio 0) constituye un grupo con especial buen pronóstico que incluye a pacientes con cirrosis hepática compensada (Child-Pugh A), totalmente asintomáticos, que presentan tumores únicos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm sin invasión vascular ni diseminación. Este estadio muy inicial correspondería al concepto de carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1525"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>. En estos casos, la ablación percutánea ofrece una alta probabilidad de curación, con supervivencias similares a las obtenidas con la resección quirúrgica pero con menor coste y morbilidad, considerándose la primera opción terapéutica, particularmente en aquellos pacientes sin opciones futuras para trasplante hepático. El estadio inicial (estadio A) incluye pacientes asintomáticos con función hepática conservada (Child-Pugh A y B) con un CHC solitario o un máximo de 3 nódulos hasta 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de diámetro. Estos pacientes pueden ser tratados con intención curativa mediante resección quirúrgica, ablación percutánea y trasplante hepático, con una supervivencia esperada a los 5 años entre el 50 y 75%. El estadio intermedio (estadio B) consiste en pacientes con tumores multinodulares que exceden los criterios anteriormente descritos, sin invasión vascular ni extrahepática, con función hepática y estado general conservado. La supervivencia esperada sin tratamiento en este grupo de pacientes es del 49,6% (IC 95% 32-75%) a un año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1830"><span class="elsevierStyleSup">167</span></a> y el único tratamiento que ha demostrado eficacia en términos de supervivencia es la <span class="elsevierStyleItalic">transarterial chemoembolization</span> (TACE, «quimioembolización hepática»)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1860"><span class="elsevierStyleSup">173–175</span></a>. Recientemente se ha propuesto una subclasificación del estadio B en 4 subgrupos de acuerdo con el estadio tumoral, presencia de síntomas y el grado de disfunción hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1875"><span class="elsevierStyleSup">176</span></a>. Lamentablemente, esta subclasificación incluye a pacientes con disfunción hepática grave que deberían evaluarse para trasplante hepático y en los que la presencia de un CHC constituye únicamente una contraindicación en caso de que la extensión tumoral exceda los criterios para poder ofrecer esta opción. Además, sugiere no distinguir entre PS 0 y PS 1 cuando estudios de los mismos autores demuestran la importancia de tener PS 1 en pacientes tratados mediante quimioembolización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1880"><span class="elsevierStyleSup">177</span></a>. Por último, debe señalarse que de acuerdo con el modelo BCLC los tumores únicos sin afectación de PS se deben considerar BCLC A, y muchos análisis y propuestas de reformar el modelo BCLC los incluyen equivocadamente como BCLC B. Teniendo en cuenta estas consideraciones, esta subclasificación no ha demostrado capacidad pronóstica discriminatoria en este grupo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1885"><span class="elsevierStyleSup">178</span></a>. Los pacientes con función hepática conservada, pero que presentan un CHC con invasión vascular y/o extrahepática o con afectación leve del estado general son catalogados como estadio avanzado (estadio C). En este grupo de pacientes la supervivencia mediana es de 4-8 meses y el único tratamiento que hasta la fecha ha mostrado beneficios en términos de supervivencia es el sorafenib, con una supervivencia mediana de aproximadamente 11 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1890"><span class="elsevierStyleSup">179,180</span></a>. Por último, los pacientes que presentan afectación grave del estado general y/o función hepática comprometida (cirrosis Child-Pugh C o Child-Pugh B con descompensaciones asociadas a pésimo pronóstico como por ejemplo ascitis refractaria, encefalopatía hepática crónica/recurrente o peritonitis bacteriana espontánea) no candidatos a trasplante hepático corresponden al estadio D o terminal. En ellos la mediana de supervivencia es menor de 3 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1830"><span class="elsevierStyleSup">167</span></a> y únicamente se debe indicar tratamiento sintomático.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los recientes avances en el conocimiento de las vías moleculares que determinan la aparición y progresión del CHC han permitido definir diferentes patrones de expresión genética con posible significación pronóstica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1900"><span class="elsevierStyleSup">181–187</span></a>. Hasta el momento actual no se ha correlacionado ningún patrón molecular con un diferente pronóstico o que implique una decisión específica para seleccionar el mejor tratamiento. Por tanto, la investigación actual va dirigida a intentar integrar estos datos de expresión génica a los actuales sistemas de evaluación y basar la predicción de supervivencia e indicación de tratamiento en el perfil molecular del paciente. Finalmente, en los últimos años se ha demostrado que existen parámetros identificados durante la evolución de la enfermedad que pueden determinar el pronóstico de la misma. Por ejemplo, en aquellos pacientes con CHC en estadio intermedio/avanzado tratados con sorafenib, el tipo de progresión radiológica determina, de forma estadísticamente independiente, la supervivencia posprogresión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1935"><span class="elsevierStyleSup">188,189</span></a>, siendo el desarrollo de un nuevo foco extrahepático o de invasión vascular tumoral la progresión radiológica asociada a peor supervivencia.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendación:</span></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">14.- Para evaluar el pronóstico de CHC se ha de considerar no solo el estadio tumoral, sino también la función hepática y la presencia de síntomas. El sistema BCLC tiene en cuenta estos parámetros y es el único que relaciona la predicción pronóstica con la opción terapéutica recomendada (evidencia 2A; recomendación 1B).</span></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamiento del carcinoma hepatocelular</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hace décadas, el CHC se diagnosticaba habitualmente en una fase avanzada, cuando el paciente presentaba síntomas o experimentaba un empeoramiento de la función hepática. En este estadio no era posible realizar ningún tratamiento y, en la mayoría de los casos, el diagnóstico de CHC se consideraba un episodio terminal en el contexto de la cirrosis hepática. En los últimos años, gracias a la aplicación de programas de detección precoz, cada vez se diagnostica el CHC en fases más tempranas, cuando es posible aplicar tratamientos eficaces. Para obtener los mejores resultados, es imprescindible una correcta evaluación de la extensión tumoral y de la función hepática, para posteriormente realizar tratamiento en centros con adecuada experiencia. Por tanto, ante el diagnóstico o sospecha de CHC se recomienda remitir al paciente a centros de referencia con equipos multidisciplinares de hepatólogos, radiólogos, cirujanos, patólogos y oncólogos con experiencia en el manejo de esta enfermedad.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La valoración de la eficacia de un tratamiento debería basarse en ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis de datos individuales. Otras fuentes de evidencia, tales como ensayos clínicos no aleatorizados o estudios observacionales, son menos fiables. En el CHC, a diferencia de otras neoplasias prevalentes como el cáncer de pulmón, mama, estómago y colon-recto, únicamente una minoría de las opciones terapéuticas han sido correctamente evaluadas. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> resume el nivel de evidencia científica que actualmente presentan las opciones terapéuticas evaluadas en el CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estadios iniciales es posible aplicar tratamientos con intención curativa. Estos son la resección quirúrgica, el trasplante hepático y la ablación. En estadio intermedio, el único tratamiento que ha demostrado aumento de supervivencia es la TACE cuando se aplica de acuerdo con los criterios recomendados. En el CHC avanzado el único tratamiento que ha demostrado hasta la fecha beneficio en términos de supervivencia es el sorafenib. Finalmente, en el estadio terminal se deben recomendar medidas paliativas. Obviamente, si un paciente en un estadio determinado no puede ser candidato a la opción terapéutica recomendada, debe plantearse la indicación del tratamiento de menor prioridad que corresponda a un estadio más avanzado (concepto conocido en inglés como <span class="elsevierStyleItalic">treatment stage migration</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Resección quirúrgica</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resección quirúrgica es la primera opción en aquellos tumores únicos que aparecen sobre hígados no cirróticos, en los que se puede realizar resecciones amplias con un riesgo bajo de complicaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1945"><span class="elsevierStyleSup">190–192</span></a>. Sin embargo, en nuestro medio, la mayoría de los CHC aparecen sobre una enfermedad hepática crónica, habitualmente en fase cirrótica. En este contexto, no es posible realizar resecciones amplias por el riesgo de insuficiencia hepática postoperatoria. Por tanto, esta opción terapéutica se ve limitada. En pacientes con cirrosis hepática descompensada, la resección quirúrgica está formalmente contraindicada y el tratamiento quirúrgico a considerar es el trasplante hepático siempre que no existan contraindicaciones por edad avanzada o comorbilidades. En aquellos pacientes con cirrosis compensada, es fundamental una evaluación cuidadosa de la función hepática con objeto de predecir qué supervivencia a largo plazo ofrece la resección y poder compararla con la que ofrecen otras opciones como el trasplante o la ablación. De este modo, se facilita ofrecer a cada paciente la opción con mejor supervivencia esperada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1960"><span class="elsevierStyleSup">193</span></a>. Los mejores candidatos a resección quirúrgica son aquellos pacientes con tumores únicos, que presentan una bilirrubina normal y ausencia de hipertensión portal clínicamente relevante (HPCR)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1965"><span class="elsevierStyleSup">194,195</span></a>. La forma más precisa de evaluar la ausencia de HPCR es mediante la medición directa del gradiente de presión a nivel de la vena suprahepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1975"><span class="elsevierStyleSup">196</span></a>, considerándose pacientes óptimos para resección quirúrgica a aquellos con gradiente inferior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1965"><span class="elsevierStyleSup">194</span></a>. La presencia de varices esofágicas o de ascitis confirman la existencia de HPCR. Sin embargo, la detección de esplenomegalia y recuento de plaquetas inferior a 100.000/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> no identifica de forma precisa la presencia de HPCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1980"><span class="elsevierStyleSup">197</span></a>. En los últimos años se ha evaluado la determinación de la rigidez hepática mediante elastografía como herramienta para identificar HPCR y por tanto predecir supervivencia y disfunción hepática postresección quirúrgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1495"><span class="elsevierStyleSup">100,198</span></a>. Un reciente estudio realizado en Barcelona demostró que valores de elastografía superiores a 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa son altamente sugestivos de presencia de HPCR y valores inferiores a 13,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa permiten descartarla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1495"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>. Lamentablemente, no existe ningún valor de corte unívoco y por el momento la elastografía solo permite clasificar correctamente la presencia o ausencia de HPCR en la mitad