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En la línea de abscisas se ubican los diferentes puntos de corte de decisión clínica coincidentes con la predicción ofrecida por 4KsT; al trazar una línea perpendicular sobre un determinado valor del punto de corte, esta corta la línea azul (CaP-AG no diagnosticado) en un determinado punto, y al trazar una línea horizontal al nivel de ese punto cuando, esta se encuentra con el eje de ordenadas, nos indica el porcentaje de pacientes de CaP-AG no diagnosticado para ese punto de corte. La misma línea perpendicular anterior corta la línea roja en un punto (biopsias evitadas), y su traslación al eje de ordenadas nos indica el número de biopsias evitadas para un determinado punto de corte. Por ejemplo: un punto de corte correspondiente a una probabilidad de CaP-AG del 9% ofrecida por 4KsT conduce a un 0% de pérdidas de diagnóstico de CaP-AG en nuestra serie de 51 pacientes, y a un ahorro del 22% de las biopsias. 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Las diferencias entre ambos brazos se muestran principalmente durante los primeros años, cuando la determinación de PSA e indicación de biopsia fueron realizadas de modo intensivo dentro del estudio en el brazo screening. p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cáncer de próstata (CaP) es la neoplasia primaria más frecuente en varones del mundo desarrollado, y la segunda causa de muerte por cáncer en varones de los EE. UU., por detrás del cáncer broncopulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En Europa supone la tercera causa de muerte por cáncer en varones (tras los cánceres broncopulmonar y colorrectal)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Actualmente se ha extendido el uso del screening del CaP mediante la determinación de antígeno específico-prostático (PSA) como herramienta de prevención con objeto de disminuir la mortalidad por esta enfermedad. Se han diseñado estudios aleatorizados a gran escala para investigar si el screening del CaP realmente consigue este objetivo a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Europa, el Estudio Randomizado Europeo de Screening del Cáncer de Próstata (ERSPC) se inició en 1991 y ha reclutado más de 180.000 varones asintomáticos en 8 países europeos. Los participantes fueron aleatorizados en brazo screening (determinación de PSA sérico) y brazo control (sin realización de test en el estudio). Con una mediana de seguimiento superior a 13 años, se observó una reducción de la mortalidad por CaP del 21% en el brazo screening, siendo necesario someter a test a 781 varones para evitar una muerte por CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio similar fue iniciado de modo simultáneo en los EE. UU.: la rama prostática del Prostate Lung Colorectal and Ovary study (PLCO)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se aleatorizaron un total de 76.685 varones. Los objetivos y diseño fueron similares a los del ERSPC. No obstante, este estudio no encontró diferencias en cuanto a la mortalidad por CaP tras una mediana de seguimiento de 13 años. Una de las mayores críticas de este estudio ha sido precisamente la elevada tasa de determinación de PSA en el brazo control (que se incrementó desde un 40% en el primer año, hasta el 52% tras el sexto año de seguimiento)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El término <span class="elsevierStyleItalic">contaminación</span> o <span class="elsevierStyleItalic">determinación oportunista de PSA</span> hace alusión al uso inapropiado, en un contexto diferente del protocolo del estudio (habitualmente desde consultas de atención primaria y urología), de la determinación de PSA sérico en varones reclutados en estudios aleatorizados (como el ERSPC o el PLCO). Puede calcularse como la proporción de varones reclutados en el estudio que son sometidos a determinación oportunista de PSA. Esta contaminación es particularmente perjudicial para los objetivos del estudio cuando se lleva a cabo en el brazo control (donde se supone que no deberían realizarse tests). Una tasa elevada de contaminación de PSA en el brazo control podría comprometer el poder estadístico del estudio, haciendo más difícil el demostrar diferencias (en términos de mortalidad) entre los 2 brazos del estudio. Aunque el análisis de estos estudios se ajustase para excluir el error introducido por dicha contaminación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>, este punto supone una amenaza real para estos estudios.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hace 10 años, en la rama española del ERSPC se calculó la tasa de contaminación de PSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Se encontró una tasa de contaminación de PSA en el brazo control de un 17% durante los 4 primeros años del estudio, aún por debajo del límite admitido por el diseño del estudio ERSPC (puede soportar hasta un 20% en 4 años en los 2 brazos del estudio)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Además, la tasa de realización de biopsia como resultado de la determinación oportunista de PSA fue muy baja: solo el 2,9% en el brazo control (frente al 21,3% en el brazo screening, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001) tras una mediana de seguimiento de 6,6 años. Del mismo modo, la tasa de detección de CaP fue muy diferente entre ambos brazos del estudio (1,2 y 4,7% en los brazos control y screening respectivamente, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001). Por ello, se concluyó que no era esperable un efecto deletéreo de dicha contaminación sobre el poder estadístico del estudio. Recientemente se publicaron los datos de mortalidad para esta subpoblación del ERSPC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Tras una mediana de seguimiento de 15,2 años, no se observaron diferencias en términos de mortalidad (ni por CaP, ni por todas las causas) entre los 2 brazos del estudio. Se propusieron como posibles explicaciones para ello el tamaño muestral limitado (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4.276) y la sorprendentemente baja mortalidad por CaP encontrada. En algunos foros también se hizo alusión a la contaminación de PSA como una potencial causa de estos resultados, quedando pendiente, hasta la realización del presente estudio, del nuevo cálculo a largo plazo de este parámetro.