de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1495"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>. La presencia de HPCR se asocia a un mayor riesgo de complicaciones postoperatorias y el pronóstico a medio plazo se deteriora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1990"><span class="elsevierStyleSup">199</span></a>. Así, en tumores multifocales o en presencia de hipertensión portal, la resección puede ser técnicamente factible y la morbimortalidad inmediata aparentemente aceptable. No obstante, la supervivencia a 5 años será del 50% o menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1970"><span class="elsevierStyleSup">195</span></a>, y por tanto, los pacientes deben ser considerados para trasplante hepático si cumplen los criterios de selección. Si el trasplante hepático no es factible, debe considerarse que la ablación percutánea posee una gran eficacia terapéutica en tumores de pequeño tamaño, y numerosos estudios han demostrado que la supervivencia puede ser similar a la obtenida mediante resección si se consigue una respuesta completa al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1995"><span class="elsevierStyleSup">200–202</span></a>. Lo mismo se observa en tumores multifocales no tributarios de cirugía tratados con TACE en los cuales la mediana de supervivencia puede superar los 4 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2010"><span class="elsevierStyleSup">203–205</span></a>. Respecto al tamaño de la lesión en tumores únicos, no existe un punto de corte que contraindique la resección. La prevalencia de nódulos adicionales e invasión vascular aumenta en paralelo al tamaño tumoral, pero si tras efectuar TC o RM en un tumor de gran tamaño (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm) se confirma que está localizado, no se debe considerar que la cirugía se encuentre contraindicada. Pocos pacientes presentan este tipo de tumores expansivos sin diseminación, por lo que se deberá valorar a cada enfermo de forma personalizada. No obstante. cuanto mayor es el tamaño del tumor, mayor es el riesgo de invasión microvascular y satelitosis, con lo cual el riesgo de recidiva se incrementa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2025"><span class="elsevierStyleSup">206–208</span></a> y potencialmente se puede obtener igual o mejor supervivencia con otras alternativas.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los avances en la capacidad diagnóstica, sigue existiendo una infravaloración de la extensión tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1540"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>. Por ello, es imprescindible disponer de ecografía intraoperatoria con objeto de detectar nódulos entre 0,5-1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y optimizar la eficacia de la resección quirúrgica. Preferiblemente deberían hacerse resecciones anatómicas con un margen libre de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2040"><span class="elsevierStyleSup">209,210</span></a>. Los beneficios de obtener un margen de resección se basan en la capacidad de eliminar posibles focos de diseminación tumoral en el tejido hepático peritumoral. Si el tumor es de muy pequeño tamaño (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm) y aún no ha alcanzado una invasividad significativa con potencial invasión vascular microscópica, la posibilidad de diseminación tumoral más allá del segmento resecado es muy baja y la resección anatómica no aportará beneficio. En tumores de mayor tamaño en los que es más factible que exista invasión vascular aunque no sea reconocible, la resección anatómica puede reducir el riesgo de recidiva. Finalmente, si ya existe invasión vascular microscópica, la probabilidad de diseminación a distancia es ya muy alta y, por tanto, una resección anatómica con márgenes libres puede que no tenga impacto en la recurrencia/supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2050"><span class="elsevierStyleSup">211</span></a>. En estos pacientes rigurosamente seleccionados, intervenidos por equipos experimentados, la mortalidad perioperatoria en pacientes convencionales (no de alto riesgo en programas experimentales) debe ser inferior al 10%, la tasa de transfusión inferior al 1% y la supervivencia a los 5 años superior al 50%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1960"><span class="elsevierStyleSup">193,195</span></a>. Los avances en cirugía laparoscópica permiten un tratamiento quirúrgico menos invasivo y ofrecen los mismos resultados en cuanto a supervivencia con menor morbilidad perioperatoria y menor estancia hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2055"><span class="elsevierStyleSup">212,213</span></a>. Su aplicación requiere una cuidadosa valoración de la resección a efectuar en función de la localización, y obviamente es necesario un entrenamiento específico.</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento adyuvante para prevenir la recidiva del carcinoma hepatocelular</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de una estricta selección de los candidatos y de los excelentes resultados obtenidos en términos de supervivencia, la tasa de recidiva de la enfermedad es muy alta, pudiendo llegar al 70% a los 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2065"><span class="elsevierStyleSup">214</span></a>. Se ha propuesto que el 60-70% de las recidivas corresponden a metástasis intrahepáticas no detectadas en el momento de la resección, y el 30-40% son CHC <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2040"><span class="elsevierStyleSup">209,215</span></a>. El primer tipo aparecería durante los 2 primeros años de seguimiento y sería frecuentemente multifocal. Sus principales factores de riesgo son la presencia de invasión microvascular o satelitosis y un bajo grado de diferenciación histológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1970"><span class="elsevierStyleSup">195,207,209,210</span></a>. Por el contrario, los tumores metacrónicos serían de aparición tardía y habitualmente unifocales. No obstante, la clasificación entre CHC metacrónico y recidiva por diseminación no se puede basar simplemente en el patrón de recidiva y el momento de aparición, dado que tumores con menor capacidad proliferativa o metastática, o hígados con menor capacidad de acoger metástasis pueden dar lugar a diseminación unifocal a largo plazo. Esta eventualidad se comprueba en la recidiva extrahepática más allá de los 2 años en pacientes tratados con trasplante hepático.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que la presencia de invasión microvascular y/o satelitosis en el análisis histológico de la pieza quirúrgica se correlaciona con recidiva precoz y mal pronóstico, algunos grupos han propuesto valorar la inclusión del paciente en lista de trasplante hepático una vez conocida la diseminación en el segmento resecado, antes de la aparición de la recidiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2035"><span class="elsevierStyleSup">208,216</span></a> y los resultados de esta estrategia son positivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2080"><span class="elsevierStyleSup">217</span></a>. Se han evaluado múltiples tratamientos adyuvantes para prevenir la recurrencia tanto dirigidos a evitar la recidiva por diseminación (quimioembolización-lipiodolización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2085"><span class="elsevierStyleSup">218,219</span></a>, radiación intrahepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2095"><span class="elsevierStyleSup">220</span></a>, agentes sistémicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2100"><span class="elsevierStyleSup">221,222</span></a> o inmunoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2110"><span class="elsevierStyleSup">223</span></a>), como para evitar las recidivas <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> (retinoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2115"><span class="elsevierStyleSup">224</span></a> y el interferón)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2120"><span class="elsevierStyleSup">225–227</span></a>. A pesar de los resultados iniciales esperanzadores, la eficacia de todas estas estrategias no ha sido reproducida por estudios más consistentes y en el momento actual no se pueden considerar parte de la práctica clínica habitual. Estudios recientes evaluando análogos de la vitamina K2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2135"><span class="elsevierStyleSup">228</span></a> o inhibidores de la heparinasa (PI-88)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2140"><span class="elsevierStyleSup">229</span></a> han resultado negativos. Por último, un estudio fase 3 multicéntrico aleatorizado ha evaluado el sorafenib versus placebo como tratamiento adyuvante tras ablación completa o resección hepática (estudio STORM), obteniendo también un resultado negativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2145"><span class="elsevierStyleSup">230</span></a>.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones:</span></p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">15.- La resección quirúrgica está recomendada en pacientes con CHC únicos sobre hígados no cirróticos o en pacientes cirróticos con función hepática preservada, bilirrubina normal y gradiente de presión portal inferior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg. Si se superan estos criterios, la supervivencia es significativamente menor (evidencia 2A, recomendación 1B).</span></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">16.- En el momento actual no existe ningún tratamiento adyuvante que haya demostrado eficacia para prevenir la recidiva (evidencia 1D, recomendación 2C).</span></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Trasplante hepático</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la década de los 80, los resultados obtenidos tras el trasplante hepático, con tasas de recidiva del 50% y supervivencia a los 5 años inferior al 40%, cuestionaron la aceptación del trasplante hepático como opción terapéutica válida para el CHC. Estos datos fueron la consecuencia de la selección de candidatos con neoplasias de gran tamaño o incluso con presencia de invasión vascular o diseminación extrahepática. Sin embargo, aquellos pacientes en los que se hallaba un CHC de forma incidental en el explante presentaban una mínima probabilidad de recidiva y una supervivencia comparable a la de los pacientes trasplantados sin CHC. Esta fue la base racional para demostrar que cuando se limitaba el trasplante hepático a pacientes con tumores únicos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline"><</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm o con un máximo de 3 nódulos menores de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, sin invasión vascular ni diseminación extrahepática (criterios de Milán), se obtenía una supervivencia a los 4 años del 75% y una tasa de recurrencia del 8%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2150"><span class="elsevierStyleSup">231</span></a>. Estos resultados han sido validados por diferentes grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2155"><span class="elsevierStyleSup">232–235</span></a> y constituyen los criterios de trasplante hepático aceptados por la AASLD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, UNOS/OPTN (<a id="intr0030" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.optn.org/">www.optn.org</a>), EASL/EORTC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, SETH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2175"><span class="elsevierStyleSup">236</span></a>, y un panel de expertos internacional bajo el auspicio de diversas sociedades científicas directamente involucradas en el manejo del CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1855"><span class="elsevierStyleSup">172</span></a>. Por tanto, el trasplante hepático es el tratamiento de elección en aquellos pacientes con CHC que no sean candidatos óptimos para resección quirúrgica, que no tengan ninguna enfermedad extrahepática que contraindique el procedimiento y que presenten un CHC dentro de los criterios de Milán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicabilidad del trasplante es limitada. El número de candidatos excede el número de órganos disponibles y, por tanto, existe un tiempo de espera entre la indicación y el trasplante. Durante este tiempo la neoplasia puede progresar y llegar a contraindicar la intervención. Esta circunstancia puede alcanzar al 25% de los pacientes si la espera es de 12 meses y, por tanto, la supervivencia de acuerdo con intención de tratamiento se ve significativamente deteriorada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2180"><span class="elsevierStyleSup">237</span></a>. Se han propuesto las siguientes estrategias para disminuir el riesgo de progresión durante el tiempo de espera:</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">- Aumentar el número de donantes: Esta sería la estrategia más eficaz pero su impacto es limitado. A pesar de usar donantes de alto riesgo (hígados esteatósicos, edad avanzada, a corazón parado), o desarrollar el trasplante dominó, el número de candidatos sigue excediendo a los donantes disponibles. Ello lleva a considerar que una opción potencialmente más eficaz es el desarrollo de programas de trasplante a partir de donante vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2185"><span class="elsevierStyleSup">238</span></a>. Esta última alternativa ha mostrado resultados similares al trasplante cadavérico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2190"><span class="elsevierStyleSup">239–245</span></a> y estudios de coste-eficacia han mostrado su utilidad cuando la lista de espera supera los 7 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2225"><span class="elsevierStyleSup">246</span></a>. Sin embargo, su aplicabilidad en la práctica clínica habitual en España es baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2230"><span class="elsevierStyleSup">247</span></a>. Además, se ha de considerar la posibilidad de morbimortalidad en el donante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2235"><span class="elsevierStyleSup">248</span></a> y la mayor tasa de complicaciones postoperatorias de origen biliar en el receptor, particularmente en aquellos centros con experiencia limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2240"><span class="elsevierStyleSup">249</span></a>.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">- Sistemas de priorización: El objetivo es trasplantar antes a aquellos pacientes con alta probabilidad de progresión durante el tiempo en lista y demorar a aquellos con enfermedad menos agresiva. En los últimos años se ha implantado el sistema MELD para pacientes con hepatopatía avanzada, y para los pacientes con CHC se ha propuesto otorgar unos puntos MELD que equilibrasen el riesgo de exclusión/muerte en lista de espera entre todas las categorías de pacientes en lista. Dado que la proporción de pacientes con hepatopatía avanzada y la intensidad de la misma no es estable ni homogénea entre diferentes áreas, la utilización de un mismo valor de puntos para los pacientes con CHC implica que la probabilidad de exclusión de la lista es difícilmente equiparable entre las distintas zonas geográficas. Esta heterogeneidad se ha constatado en EE. UU. donde hace años que se implantó este sistema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2245"><span class="elsevierStyleSup">250–252</span></a> Por tanto, por el momento no se dispone de una estrategia de priorización óptima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2260"><span class="elsevierStyleSup">253</span></a>.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">- Aplicación de tratamientos durante el tiempo de espera: No existe ningún ensayo clínico aleatorizado que haya demostrado que la aplicación de tratamientos locorregionales durante el tiempo de espera aumente la supervivencia. Sin embargo, diferentes estudios observacionales han sugerido que el tratamiento en lista mediante radiofrecuencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2265"><span class="elsevierStyleSup">254,255</span></a> o TACE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2275"><span class="elsevierStyleSup">256–258</span></a> disminuye la tasa de exclusión y análisis de coste-efectividad han sugerido su utilidad cuando la lista de espera supera los 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2290"><span class="elsevierStyleSup">259</span></a>. Por tanto, en aquellos centros donde el tiempo de espera excede este periodo está indicado considerar la realización de tratamiento locorregional. Probablemente, si el tiempo de espera supera los 18-24 meses, no existirá beneficio significativo de aplicar tratamiento dado que la probabilidad de progresión supera la probabilidad de éxito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2295"><span class="elsevierStyleSup">260</span></a>.</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la falta de donantes, múltiples grupos han propuesto que se podrían expandir los criterios de inclusión en lista sin que se incremente la tasa de recidiva ni se deteriore la supervivencia a largo plazo. Esta sugerencia se basa en que algunos pacientes en los que en el análisis del explante mostraba un CHC que excedía discretamente los criterios de Milán presentaban una supervivencia y una tasa de recidiva aceptable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2170"><span class="elsevierStyleSup">235,261–268</span></a>. Sin embargo, muchas de estas series incluyeron un bajo número de pacientes con criterio expandido, que se basaban en muchos casos en análisis retrospectivos, la definición de estadio tumoral se fundamenta en hallazgos en explante o en hallazgos de técnicas de imagen sin un criterio homogéneo en el momento de la inclusión, y no consideran ni registran la tasa de caída en lista. Por otra parte, existen estudios en los que el análisis de los pacientes que exceden discretamente los límites de Milán demuestran una peor supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2340"><span class="elsevierStyleSup">269,270</span></a>. Por último, el tiempo de seguimiento es escaso, y por tanto, la supervivencia a 5 años de acuerdo con el principio de intención de tratamiento no es bien conocida. Además de estos datos, debe tenerse en cuenta que la expansión de criterios aumentará el número de pacientes en lista con lo que la escasez de donantes se incrementará, y por tanto, al mismo tiempo que se usan órganos en pacientes con una expectativa vital inferior, se dejará de trasplantar a pacientes con supervivencia postrasplante excelente. Análisis de coste-eficacia teniendo en cuenta el impacto que la expansión de criterios tendría en los programas de trasplante con escasez de órganos desaconsejan esta estrategia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2350"><span class="elsevierStyleSup">271</span></a>. Asimismo, algunos estudios recientes cuestionan los criterios de Milán y han propuesto diferentes criterios para optimizar la selección de los pacientes, basados en el cálculo del volumen tumoral total<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2355"><span class="elsevierStyleSup">272,273</span></a>, determinación de AFP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2365"><span class="elsevierStyleSup">274–276</span></a> o asociación de ambas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2380"><span class="elsevierStyleSup">277</span></a>, entre otros.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros grupos han mostrado que aquellos pacientes con CHC que excedan los criterios de Milán con respuesta objetiva tras la aplicación de un tratamiento locorregional <span class="elsevierStyleItalic">(downstaging)</span> presentan una excelente evolución tras la realización de un trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2385"><span class="elsevierStyleSup">278–283</span></a>. Esta recomendación está fundamentada en que la respuesta al tratamiento con disminución del estadio tumoral podría ser un marcador de menos agresividad neoplásica, por lo que permitiría seleccionar aquellos pacientes con tumores que tendrían una evolución satisfactoria tras el trasplante hepático. Sin embargo, todas estas series incluyen un bajo número de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2415"><span class="elsevierStyleSup">284</span></a>, la propuesta de expansión no es uniforme, los criterios de imagen para definir la extensión tumoral no están detallados, los tratamientos aplicados son heterogéneos, y la definición de <span class="elsevierStyleItalic">downstaging</span> no es homogénea. Finalmente, el seguimiento es escaso y no es factible establecer una recomendación.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando la evidencia científica disponible en este momento, se recomienda no expandir los criterios de elegibilidad de trasplante hepático excepto que se realicen en áreas donde no exista escasez de donantes o en el contexto de un protocolo de investigación.</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, teniendo en cuenta la disponibilidad no restringida de órganos y el mínimo tiempo de espera cuando se considera el trasplante hepático de donante vivo, algunos autores han sugerido que los criterios de selección de pacientes con CHC para trasplante podrían ser expandidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2190"><span class="elsevierStyleSup">239,285–289</span></a>. Esta propuesta no debe considerarse como práctica clínica convencional hasta que se establezca su eficacia en estudios de investigación con un número adecuado de casos analizados de acuerdo con intención de tratamiento desde el momento de su evaluación y con un seguimiento suficiente.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones:</span></p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">17.- El trasplante hepático es una opción eficaz para pacientes que presenten un CHC que cumplan los criterios de Milán: tumor único<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm o hasta 3 nódulos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (evidencia 2A, recomendación 1A).</span></p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">18.- El trasplante hepático de donante vivo es una opción válida si el tiempo de espera es lo suficientemente largo para considerar que pueda existir riesgo de exclusión por progresión tumoral (evidencia 2A, recomendación 2B).</span></p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">19.- No se puede realizar ninguna recomendación respecto a la expansión de los criterios de inclusión más allá de los criterios convencionales de Milán (evidencia 2B, recomendación2B).</span></p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">20.- El tratamiento locorregional preoperatorio puede considerarse cuando el tiempo de espera previsto es mayor de 6 meses (evidencia 2D, recomendación 2B).</span></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Técnicas de ablación</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ablación percutánea es el tratamiento de elección de aquellos pacientes afectos de CHC en estadio inicial en los que la resección quirúrgica no es posible y el trasplante hepático está contraindicado por enfermedad asociada. Al mismo tiempo, es una opción terapéutica para intentar evitar la progresión tumoral durante el tiempo de espera de trasplante hepático.