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la hipótesis de un incremento esperable de la contaminación de PSA con el paso del tiempo, hemos revisado este capítulo con la recopilación de bases de datos más recientes de determinaciones de PSA, con un tiempo de seguimiento sustancialmente superior al estudio previo (unos 9 años adicionales). En este estudio colateral del ERSPC hemos calculado la tasa de contaminación de PSA a largo plazo, y su efecto sobre la realización de biopsia y detección de cáncer.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y métodos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se reclutaron y aleatorizaron 4.276 varones (2.415 en el brazo screening y 1.861 en el brazo control) en la rama española del ERSPC. Los detalles de los procesos de invitación y aleatorización han sido publicados previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Todos los participantes fueron invitados a partir del censo poblacional de las localidades de Getafe y Parla (Madrid, España). Este estudio fue iniciado en el Hospital Universitario de Getafe (HUG) en Febrero de 1996. Un segundo centro, el Hospital Universitario Infanta Cristina de Parla, se incorporó al estudio en enero de 2008. Se realizó determinación de PSA sérico en todos los varones reclutados en el brazo screening, siendo indicada la biopsia aleatorizada sextante guiada por ecografía transrectal con valor de PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml. El intervalo de revisión (re-screening) se estableció en 4 años, pero adicionalmente se llevaron a cabo rondas de <span class="elsevierStyleItalic">re-screening temprano</span> de modo anual en los varones con nivel de PSA elevado y biopsia prostática negativa. No se realizaron test dentro del estudio a los varones aleatorizados en el brazo control.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las determinaciones de PSA se llevaron a cabo desde el 19/02/1996 al 21/10/2005 en el brazo screening. Todas las determinaciones de PSA realizadas fuera del estudio se consideraron oportunistas. Se calcularon las tasas de contaminación de PSA para los 2 brazos del estudio. Por definición, todas las determinaciones de PSA del brazo control fueron etiquetadas como contaminación.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el cálculo de las tasas de contaminación de PSA, de realización de biopsia y de detección de CaP se depuraron y cruzaron entre sí 7 bases de datos informatizadas. Al tratarse de 2 centros participantes, este proceso fue de una sofisticación superior en comparación con el estudio previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">4.276 varones reclutados en la rama española del ERSPC.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">151.504 registros de laboratorio con determinaciones de PSA sérico realizadas desde el inicio del estudio (primera atención el 19/02/1996) hasta el 31/12/2004 (fecha de corte del estudio previo de contaminación de PSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">1.608 registros de biopsias aleatorizadas sextantes guiadas por ecografía transrectal realizadas en HUG desde 01/02/1996 hasta 31/12/2004 (fecha de corte del estudio previo de contaminación de PSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultados de anatomía patológica de 783 biopsias de próstata registradas en HUG desde el 16/07/1991 hasta el 09/07/2013.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultados de anatomía patológica de 154 biopsias de próstata registradas en el Hospital Universitario Infanta Cristina desde el 17/06/2008 hasta el 01/12/2014.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Base de datos de CaP (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>819) diagnosticados en HUG desde la apertura del centro en 1992 hasta el 31/12/2004 (fecha de corte del estudio previo de contaminación de PSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">620 fallecimientos producidos en la población del estudio durante el periodo del mismo (hasta final de 2013) obtenidos mediante cruce de datos con el Instituto Nacional de Estadística, donde se dispone de la información recogida en los certificados de defunción (fecha y causa de la muerte).</p></li></ul></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con objeto de garantizar la cobertura total de las bases de datos empleadas, se ha restringido el periodo analizado en este estudio al marco temporal 19/02/1996 hasta 09/07/2013. Por ello, todos los datos correspondientes a determinaciones de PSA, biopsias y detección de CaP fuera de dicho periodo han sido excluidos. Del mismo modo, todas las determinaciones de PSA realizadas después del diagnóstico de cáncer han sido también excluidas del análisis.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvo consentimiento para participar en el estudio de todos los varones incluidos en la rama española del ERSPC. Aunque fue necesario el cruce con las mencionadas bases de datos hospitalarias, para el análisis solo se manejaron los datos anónimos de los varones reclutados. Las variables incluidas en el cruce de datos fueron el primer y segundo nombre, primer apellido, segundo apellido, fecha de nacimiento, y también las fechas de extracción de analítica de sangre, de biopsia, de diagnóstico de cáncer, y de fallecimiento.