</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ablación del tumor puede realizarse a través de la instilación de sustancias químicas, principalmente etanol y ácido acético, o mediante modificación de la temperatura intratumoral, como en el caso de la radiofrecuencia, crioablación, microondas o láser<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2445"><span class="elsevierStyleSup">290</span></a>. En el momento actual la <span class="elsevierStyleItalic">radiofrequency ablation</span> (RFA, «ablación mediante radiofrecuencia») constituye la técnica de referencia, mientras que la <span class="elsevierStyleItalic">percutaneous ethanol injection</span> (PEI, «inyección de alcohol») ha quedado reservada para indicaciones muy especiales por localización o para completar la ablación cuando existe mínima actividad residual. No obstante, debe señalarse que en tumores<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm, la eficacia de la PEI no es diferente a la de la RFA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2450"><span class="elsevierStyleSup">291</span></a>, pero en tumores de mayor tamaño pierde su eficacia debido a la presencia de septos fibrosos intratumorales que impiden la correcta difusión del etanol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2455"><span class="elsevierStyleSup">292–294</span></a>. La RFA posee mayor capacidad ablativa, obteniendo mayor tasa de respuestas que la PEI en tumores<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm con menor número de sesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2470"><span class="elsevierStyleSup">295</span></a>. Sin embargo, presenta como inconvenientes una mayor frecuencia y gravedad de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2475"><span class="elsevierStyleSup">296–298</span></a>, mayor coste y una menor aplicabilidad ya que no se recomienda su uso en tumores subcapsulares ni adyacentes a la vesícula biliar, hilio hepático o corazón por riesgo de complicaciones, o en aquellos en íntimo contacto con vasos sanguíneos por un fenómeno de disipación de la energía térmica que dificulta la completa ablación de la lesión. En los últimos años se ha comparado directamente la ablación mediante PEI respecto a la RFA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2490"><span class="elsevierStyleSup">299–303</span></a>. En todos estos ensayos, la RFA ha mostrado una mayor capacidad de ablación, obteniendo una mayor tasa de respuesta completa y una menor probabilidad de recurrencia local. Aunque solo uno de los ensayos clínicos realizados en Japón demostró superioridad de la RFA respecto a la PEI en términos de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2510"><span class="elsevierStyleSup">303</span></a>, 3 metaanálisis recientemente publicados han mostrado que la RFA ofrece ventaja en supervivencia respecto a la PEI, especialmente en tumores<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2450"><span class="elsevierStyleSup">291,304,305</span></a>. La ablación por micro-ondas ha demostrado una gran capacidad ablativa, y a diferencia de la RFA, su capacidad ablativa no se ve afectada por la presencia de vasos sanguíneos adyacentes al tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2525"><span class="elsevierStyleSup">306</span></a>. No obstante, hasta la fecha no existe ningún estudio prospectivo aleatorizado que haya demostrado la superioridad de esta técnica respecto a la RFA.</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que la resección quirúrgica, el principal inconveniente de la ablación percutánea es la alta recurrencia (80% a los 5 años) a pesar de obtener una respuesta completa inicial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2065"><span class="elsevierStyleSup">214,297</span></a>.</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la gran eficacia terapéutica de la ablación en tumores<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y la baja probabilidad de efectos secundarios, varios grupos han comparado directamente la ablación percutánea con la resección quirúrgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2065"><span class="elsevierStyleSup">214,307–312</span></a> con resultados contradictorios. Lamentablemente, estos trabajos presentan problemas metodológicos, particularmente en la asignación de tratamiento y sesgos de selección, que invalidan sus resultados. Recientemente se han publicado 2 análisis coste-eficacia explorando cuál de estas 2 opciones es más coste-eficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2560"><span class="elsevierStyleSup">313,314</span></a>. Utilizando diferente metodología, ambos estudios concluyeron que la radiofrecuencia puede ofrecer una supervivencia similar a la resección pero con menor coste. La ventaja de la resección quirúrgica es que se dispone del análisis histológico de la pieza de resección, pudiendo obtener información del riesgo de recidiva y la posible conveniencia de considerar entrar en lista de espera para un trasplante hepático por alto riesgo de recidiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2035"><span class="elsevierStyleSup">208,216</span></a>. Si el trasplante no es factible y teniendo en cuenta la evidencia actual, la ablación percutánea puede constituir el tratamiento de primera elección en pacientes con CHC en estadio muy inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1265"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones:</span></p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">21.- La ablación tumoral es un tratamiento eficaz en aquellos pacientes con CHC iniciales no candidatos a resección quirúrgica o como tratamiento durante el tiempo de espera del trasplante hepático (evidencia 2A, recomendación 1B).</span></p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">22.- La inyección de etanol y la radiofrecuencia poseen una eficacia similar en tumores<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm. La radiofrecuencia tiene más capacidad ablativa y su eficacia es claramente superior a la inyección de etanol en tumores</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm (evidencia 1iD, recomendación 1A).</span></p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">23.- En tumores menores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm la ablación percutánea presenta una eficacia terapéutica similar a la resección quirúrgica (Evidencia 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>iA, recomendación 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B).</span></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Quimioembolización y otros tratamientos locorregionales</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El único tratamiento que ha mostrado beneficio en términos de supervivencia en pacientes con CHC intermedio (estadio B de la clasificación BCLC) es la TACE. Este tratamiento está basado en la vascularización predominantemente arterial del CHC. Consiste en la cateterización selectiva de la arteria hepática, y supraselectiva de arterias nutricias tumorales, y en la inyección de un agente quimioterápico juntamente con la oclusión del flujo arterial mediante una sustancia embolizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2570"><span class="elsevierStyleSup">315</span></a>. La TACE está contraindicada en pacientes con descompensación de la cirrosis (Child-Pugh B<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8, incluyendo ictericia, encefalopatía, ascitis refractaria), afectación extensa de ambos lóbulos hepáticos, reducción del flujo portal (trombosis o flujo hepatofugal), fístula arteriovenosa no tratable, anastomosis bilioentérica o <span class="elsevierStyleItalic">stent</span> bilar y un aclaramiento de creatinina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min. En estos casos existe un alto riesgo de descompensación de la hepatopatía y, aunque pueda conseguirse una respuesta tumoral objetiva, el beneficio en supervivencia es marginal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2570"><span class="elsevierStyleSup">315</span></a>. Además, a pesar de la estricta selección de los pacientes y una técnica cuidadosa, la TACE es un procedimiento no exento de efectos secundarios y complicaciones, que pueden variar desde un simple síndrome postembolización (el más frecuente, que consiste en fiebre, íleo y dolor abdominal) a fallo hepático, abscesos, colecistitis isquémica o incluso muerte. La fiebre es un marcador de necrosis tumoral y no se ha demostrado que el tratamiento antibiótico profiláctico evite el riesgo de infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2575"><span class="elsevierStyleSup">316</span></a>. El beneficio de la TACE en términos de supervivencia se basa en 2 ensayos clínicos aleatorizados y controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1860"><span class="elsevierStyleSup">173,174</span></a> y posteriormente un metaanálisis de datos acumulados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1870"><span class="elsevierStyleSup">175</span></a>, que demostraron que la TACE es superior respecto a placebo en pacientes con CHC intermedio, obteniendo una mediana de supervivencia con el tratamiento de aproximadamente 20 meses. Un metaanálisis recientemente publicado por el grupo Cochrane mostraba que la evidencia científica apoyando la eficacia de la TACE era aún limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2580"><span class="elsevierStyleSup">317</span></a>. Sin embargo, este metaanálisis tiene problemas metodológicos relevantes, particularmente por la inclusión de un estudio que exploraba la combinación de TACE con ablación percutánea en CHC en estadio inicial y la exclusión del ensayo clínico positivo publicado por Lo et al. en 2002<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1865"><span class="elsevierStyleSup">174</span></a>, que invalidan sus conclusiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2585"><span class="elsevierStyleSup">318,319</span></a>.</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TACE es un tratamiento que ha evolucionado en los últimos años y aún existen muchos aspectos que hay que investigar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2595"><span class="elsevierStyleSup">320</span></a>. La modalidad de tratamiento que demostró un beneficio en la supervivencia consiste en la administración de un agente quimioterápico juntamente con lipiodol como vehículo transportador seguida de la oclusión vascular con partículas de espongostan; esta modalidad de tratamiento se conoce actualmente como TACE convencional. En los últimos años se ha evaluado la seguridad y eficacia del uso de microesferas sintéticas cargadas de adriamicina. Estas esferas liberan lentamente la quimioterapia una vez inyectadas. Con estas esferas se consigue una oclusión vascular simultáneamente con la administración del quimioterápico que impide el lavado del mismo, con lo que el paso de la misma a la circulación sistémica se reduce, minimizando los efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2600"><span class="elsevierStyleSup">321</span></a>. Además, es posible elegir el calibre en función del vaso a embolizar e incrementan la homogeneidad de la embolización resultante. Se desconoce cuál es el mejor agente quimioterápico y/o embolizante ya que hasta la fecha ningún estudio ha comparado correctamente las diferentes modalidades técnicas. Con la TACE con partículas cargadas se ha obtenido una respuesta radiológica objetiva cercana al 80%, aparentemente superior a la publicada con la TACE convencional. Sin embargo, un estudio aleatorizado cuyo objetivo primario era demostrar superioridad en términos de respuesta radiológica en comparación con la TACE convencional no demostró diferencias significativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2605"><span class="elsevierStyleSup">322</span></a>, posiblemente debido a las excelentes respuestas objetivas obtenidas con la TACE convencional cuando se realiza un tratamiento superselectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2610"><span class="elsevierStyleSup">323</span></a>, si bien la tolerancia fue significativamente mejor en los pacientes tratados con partículas cargadas. En pacientes bien seleccionados y con un tratamiento protocolizado usando estas esferas se han reportado medianas de supervivencia entre 40-50 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2010"><span class="elsevierStyleSup">203,204</span></a>. Por otra parte, es necesario evaluar cuál es el mejor esquema terapéutico (pauta fija o retratar únicamente cuando se detecta revascularización de las lesiones o progresión) y cómo se tiene que evaluar la respuesta, o más importante, cuándo considerar que la TACE ha fracasado y se han de evaluar otras opciones terapéuticas. En este sentido, se ha sugerido el concepto de progresión intratable, definida como aquella progresión asociada a algún perfil que impide nuevo tratamiento, como puede ser una progresión mayor con excesiva carga tumoral o una progresión menor pero asociada a una disfunción hepática o del estado general o a una contraindicación a la técnica angiorradiológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2570"><span class="elsevierStyleSup">315,324</span></a>. Además, a pesar de que se consiguen respuestas radiológicas en más de la mitad de los casos, el principal inconveniente de la TACE es que la mayoría de los pacientes experimentan progresión de su enfermedad a pesar de una respuesta inicial. Por tanto, un área de interés es investigar cómo poder evitar o enlentecer la progresión de la enfermedad después del tratamiento. La asociación de TACE con agentes moleculares como sorafenib o brivanib no ha mejorado la tasa de respuestas, el tiempo hasta progresión tumoral o la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2620"><span class="elsevierStyleSup">325,326</span></a>. Por último, se está investigando activamente la realización de tratamientos locorregionales combinados con la finalidad de aumentar la necrosis tumoral, y de forma indirecta, la supervivencia del paciente. Estudios piloto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2630"><span class="elsevierStyleSup">327</span></a> y varios metaanálisis incluyendo estudios retrospectivos con limitaciones metodológicas (número bajo de pacientes incluidos, riesgo de sesgo de selección, el grupo control en muchos casos era ablación percutánea y no TACE, etc.) muestran beneficio de la combinación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2635"><span class="elsevierStyleSup">328–330</span></a>, pero son necesarios estudios prospectivos aleatorizados para confirmar estos resultados preliminares.</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años han aparecido otros tratamientos locorregionales potencialmente útiles. Entre ellos cabe destacar la radioembolización mediante esferas de Yttrium-90<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2650"><span class="elsevierStyleSup">331</span></a>. Múltiples estudios prospectivos incluyendo a pacientes en diferentes estadios de la enfermedad han mostrado resultados positivos en términos de respuesta radiológica, una buena tolerancia clínica al tratamiento junto con una supervivencia aparentemente comparable a la que se obtiene en pacientes tratados mediante TACE o con sorafenib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2655"><span class="elsevierStyleSup">332–336</span></a>. Estos datos han proporcionado la base racional para ensayos clínicos aleatorizados en pacientes bien definidos comparando radioembolización asociado o no con sorafenib versus sorafenib. Permitirían así confirmar su beneficio en términos de supervivencia y su validez en la práctica clínica convencional.</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las nuevas técnicas de radioterapia como la radioterapia conformada tridimensional, la radioterapia de intensidad modulada, la radioterapia estereotáxica guiada por imagen o la radioterapia con bomba de protones permiten administrar dosis elevadas de radiación sobre la lesión tumoral sin dañar el tejido circundante. Se está investigando su posible papel en el tratamiento de aquellos pacientes en los que ha fracasado el tratamiento local y la lesión tiene un volumen tumoral pequeño, no existe enfermedad a distancia y conservan una buena función hepática. También podría ser útil para tumores localizados en zonas difíciles como la cúpula hepática o en la proximidad de los vasos. Igualmente se está investigando su administración en pacientes con invasión de la vena cava inferior o trombosis tumoral de la vena porta. En cualquier caso, los resultados parecen prometedores, y es necesario confirmar su eficacia en series más amplias y en estudios aleatorizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2680"><span class="elsevierStyleSup">337</span></a>.</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones:</span></p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">24.- La TACE es el tratamiento de elección en pacientes</span> sin síntomas asociados a cáncer<span class="elsevierStyleItalic">, con función hepática conservada, que presentan un CHC multinodular sin invasión vascular ni extrahepática (evidencia 1iiA, recomendación 1A).</span></p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">25.- Otros tratamientos locorregionales como la radioterapia intratumoral con Yttrium-90 han mostrado eficacia en estudios preliminares y se recomienda su evaluación en el contexto de ensayos clínicos (evidencia 2A, recomendación 2B).</span></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Tratamiento sistémico: sorafenib</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La quimioterapia convencional con finalidad citotóxica (habitualmente doxorrubicina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2685"><span class="elsevierStyleSup">338,339</span></a> y oxaliplatino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2695"><span class="elsevierStyleSup">340</span></a>) nunca ha demostrado un beneficio significativo en la supervivencia. Por tanto, no se recomienda su uso fuera de ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1870"><span class="elsevierStyleSup">175,341</span></a>. Tratamientos como tamoxifeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1870"><span class="elsevierStyleSup">175,342–345</span></a>, megestrol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2725"><span class="elsevierStyleSup">346,347</span></a>, octreotride<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2735"><span class="elsevierStyleSup">348–350</span></a>, derivados antiandrogénicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2750"><span class="elsevierStyleSup">351,352</span></a> y seocalcitol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2760"><span class="elsevierStyleSup">353</span></a> tampoco han demostrado eficacia en el CHC.</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se han producido grandes progresos en el conocimiento de las alteraciones moleculares que condicionan la progresión tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2765"><span class="elsevierStyleSup">354–356</span></a>. Esto ha permitido desarrollar múltiples agentes que actúan de forma específica a nivel de las vías moleculares alteradas. Se han evaluado múltiples terapias moleculares, con resultados en la mayoría de los casos negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2780"><span class="elsevierStyleSup">357</span></a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> resume los principales fármacos evaluados. Hasta la fecha, el único agente que ha mostrado eficacia en términos de supervivencia en estudios fase 3 controlados con placebo es el sorafenib. Esta molécula es un inhibidor multicinasa de bajo peso molecular y gran biodisponibilidad por vía oral que actúa bloqueando diferentes vías de señalización asociadas con la hepatocarcinogénesis, en especial la vía RAF/MEK/ERK a través de la inhibición de Raf cinasa y diferentes tirosina-cinasas (VEGFR2, PDGFR, receptores c-Kit)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2785"><span class="elsevierStyleSup">358</span></a>. Sus acciones fundamentales son reducir la angiogénesis y enlentecer la proliferación celular. Tras los resultados positivos de estudios preclínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2790"><span class="elsevierStyleSup">359</span></a> y de un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2795"><span class="elsevierStyleSup">360</span></a>, se llevaron a cabo 2 ensayos clínicos, internacionales, multicéntricos, aleatorizados, controlados y doble ciego evaluando sorafenib 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h respecto a placebo en pacientes con CHC avanzado y función hepática compensada, uno realizado en Europa y América (ensayo SHARP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1890"><span class="elsevierStyleSup">179</span></a> y otro en el sudeste asiático (Estudio Asia-Pacífico)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1895"><span class="elsevierStyleSup">180</span></a>. En ambos estudios el sorafenib demostró un aumento significativo de la supervivencia y del tiempo hasta progresión radiológica. Además, un subanálisis exploratorio mostró que el sorafenib mantuvo la eficacia independientemente de la etiología de la cirrosis, el estadio basal del tumor, el <span class="elsevierStyleItalic">performance status</span> y de los tratamientos previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2800"><span class="elsevierStyleSup">361</span></a>. Los efectos secundarios más frecuentes fueron diarrea, pérdida de peso y reacción mano-pie (alteración exclusiva de palmas y/o plantas que puede de variar desde eritema a la aparición de flictenas y áreas de necrosis). En la mayoría de los casos los efectos secundarios fueron leves y de fácil control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2805"><span class="elsevierStyleSup">362</span></a>. Estos resultados han sido reproducidos en diferentes ensayos clínicos en los que sorafenib era el tratamiento del brazo control<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2695"><span class="elsevierStyleSup">340,363–366</span></a> y en múltiples estudios prospectivos en la práctica clínica habitual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1935"><span class="elsevierStyleSup">188,367,368</span></a>. El sorafenib se ha evaluado en pacientes con función hepática compensada (Child-Pugh A) y existen pocos datos respecto a su utilidad en pacientes Child-Pugh B. El perfil farmacocinético no se ve significativamente modificado y no se ha reportado un aumento significativo de los efectos secundarios. No obstante, debe señalarse que el estadio Child-Pugh B comprende un espectro clínico muy amplio y que el posible impacto sobre la progresión tumoral puede no modificar la supervivencia del paciente en relación con el deterioro de la función hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2835"><span class="elsevierStyleSup">368,369</span></a>. Por tanto, el uso del sorafenib en pacientes Child-Pugh B debería ser evaluado de forma individualizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2805"><span class="elsevierStyleSup">362</span></a>. Los resultados publicados en pacientes Child-Pugh C demuestran un escaso beneficio en términos de supervivencia y su uso en estos pacientes debe de ser desaconsejado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2805"><span class="elsevierStyleSup">362,368,370,371</span></a>. Por último, se han sugerido diversos marcadores biológicos y clínicos que podrían predecir la respuesta al sorafenib e identificar la ausencia de eficacia en condiciones basales o durante el tratamiento. Biomarcadores como la AFP, <span class="elsevierStyleItalic">vascular endothelial growth factor</span>, <span class="elsevierStyleItalic">angiopoietin-2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">hepatocyte growth factor</span> o c-Kit han mostrado capacidad pronóstica en pacientes con CHC avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2855"><span class="elsevierStyleSup">372</span></a> pero no contribuyen a la decisión de tratamiento. Por el contrario, el desarrollo de ciertos efectos adversos como diarrea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2860"><span class="elsevierStyleSup">373</span></a>, hipertensión arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2865"><span class="elsevierStyleSup">374</span></a> o dermatológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2870"><span class="elsevierStyleSup">375–377</span></a> se asocian a una mejor supervivencia. Esta asociación entre efectos adversos y mayor eficacia es relevante dado que indica la necesidad de un seguimiento cuidadoso de los pacientes con objeto de ajustar la dosis si se detectan efectos secundarios, y así evitar interrupciones innecesarias del tratamiento que llevan a perder eficacia.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sorafenib demostró que las terapias moleculares pueden ser útiles en el tratamiento del CHC y abrió el camino para evaluar el bloqueo de múltiples vías de señalización de la misma de forma que ya se lleva haciendo desde hace años en otras neoplasias. Lamentablemente, de momento ningún otro agente evaluado en ensayos clínicos fase 3 en solitario en primera (sunitinib, linifanib, brivanib)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2810"><span class="elsevierStyleSup">363,364,366</span></a> o segunda línea (brivanib, everolimus, ramucirumab)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2885"><span class="elsevierStyleSup">378–380</span></a>, o asociado a sorafenib en primera línea (erlotinib)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2820"><span class="elsevierStyleSup">365</span></a>, ha conseguido demostrar beneficio en términos de supervivencia. En el momento actual existen ensayos clínicos en marcha evaluando diferentes moléculas que en estudios preliminares han mostrado resultados prometedores (regorafenib, lenvatinib, cabozantinib y tivantinib, entre otras) que podrían cambiar el manejo del CHC avanzado en los próximos años.</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones:</span></p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">26.