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llevó a cabo análisis de supervivencia no paramétrico para calcular las probabilidades de contaminación de PSA, de realización de biopsia y de detección de CaP a lo largo del tiempo transcurrido. Los tiempos de seguimiento para dicho análisis se calcularon como la resta entre 2 fechas (F1 y F2) dependiendo del parámetro estudiado, tal como se describe a continuación:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Contaminación de PSA (solo incluye las determinaciones de PSA realizadas fuera del estudio):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F1: Fecha de aleatorización.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F2: Evento (fecha de la primera determinación de PSA), o fecha de diagnóstico de CaP, o fecha de fallecimiento, o 09/07/2013 (lo que ocurra primero).</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realización de biopsia (todas las biopsias):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F1: Fecha de aleatorización.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F2: Evento (fecha de la primera biopsia), o fecha de diagnóstico de CaP, o fecha de fallecimiento, o 09/07/2013 (lo que ocurra primero).</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realización de biopsia tras el primer PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml (todas las biopsias):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F1: Fecha de primer PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F2: Evento (fecha de la primera biopsia), o fecha de diagnóstico de CaP, o fecha de fallecimiento, o 09/07/2013 (lo que ocurra primero).</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diagnóstico de CaP (todos los cánceres):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F1: Fecha de aleatorización.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F2: Evento (fecha diagnóstico de CaP), o fecha de fallecimiento, o 09/07/2013 (lo que ocurra primero).</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiempo de seguimiento global:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F1: Fecha de aleatorización.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F2: Fecha de fallecimiento, o 09/07/2013 (lo que ocurra primero).</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se construyeron las tablas de supervivencia y curvas de Kaplan-Meier. Se calcularon las diferencias con respecto de los parámetros estudiados entre los 2 brazos del estudio y se obtuvo el nivel de significación estadística de dicha diferencia mediante el test log-rank. Todas las diferencias se consideraron significativas si p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05. Para el procesamiento y cruce múltiple de las bases de datos se empleó Microsoft Access 2003. El análisis estadístico se realizó mediante el paquete SPSS v17.0.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad en el momento de la aleatorización de los 4.276 varones fue de 45-71 años, media 57,8; error estándar de la media 0,09; mediana 57. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 15,1 años.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Contaminación de antígeno específico-prostático</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizaron 13.917 determinaciones de PSA a los varones reclutados en la rama española del ERSPC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), lo que corresponde a 3.447 varones del estudio sometidos a test (el 80,6% de la población total del estudio). Los resultados en términos de valores de PSA, biopsias realizadas y rendimiento diagnóstico de las mismas, detección de CaP y mortalidad se han publicado previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">11–13</span></a>. Un total de 2.511 varones fueron sometidos a una o más determinaciones de PSA fuera del estudio ERSPC durante el periodo descrito: 1.479 en el brazo screening (1.479/2.415; 61,2%) y 1.032 en el brazo control (1.032/1.861; 55,5%). La probabilidad de permanecer libre de contaminación de PSA en ambos brazos del estudio se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal como fue publicado en el estudio precedente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, la probabilidad de contaminación de PSA tras 4 años de seguimiento fue del 17% en el brazo screening y del 17,1% en el control, sin rebasar el límite aceptado en el diseño del estudio ERSPC (capaz de soportar hasta un 20% de contaminación de PSA en 4 años para ambos brazos del estudio)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinación oportunista de PSA mostró un patrón acumulativo a lo largo del seguimiento. La probabilidad de contaminación de PSA a los 5, 10 y 15 años fue del 22; 47,1 y 66,3% en el brazo screening, y del 20,8; 43,2 y 58,6% en el brazo control, respectivamente. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a> se muestra que las cifras de contaminación de PSA durante los 10 primeros años fueron superponibles en ambos brazos, separándose ambas curvas para observar una mayor contaminación en el brazo screening a partir de dicha referencia temporal (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Realización de biopsia</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras 4 años de seguimiento, la tasa de biopsia en los brazos screening y control fue del 8,9 y 0,6%, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). La probabilidad de biopsia a los 5, 10 y 15 años fue del 19,3; 22,6 y 24,1% en el brazo screening, y del 1; 3,6 y 7,1% en el brazo control, respectivamente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Realización de biopsia (restringida a varones con antígeno específico-prostático inicial<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml)</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de realización de biopsia a lo largo del seguimiento se estudió por separado en la población de varones con al menos una determinación de PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml. Un total de 1.107 presentaron al menos un valor de PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml (752 en el brazo screening, 355 en el brazo control; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Durante todo el periodo del estudio, el porcentaje de varones con PSA elevado que fue sometido a biopsia fue del 81,6% (brazo screening, indicación de biopsia dentro del protocolo ERSPC), del 18% (brazo screening, elevación de PSA en determinación oportunista, indicación de biopsia no ajustada a protocolo ERSPC) y del 28,7% (brazo control, elevación de PSA en determinación oportunista, indicación de biopsia no ajustada a protocolo ERSPC).</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La probabilidad de ser biopsiado (al menos una vez) durante los 4 años siguientes a la primera elevación de PSA fue del 51,8 y 24,8% en los brazos screening y control, respectivamente. Con mayor tiempo de seguimiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>), la probabilidad actuarial de biopsia a los 5, 10 y 15 años desde la primera elevación de PSA fue del 53,9; 60,3 y 62,1% en el brazo screening, y del 27,5; 36,8 y 46,6% en el brazo control, respectivamente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001).</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Detección de cáncer de próstata</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se detectaron 242 CaP, 162/2.415 (6,7%) en el brazo screening y 80/1.861 (4,3%) en el brazo control. La probabilidad de detección de CaP a los 5, 10 y 15 años de seguimiento fue del 4,1; 5,3 y 7% en el brazo screening, y del 0,9; 2,2 y 4,7% en el brazo control, respectivamente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0006; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusión</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este artículo presentamos los resultados de contaminación de PSA, realización de biopsia prostática y detección de cáncer correspondientes a la rama española del ERSPC. Tal como se esperaba, la tasa de contaminación se incrementó con el tiempo transcurrido. Afortunadamente, este efecto acumulativo de la determinación oportunista de PSA no se tradujo en tasas importantes de biopsia prostática, a tenor de los resultados observados en el brazo control del presente estudio.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las cifras de contaminación de PSA fueron notables, aunque en teoría no lo suficientemente elevadas como para comprometer el poder estadístico del estudio. El ERSPC ha sido diseñado para soportar hasta un 20% de contaminación de PSA en el brazo control durante los primeros 4 años de seguimiento (un 17,1% en nuestro estudio)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. El estudio PLCO mostró un 52% de contaminación del brazo control tras los primeros 6 años de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> (un 24,5% en nuestro estudio tras dicho periodo). En la rama italiana del ERSPC se observó una tasa de contaminación de PSA en el brazo control del 36,7% durante un solo año (estudio realizado mediante entrevista telefónica, año 2001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la sección holandesa (Rotterdam) del ERSPC, Otto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> encontraron una contaminación de PSA en el brazo control del 20% después de 3 años de seguimiento, con una disminución notable tras dicho periodo (explicado por los autores como resultado de un pico de demanda inicial de determinación de PSA en el brazo control). En dicho estudio se calculó también la tasa de <span class="elsevierStyleItalic">contaminación efectiva</span> (cuando un PSA oportunista termina en biopsia prostática). En otras palabras, para causar un efecto deletéreo real en el estudio, los varones del brazo control con valor de PSA oportunista<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml deberían ser sometidos a biopsia del mismo modo que si se aplicara el protocolo del estudio. Estos autores observaron una baja tasa de biopsia (tan solo el 7-8% de varones con PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml en el brazo control fueron sometidos a biopsia inmediata), y menos de la mitad de ellos (3%) fueron diagnosticados de cáncer. En nuestro estudio, la tasa acumulada de contaminación efectiva de PSA en el brazo control (probabilidad de realizar al menos una biopsia prostática) fue del 16,1 y 27,5% tras uno y 5 años, respectivamente, tras la primera elevación de PSA (≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml). Las tasas de biopsia fueron casi el doble en el brazo screening en este grupo de pacientes (34 y 53,9% tras uno y 5 años, respectivamente).</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos podido apreciar, el fenómeno de la contaminación de PSA no es exclusivo del brazo control. Hemos observado que, durante los 10 primeros años del estudio, la probabilidad de contaminación de PSA fue similar en los 2 brazos del estudio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Tras dicho periodo (coincidiendo con la finalización el 21/10/2015 de las invitaciones para rondas sucesivas de re-screening), las curvas de ambos brazos se separan, observando una contaminación significativamente mayor en el brazo screening a partir de entonces. Quizá la expectativa en los participantes del brazo screening de ser sometidos a revisión fue satisfecha durante los primeros años pero, al terminar la invitación a rondas sucesivas a partir de la mencionada fecha, buscaron la realización de test fuera del estudio, elevando así la tasa de contaminación de PSA en el brazo screening durante los últimos años del seguimiento.