- El sorafenib es el tratamiento de elección en pacientes afectos de CHC avanzado (evidencia 1iA, recomendación 1A).</span></p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">27.- La quimioterapia se ha mostrado ineficaz en el CHC y su uso no está recomendado (evidencia 1-2A, recomendación 1A/B).</span></p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Perspectivas de futuro. Objetivos en la investigación del carcinoma hepatocelular</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son aún necesarios grandes avances en el campo del cáncer hepático. Además de aplicar las estrategias preventivas antes mencionadas es necesario progresar en el área de la detección precoz y en aumentar la eficacia terapéutica. Es imprescindible que en los diferentes ámbitos asistenciales deje de verse el CHC como una neoplasia imposible de detectar en fase inicial y para la que no existe tratamiento. Con ello se incrementará el número de pacientes susceptibles de recibir tratamiento radical y, además, se permitirá acceder a tratamiento a pacientes que actualmente se detectan únicamente cuando se hallan en fase terminal. Dado que la población en riesgo se encuentra plenamente identificada, es crítico que las recomendaciones de cribado se apliquen de manera correcta y por personal formado adecuadamente. La investigación en técnicas de imagen y marcadores tumorales será de importancia capital para aumentar la eficacia de los planes de seguimiento. Por tanto, debe desarrollarse una intensa actividad de investigación en el área de detección, diagnóstico y estadificación. La investigación translacional debe permitir incorporar los hallazgos de laboratorio en los criterios para la caracterización y evaluación pronóstica de los pacientes. Además, el mejor conocimiento de las alteraciones biológicas implicadas en la oncogénesis hepática conducirá a identificar nuevas dianas de tratamiento. Estas deberán evaluarse siguiendo un análisis específico para pacientes con CHC dado que la coexistencia del tumor con enfermedad hepática de base obliga a un desarrollo diferente al que convencionalmente se sigue en otras neoplasias. En este sentido, un panel internacional de expertos de diferentes especialidades promovido por la AASLD ha elaborado un documento de consenso con recomendaciones a seguir en el campo del tratamiento del CHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1850"><span class="elsevierStyleSup">171</span></a>. En el caso de ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, es necesario incluir a pacientes con cirrosis hepática compensada Child-Pugh A para evaluar la dosis exacta, toxicidad y episodios específicos asociados a la hepatopatía que no serían capturados en estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> tradicionales que incluyen a pacientes con diferentes neoplasias. Respecto a los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>, el panel de expertos recomendó el uso de ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> aleatorizados diseñados para evaluar un episodio subrogado dependiente del tiempo como por ejemplo el tiempo hasta progresión. La supervivencia global debe de ser reportada como un objetivo secundario, junto con datos de seguridad. Asimismo, se debe evitar el uso de variables compuestas como la supervivencia libre de enfermedad/progresión como objetivos primarios en estos estudios. En ensayos clínicos de nuevas terapias, es recomendable incluir un análisis de biomarcadores que permita determinar los predictores de respuesta. De acuerdo con los resultados del ensayo SHARP, el sorafenib debería ser el tratamiento estándar en todos aquellos ensayos que evalúen tratamientos de primera línea en CHC avanzado. Los nuevos agentes que se evalúen como segunda línea de tratamiento en CHC avanzado deben de ser comparados con placebo/tratamiento de soporte y únicamente aquellos fármacos que hayan mostrado eficacia como segunda línea de tratamiento en ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> pueden ser considerados para ser comparados directamente con el sorafenib en estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>. Para la evaluación del tratamiento de primera línea en el CHC avanzado, el diseño ideal sería el nuevo agente asociado a sorafenib comparado con sorafenib. Para tratamientos de segunda línea, se deben incluir pacientes con contraindicaciones o fracaso tras tratamiento con sorafenib y el brazo control debería ser placebo/tratamiento de soporte. Estudios recientes han demostrado que el desarrollo de algunos efectos secundarios en pacientes tratados con sorafenib, particularmente dermatológicos, se asocian a una mayor superviencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2870"><span class="elsevierStyleSup">375–377</span></a>. Además, el tipo de progresión radiológica determina, de forma estadísticamente independiente, la supervivencia posprogresión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1935"><span class="elsevierStyleSup">188,189</span></a>. De esta forma, aquellos estudios en segunda línea que evalúen nuevos agentes tras fracaso y/o intolerancia al sorafenib deberían registrar esta información y posiblemente estratificar a esta población previa a la aleatorización para obtener grupos de comparación homogéneos. Asimismo, aquellos agentes evaluados como tratamiento adyuvante o neoadyuvante deberán ser comparados con placebo/tratamiento de soporte en estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>. En el caso de ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, el objetivo primario debe ser la supervivencia global. Los episodios dependientes del tiempo, como por ejemplo el tiempo hasta progresión, deben ser considerados como objetivos secundarios, y de nuevo, debe evitarse el uso de medidas compuestas como la supervivencia libre de enfermedad/progresión ya que se ha demostrado en el CHC que estos parámetros no se relacionan con supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2810"><span class="elsevierStyleSup">363</span></a>. Los estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de tratamientos adyuvantes deben usar la supervivencia o el tiempo a recurrencia como objetivos primarios. Únicamente puede plantearse un objetivo compuesto (supervivencia libre de recidiva) si la población del estudio es muy selectiva y se evita casi en su totalidad la mortalidad no relacionada con cáncer.</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto relevante es la evaluación de la respuesta radiológica y su capacidad de predecir la eficacia de un agente terapéutico. Teniendo en cuenta que el objetivo principal de los tratamientos locorregionales disponibles en el CHC es obtener necrosis completa de las lesiones, la simple medición de los cambios de diámetro de las lesiones tratadas es insuficiente para evaluar la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2900"><span class="elsevierStyleSup">381</span></a> y es necesario incorporar en la evaluación la presencia de necrosis tumoral identificada como ausencia de captación de contraste en fase arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2615"><span class="elsevierStyleSup">324</span></a>. La medición de la necrosis tumoral por imagen fue inicialmente establecida por la EASL en 2000<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a> y posteriormente incorporada a los criterios RECIST convencionales por un grupo de expertos, dando lugar a los criterios RECIST modificados (mRECIST)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1850"><span class="elsevierStyleSup">171,382</span></a> La aplicación de los criterios mRECIST para la evaluación de los tratamientos sistémicos es más controvertida. Estudios recientes han demostrado que una mayor respuesta objetiva de acuerdo con criterios mRECIST no se asocia a mejoría se supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2890"><span class="elsevierStyleSup">379,383</span></a>. La determinación del tiempo hasta progresión radiológica se ha sugerido como un posible marcador subrogado de beneficio en términos de supervivencia basado en los hallazgos de los 2 estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de sorafenib en CHC avanzado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1890"><span class="elsevierStyleSup">179,180</span></a>. Lamentablemente, otros estudios que han evaluado otros agentes como el brivanib han mostrado que el incremento de tiempo hasta progresión radiológica no se asociaba a aumento de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2885"><span class="elsevierStyleSup">378</span></a>.</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento detallado de las vías moleculares alteradas en el CHC podría permitir cambiar el manejo de esta enfermedad. En este sentido, es necesario investigar futuros marcadores que nos permitan identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de un tratamiento sistémico determinado. Existen estudios en los que la inclusión se basa en la presencia de una alteración molecular específica en tejido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2915"><span class="elsevierStyleSup">384</span></a>. Además, el análisis molecular permitiría seleccionar en un paciente determinado la opción terapéutica más apropiada teniendo en cuenta el perfil molecular del tumor (tratamiento <span class="elsevierStyleItalic">a la carte</span>). Aunque esta aproximación es muy atractiva, en el momento actual no disponemos de ningún biomarcador con aplicabilidad clínica. Además, la determinación de alteraciones moleculares en tejido histológico está limitada por la heterogeneidad tumoral, tanto en el mismo nódulo, como en los diferentes nódulos y a lo largo de la evolución<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2920"><span class="elsevierStyleSup">385,386</span></a>. Se están llevando a cabo grandes esfuerzos para identificar productos tumorales en sangre periférica <span class="elsevierStyleItalic">(biopsia líquida)</span> que superen las limitaciones anteriormente descritas.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Jordi Bruix (coordinador).</span> Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare y BTG por participar en actividades docentes, investigación y realización de actividades de Consultoría, y de Daichi, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Gilead, AbbVie, Arquile, Sytex and Roche por actividades de Consultoría.</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Alejandro Forner.</span> Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare por participar en actividades docentes y/o realización de actividades de Consultoría.</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">María Reig.</span> Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare por participar en actividades docentes y/o realización de actividades de Consultoría.</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">María Varela.</span> Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare por participar en actividades docentes y de investigación y/o realización de actividades de Consultoría.</p><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Marta Burrel.</span> Ha recibido ingresos de BTG para participar en actividades docentes y realización de actividades de Consultoría.</p><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Jaime Feliu.</span> Ha recibido ingresos de Amgen, Sanofi-Aventis, Lilly y Bayer por participar en actividades docentes y/o realización de actividades de Consultoría.</p><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Javier Briceño.</span> Ausencia de conflictos de intereses.</p><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Javier Sastre.</span> Ausencia de conflictos de intereses.</p><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Luís Martí-Bonmatí</span>. Ausencia de conflictos de intereses.</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Josep M. Llovet.</span> Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare, Bristol Myers Squibb y Boehringer-Ingelheim por participar en actividades docentes, investigación y realización de actividades de Consultoría, y de Novartis, Celsion, Lilly Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, BTG y Blueprint Medicines por actividades de Consultoría.</p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Jose Ignacio Bilbao.