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de contaminación similar entre ambos brazos durante los primeros años podría explicarse por la falta de conexión entre el estudio y las instituciones clínicas al alcance de los ciudadanos (atención primaria y atención especializada), donde los chequeos se llevaron a cabo de modo independiente de las actuaciones realizadas dentro del estudio.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a las tasas de biopsia, las diferencias entre los brazos del estudio fueron mayores durante los primeros años de seguimiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>), donde las determinaciones de PSA, indicaciones de biopsia y tasas de aceptación de la misma fueron mucho mayores en el brazo screening (es preciso recordar que el periodo en el que se realizaron determinaciones de PSA dentro del estudio fue desde 1996 a 2005). Tras dicho periodo, las curvas de biopsia de ambos brazos son prácticamente paralelas ya que entonces la indicación de biopsia pasó a realizarse únicamente a través de la determinación oportunista de PSA (fuera del protocolo del estudio). La tasa de biopsia fue más baja durante los últimos años de seguimiento, sobre todo en el brazo screening, donde muchos participantes ya habían sido biopsiados durante los primeros años (incluso varias veces), lo que haría disminuir de modo importante la aceptación de nuevas biopsias. Por otro lado, la tasa de biopsia en el brazo control se mantiene baja de modo constante a lo largo de todo el periodo de seguimiento, debido al uso inadecuado del PSA y de la heterogeneidad en la indicación de la biopsia en el ámbito oportunista, como ya ha sido descrito previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio, la tasa de detección acumulada de CaP tras 15 años de seguimiento fue del 7 y 4,7% en los brazos screening y control respectivamente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0006). Aunque tanto la tasa de biopsia como la de detección de CaP difieren significativamente entre los 2 brazos del estudio, no puede descartarse completamente el fenómeno de la contaminación de PSA para explicar la falta de diferencias de mortalidad cáncer-específica y global<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Otras limitaciones del estudio como el pequeño tamaño muestral o la baja mortalidad por CaP observada en nuestro ámbito pueden también ser la causa de los resultados obtenidos.</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra limitación del presente estudio es que la base de datos empleada con las determinaciones de PSA solo incluye test realizados en la sanidad pública. Aunque las determinaciones realizadas en la medicina privada no han sido incluidas en nuestros cálculos, creemos que suponen una pequeña proporción del uso del PSA en nuestro ámbito. La medicina privada en España es de naturaleza complementaria, ya que sus usuarios se benefician habitualmente de los servicios públicos y privados, y se suele recurrir a ella para los procesos que requieren tiempos de espera elevados en el sistema público. Se estima que un 13% de la población está cubierta por la medicina privada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. En cualquier caso, el acceso a la determinación de PSA es sencillo en el sistema público, siendo posible su realización desde atención primaria con tiempos de espera contenidos.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la tasa de contaminación acumulada a largo plazo de PSA es importante en ambos brazos del estudio, la contaminación efectiva (la que culmina en biopsia prostática) es escasa en el brazo control. Además, existen diferencias significativas entre los brazos del estudio en términos de realización de biopsia y detección de cáncer. Por ello, creemos que el impacto de la contaminación de PSA en el poder estadístico del estudio debe de ser limitado.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiación</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado en parte mediante becas del Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) 93/0903, 96/0248, 96/1800, 99/0245, 02/0732 y 06/0831.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres621056" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec635329" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres621057" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Material and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec635328" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Contaminación de antígeno específico-prostático" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Realización de biopsia" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Realización de biopsia (restringida a varones con antígeno específico-prostático inicial ≥ 3 ng/ml)" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Detección de cáncer de próstata" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "xack209381" "titulo" => "Agradecimientos" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-09-06" "fechaAceptado" => "2015-10-13" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec635329" "palabras" => array:4 [ 0 => "Cáncer de próstata" 1 => "Cribado" 2 => "Mortalidad" 3 => "Ensayos clínicos aleatorizados" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec635328" "palabras" => array:4 [ 0 => "Prostate cancer" 1 => "Screening" 2 => "Mortality" 3 => "Randomized clinical trials" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Objetivos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recientemente, el Estudio Aleatorizado Europeo de Screening del Cáncer de Próstata consiguió una reducción de la mortalidad por cáncer de próstata mediante la determinación sérica de antígeno específico-prostático (PSA). Estos resultados no fueron reproducidos en la rama española del Estudio Aleatorizado Europeo de Screening del Cáncer de Próstata. La contaminación de PSA (determinación oportunista fuera del estudio) podría disminuir el poder de contraste del estudio si se lleva a cabo en el brazo control. Hemos calculado la tasa de contaminación de PSA a largo plazo, y su efecto en la realización de biopsia prostática y en la detección de cáncer.