</span> Ha recibido ingresos de BTG y SIRTEX por participar en actividades docentes y/o realización de actividades de Consultoría.</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Bruno Sangro.</span> Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare, BTG y SIRTEX por participar en actividades docentes y/o realización de actividades de Consultoría.</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Fernando Pardo.</span> Ha recibido ingresos de Bayer HealthCare, BTG y SIRTEX por participar en actividades docentes y/o realización de actividades de Consultoría.</p><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Carmen Ayuso.</span> Ausencia de conflictos de intereses.</p><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Concepció Bru.</span> Ausencia de conflictos de intereses.</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Josep Tabernero.</span> Ha recibido ingresos de Amgen, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Chugai, Imclone, Lilly, Merck, Merck Serono, Millennium, Novartis, Roche, Sanofi y Taiho por participar en actividades docentes y/o realización de actividades de Consultoría.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres636447" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec648856" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres636448" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec648855" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Epidemiología y prevención" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Diagnóstico precoz" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Intervalo de exploración" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Instrumentos para cribado" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Candidatos a cribado de carcinoma hepatocelular" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Diagnóstico de carcinoma hepatocelular" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Evaluación pronóstica" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Tratamiento del carcinoma hepatocelular" ] 10 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Resección quirúrgica" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Tratamiento adyuvante para prevenir la recidiva del carcinoma hepatocelular" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Trasplante hepático" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Técnicas de ablación" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Quimioembolización y otros tratamientos locorregionales" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Tratamiento sistémico: sorafenib" ] ] ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Perspectivas de futuro. 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Simultáneamente al reconocimiento de la relevancia clínica de esta neoplasia, en los últimos años han aparecido novedades importantes en el diagnóstico, estadificación y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Por tal motivo, desde la Asociación Española para el Estudio del Hígado se ha impulsado la necesidad de actualizar las guías de práctica clínica, invitando de nuevo a todas las sociedades involucradas en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad a participar en la redacción y aprobación del documento (la Sociedad Española de Trasplante Hepático, la Sociedad Española de Radiología Médica, la Sociedad Española de Radiología Vascular e Intervencionista y la Sociedad Española de Oncología Médica). Se ha tomado como documento de referencia las guías de práctica clínica publicadas en 2009 aceptadas como Guía de Práctica Clínica del Sistema Nacional de Salud, incorporando los avances más importantes que se han obtenido en los últimos años. La evidencia científica en el tratamiento del carcinoma hepatocelular se ha evaluado de acuerdo con las recomendaciones del <span class="elsevierStyleItalic">National Cancer Institute</span> (<a class="elsevierStyleInterRef" id="intr0010" href="http://www.cancer.gov/">www.cancer.gov</a>) y la fuerza de la recomendación se basa en el sistema GRADE.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hepatocellular carcinoma is the most common primary malignancy of the liver and one of the most frequent causes of death in patients with liver cirrhosis. Simultaneously with the recognition of the clinical relevance of this neoplasm, in recent years there have been important developments in the diagnosis, staging and treatment of HCC. Consequently, the <span class="elsevierStyleItalic">Asociación Española para el Estudio del Hígado</span> has driven the need to update clinical practice guidelines, continuing to invite all the societies involved in the diagnosis and treatment of this disease to participate in the drafting and approval of the document (<span class="elsevierStyleItalic">Sociedad Española de Trasplante Hepático</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Sociedad Española de Radiología Médica</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Sociedad Española de Radiología Vascular e Intervencionista</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Sociedad Española de Oncología Médica</span>). The clinical practice guidelines published in 2009 accepted as Clinical Practice Guidelines of the National Health System has been taken as reference document, incorporating the most important advances that have been made in recent years. The scientific evidence for the treatment of HCC has been evaluated according to the recommendations of the National Cancer Institute (<a class="elsevierStyleInterRef" id="intr0015" href="http://www.cancer.gov/">www.cancer.gov</a>) and the strength of recommendation is based on the GRADE system.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH): Alejandro Forner, María Reig, María Varela, Josep María Llovet, Bruno Sangro, Jordi Bruix.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Sociedad Española de Trasplante Hepático (SETH): Javier Briceño, Fernando Pardo.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">Sociedad Española de Radiología Médica (SERAM): Luis Martí-Bonmatí, Carmen Ayuso, Conxita Bru.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0025">Sociedad Española de Radiología Vascular e Intervencionista (SERVEI): Marta Burrel, Jose Ignacio Bilbao.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0030">Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM): Jaime Feliu, Javier Sastre, Josep Tabernero.</p>" ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Búsqueda sistemática en el repositorio MELDLINE siguiendo los siguientes términos de búsqueda:</p> <p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(«carcinoma, hepatocellular»[MeSH Terms] OR «carcinoma»[All Fields] AND «hepatocellular»[All Fields]) AND («surgery»[Subheading] OR «surgery»[All Fields] OR («surgical»[All Fields] AND «procedures»[All Fields] AND «operative»[All Fields]) OR resection[All Fields])</span></p> <p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(«carcinoma, hepatocellular»[MeSH Terms] OR «carcinoma»[All Fields] AND «hepatocellular»[All Fields]) AND ablation[All Fields]</span></p> <p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(«carcinoma, hepatocellular»[MeSH Terms] OR «carcinoma»[All Fields] AND «hepatocellular»[All Fields]) AND («liver transplantation»[MeSH Terms] OR («liver»[All Fields] AND «transplantation»[All Fields]) OR «liver transplantation»[All Fields])</span></p> <p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(«carcinoma, hepatocellular»[MeSH Terms] OR «carcinoma»[All Fields] AND «hepatocellular»[All Fields]) AND transarterial[All Fields] AND («drug therapy»[Subheading] OR («drug»[All Fields] AND «therapy»[All Fields]) OR «drug therapy»[All Fields] OR «chemotherapy»[All Fields] OR «drug therapy»[MeSH Terms] OR («drug»[All Fields] AND «therapy»[All Fields]) OR «chemotherapy»[All Fields])</span></p> <p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(«carcinoma, hepatocellular»[MeSH Terms] OR «carcinoma»[All Fields] AND «hepatocellular»[All Fields]) AND systemic[All Fields] AND («therapy»[Subheading] OR «therapy»[All Fields] OR «therapeutics»[MeSH Terms] OR «therapeutics»[All Fields])</span></p> <p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">(«carcinoma, hepatocellular»[MeSH Terms] OR «carcinoma»[All Fields] AND «hepatocellular»[All Fields]) AND («imaging»[All Fields]) AND «diagnosis»[MeSH Terms])</span></p> <p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron en la búsqueda los siguientes tipos de documentos: revisiones sistemáticas, guías de práctica clínica, estudios observacionales, metaanálisis, estudios coste-eficacia (modelo Markov) y ensayos clínicos aleatorizados.</p> <p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rango de búsqueda incluyó enero de 1995 hasta agosto de 2015.</p>" "etiqueta" => "ANEXO 1" "titulo" => "Criterios de búsqueda bibliográfica" "identificador" => "sec0090" ] ] ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1494 "Ancho" => 2322 "Tamanyo" => 206679 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo diagnóstico para el estudio de un nódulo hepático detectado en una ecografía abdominal. Adaptada de Bruix y Sherman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2020 "Ancho" => 3158 "Tamanyo" => 324268 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Sistema de estadificación <span class="elsevierStyleItalic">Barcelona-Clinic-Liver-Cancer</span> (BCLC). BSC: <span class="elsevierStyleItalic">best supportive care</span>; CHC: carcinoma hepatocelular; PS: <span class="elsevierStyleItalic">performance status.</span></p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">* La clasificación Child-Pugh no identifica a todos los pacientes con disfunción hepática grave que precisan considerar la opción de trasplante hepático.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">** Pacientes con cirrosis en estadio terminal debido a disfunción hepática grave (Child-Pugh C o estadios más iniciales con episodios predictores de mal pronóstico, puntuación MELD elevada) deben considerarse para trasplante hepático. En estos pacientes, la presencia de un CHC puede suponer una contraindicación para trasplante hepático si excede los criterios de inclusión.</p> <p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptada de Bruix et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1835"><span class="elsevierStyleSup">168</span></a>.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Fuerza de la evidencia de acuerdo con el diseño del estudio</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Nivel 1: Ensayos clínicos aleatorizados o metaanálisis de estudios aleatorizados</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>(i) Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>(ii) Tratamiento no ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Nivel 2: Ensayos clínicos no aleatorizados</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Nivel 3: Series de casos</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>(i) Poblacionales, series consecutivas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>(ii) Casos consecutivos (no poblacionales) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>(iii) Casos no consecutivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Fuerza de la evidencia de acuerdo con los objetivos del estudio</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">A. Mortalidad global (o supervivencia de acuerdo con un punto de tiempo definido)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">B. Mortalidad específica de la enfermedad (o mortalidad específica de la enfermedad de acuerdo con un punto de tiempo definido)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">C. Evaluación de calidad de vida</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">D. Subrogados indirectos</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>(i) Supervivencia libre del episodio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>(ii) Supervivencia libre de enfermedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>(iii) Supervivencia libre de progresión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>(iv) Respuesta tumoral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1044087.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Incluye estudios prospectivos (estudios de cohortes) y estudios retrospectivos (estudios de casos-control, serie de casos).</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Niveles de evidencia de acuerdo con el diseño del estudio</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Notas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Símbolo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Grado de evidencia</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alta calidad de evidencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudios nuevos probablemente no cambiarán nuestra confianza en la estimación del efecto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Moderada calidad de evidencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudios nuevos probablemente tendrán un importante impacto en la estimación del efecto y podría cambiar nuestra estimación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">B \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Baja o muy baja calidad de evidencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estudios nuevos tendrán un importante impacto en la estimación del efecto y es muy probable que cambie nuestra estimación. Cualquier estimación del efecto es insegura \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">C \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Grado de recomendación</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fuerte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Los factores que influyen en la fuerza de la recomendación incluyen la calidad de la evidencia, la importancia presumida de la evolución de los pacientes y el coste \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Débil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Variabilidad en preferencias y valores, o mayor inseguridad; mayor probabilidad de realizar una recomendación débil<br>La recomendación es realizada con menos seguridad: mayor coste o consumo de recursos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1044090.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Grado de evidencia y nivel de recomendación (adaptado del sistema GRADE)</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CHC: carcinoma hepatocelular.</p><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clasificación de la evidencia científica adaptada de NCI (<a class="elsevierStyleInterRef" id="intr0005" href="http://www.cancer.gov/">www.cancer.gov</a>) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>a).</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Beneficio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nivel de evidencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tratamientos quirúrgicos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Resección quirúrgica</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Incrementa supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3iiA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Terapias adyuvantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Controvertido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1A-D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sorafenib en adyuvancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No incremento DFS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1iD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Trasplante hepático</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Incrementa supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3iiA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Terapias neoadyuvantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Respuesta terapéutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3Diii \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tratamientos locorregionales</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento percutáneo</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Incrementa supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3iiA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Radiofrecuencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejor control local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1iiD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Quimioembolización</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Incrementa supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1iiA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Lipiodolización</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Respuesta terapéutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3iiDiii \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Radiación interna (</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">131</span></span><span class="elsevierStyleItalic">I</span>, <span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">90</span></span><span class="elsevierStyleItalic">Y</span><span class="elsevierStyleSup">0</span><span class="elsevierStyleItalic">)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Respuesta terapéutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3iiDiii \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Tratamientos sistémicos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Sorafenib</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Incrementa supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1iA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Compuestos hormonales</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No incrementa supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1iA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tamoxifeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antiandrógenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Seocalcitiol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Quimioterapia sistémica</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No incrementa supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1iiA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunoterapia</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No incrementa supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1iiA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Otros agentes sistémicos</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No incrementa supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1iA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1044089.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evidencia científica de los tratamientos de CHC de acuerdo con la calidad del diseño del estudio</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CHC: carcinoma hepatocelular; n.s.: no significativo; TTP: <span class="elsevierStyleItalic">time to progression</span> (tiempo hasta progresión radiológica).</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor, año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aleatorización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TTP (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia (meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Primera línea</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="center" valign="middle">Sorafenib</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Llovet et al., 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1890"><span class="elsevierStyleSup">179</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="center" valign="middle">Sorafenib vs. placebo</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">299/303 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5,5 vs. 2,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">10,7 vs. 7,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Cheng et al., 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1895"><span class="elsevierStyleSup">180</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">150/76 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,8 vs. 1,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6,5 vs. 4,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sorafenib<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>erlotinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Zhu et al., 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2820"><span class="elsevierStyleSup">365</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sorafenib<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>erlotinib vs. sorafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">362/358 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3,2 vs. 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9,5 vs. 8,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sunitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cheng et al., 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2810"><span class="elsevierStyleSup">363</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sunitinib vs. sorafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">530/544 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3,6 vs. 3,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7,9 vs. 10,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linifanib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cainap et al., 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2825"><span class="elsevierStyleSup">366</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Linifanib vs. sorafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">514/521 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5,4 vs. 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9,1 vs. 9,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Brivanib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Johnson et al., 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2815"><span class="elsevierStyleSup">364</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Brivanib vs. sorafenib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">577/578 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4,2 vs. 4,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9,5 vs. 9,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FOLFOX-4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Qin et al., 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2695"><span class="elsevierStyleSup">340</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">FOLFOX-4 vs. doxorubicin \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">184/187 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,9 vs. 1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6,4 vs. 4,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="8" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Segunda línea</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Everolimus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Zhu et al., 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2890"><span class="elsevierStyleSup">379</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Everolimus vs. placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">362/184 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2,9 vs. 2,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7,6 vs. 7,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Brivanib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Llovet et al., 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2885"><span class="elsevierStyleSup">378</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Brivanib vs. placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">263/132 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4,2 vs. 2,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9,4 vs. 8,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ramucirumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Zhu et al., 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2895"><span class="elsevierStyleSup">380</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ramucirumab vs. placebo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">283/282 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3,5 vs. 2,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">9,2 vs. 7,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">n.s. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1044088.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Terapias moleculares evaluadas en CHC</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:386 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1000" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib1005" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib1010" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib1015" "etiqueta" => "4" "referencia" => 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