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Material y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se aleatorizaron 4.276 varones (2.415 brazo screening, 1.861 brazo control) en la sección española del Estudio Aleatorizado Europeo de Screening del Cáncer de Próstata. No se programó la determinación de PSA en el brazo control. Se indicó biopsia prostática sextante si PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml. Toda determinación de PSA realizada fuera del estudio fue etiquetada como «contaminación de PSA». Se calcularon las tasas de contaminación de PSA, realización de biopsia y detección de cáncer.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las medianas de edad y tiempo de seguimiento fueron de 57 y 15,1 años respectivamente. Un total de 2.511 varones se realizó al menos una determinación de PSA fuera del estudio. La contaminación de PSA a los 5, 10 y 15 años fue del 22; 47,1 y 66,3% en el brazo screening, y del 20,8; 43,2 y 58,6 en el brazo control, respectivamente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001). La tasa de biopsia a los 5, 10 y 15 años fue del 19,3; 22,6 y 24,1% (screening) y del 1; 3,6 y 7,1% (control), respectivamente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001). La detección de cáncer de próstata fue del 6,7% (screening) y del 4,3% (control, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0006).</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Aunque la contaminación acumulada de PSA fue notable en los 2 brazos del estudio, la realización de biopsia prostática fue escasa en el brazo control. Por ello, creemos que el impacto de la contaminación de PSA sobre el poder estadístico del estudio debe ser limitado.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objectives</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recently, the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer achieved a reduction in prostate cancer mortality by measuring serum prostate-specific antigen (PSA) levels. These results were not reproduced in the Spanish arm of European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. PSA contamination (opportunistic measurements outside the study) could decrease the study's contrasting power if performed in the control arm. We have calculated the long-term rate of PSA contamination and its effect on performing prostate biopsy and detecting cancer.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Material and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A total of 4,276 men were randomised (2,415 to the screening arm, 1,861 to the control arm) in the Spanish section of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. PSA measurements were not scheduled in the control arm. Sextant prostate biopsy was indicated if PSA levels were<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/mL. All PSA readings performed outside the study were labelled as “PSA contamination”. We calculated the rates of PSA contamination, biopsy implementation and cancer detection.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The median age and follow-up time were 57 and 15.1 years, respectively. A total of 2,511 men underwent at least one PSA reading outside the study. PSA contamination at 5, 10 and 15 years was 22.0%, 47.1% and 66.3% in the screening arm, respectively, and 20.8%, 43.2% and 58.6% in the control arm, respectively (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.0001). The biopsy rate at 5, 10 and 15 years was 19.3%, 22.6% and 24.1% (screening), respectively, and 1.0%, 3.6% and 7.1% (control), respectively (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.0001). The PC detection rate was 6.7% (screening) and 4.3% (control; <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.0006).</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Although the cumulative PSA contamination was pronounced in the 2 study arms, the rate of prostate biopsies was low in the control arm. We therefore believe that the effect of PSA contamination on the study's statistical power should be limited.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Material and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1249 "Ancho" => 2170 "Tamanyo" => 221038 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Determinación de PSA sérico en los brazos screening y control del estudio. 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Participantes con al menos una determinación de PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml. p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001.</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "fig0030" "etiqueta" => "Figura 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr6.jpeg" "Alto" => 2527 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 310487 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Probabilidad de permanecer libre de detección de cáncer de próstata. p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0006.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cancer statistics, 2015" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R.L. 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