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elsevierViewall">Esquema de los SNP obtenidos tras los controles de calidad pertinentes.</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ETES: Estudio de Toledo de Envejecimiento Saludable; SNP: polimorfismo de un solo nucleótido).</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido al aumento de la esperanza de vida, y a la disminución de la tasa de fecundidad producido en las últimas décadas, la proporción de personas mayores de 60 años está aumentando más rápidamente que cualquier otro grupo de edad. Este envejecimiento de la población ha suscitado un gran interés en el estudio del envejecimiento y en cómo hacer frente a los problemas relacionados con él. Tradicionalmente, la mayor parte de la investigación en este ámbito se ha centrado en la supervivencia y en las posibles intervenciones para prolongar la longevidad. Sin embargo, la tendencia actual es a considerar más importante la prevención de la discapacidad <span class="elsevierStyleItalic">(healthspan)</span> que el simple aumento de la longevidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este contexto surge el concepto de fragilidad, un síndrome geriátrico caracterizado por una disminución de las reservas fisiológicas, así como de la función de múltiples sistemas, lo cual conlleva una mayor vulnerabilidad y baja capacidad para hacer frente a las agresiones externas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Además, la fragilidad aumenta el riesgo de discapacidad, institucionalización e incluso de muerte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. De hecho, se ha descrito que la fragilidad puede predecir mejor la mortalidad que la propia edad cronológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de fragilidad más empleados son los definidos por Linda Fried: pérdida involuntaria de peso en el último año, sensación de agotamiento general referido por el propio paciente, lentitud de la marcha, bajo nivel de actividad física y disminución de la fuerza de agarre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las características más importantes de la fragilidad, desde el punto de vista médico, es que se refiere a una condición dinámica, es decir, no todos los individuos son frágiles de la misma manera y, por otra parte, un individuo frágil puede llegar a no serlo si dicha fragilidad se detecta y se trata de manera precoz. Por ello, en los últimos años la búsqueda de biomarcadores que ayuden a su diagnóstico e incluso a su prevención ha cobrado especial importancia entre la comunidad científica dentro del campo de la geriatría. De hecho, se ha propuesto que la combinación de biomarcadores clínicos y biológicos de fragilidad podría afianzar su detección y diagnóstico precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En este sentido, la fragilidad se ha vinculado con algunos biomarcadores relacionados con el sistema neuroendocrino, inmunológico, cardiovascular, musculoesquelético y metabólico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Además, nuestro grupo ha publicado recientemente que la fragilidad se relaciona con biomarcadores relacionados con estrés oxidativo y deterioro cognitivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro de los factores que podría estar relacionado con la fragilidad es la variación genética. La secuencia del ADN no es exactamente igual entre los individuos de una misma población, encontrándose cambios que afectan al fenotipo de los individuos por mutaciones, recombinaciones de genes, etc.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Además, dentro de una misma población con una relativa homogeneidad genotípica podemos encontrar cambios sutiles de nucleótidos en la secuencia de ADN, tales como polimorfismos de un solo nucleótido ([SNP] del inglés s<span class="elsevierStyleItalic">ingle nucleotide polymorphism</span>s) o variantes raras. Para que el cambio de nucleótido se considere como SNP, la frecuencia del alelo menos frecuente (en inglés <span class="elsevierStyleItalic">minor allelle frequency</span>) debe ser mayor al 1-5% según autores, es decir, debe estar presente en más del 1-5% de la población. En el caso de que la frecuencia del alelo menos frecuente sea menor del 1-5% hablamos de variantes raras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>. Los SNP pueden localizarse bien en regiones codificantes del genoma, es decir, regiones exónicas (que pueden alterar la estructura de la proteína y, por tanto, su función), bien en regiones intrónicas no codificantes, las cuales pueden representar regiones reguladoras funcionalmente importantes. Dentro de estas regiones intrónicas se encuentran las UTR (del inglés <span class="elsevierStyleItalic">untraslated region</span>), de tal manera que los SNP localizados en ellas tampoco codifican proteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. A su vez, los SNP localizados en regiones exónicas codificantes pueden suponer o no un cambio en la secuencia aminoacídica de la proteína codificada, denominándose SNP no sinónimos o sinónimos, respectivamente.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relevancia clínica de las variantes genéticas, sobre todo aquellas localizadas en regiones codificantes del genoma, radica no solo en que ayudan a la valoración del riesgo de padecer una determinada enfermedad, sino que también pueden predecir su evolución, especialmente en respuesta a un determinado tratamiento. De hecho, la presencia de variaciones genéticas puede contribuir a desencadenar respuestas alteradas ante determinadas intervenciones terapéuticas, pudiendo frenar la eficacia del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos autores han relacionado la presencia de SNP con la fragilidad. Así, se han descrito SNP relacionados con la regulación de la apoptosis, biosíntesis y regulación transcripcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, con el metabolismo de la vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y en el ADN mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Sin embargo, estas relaciones no se han establecido claramente.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello, el objetivo del presente trabajo fue identificar SNP relacionados con la fragilidad en una población concreta. Estos hallazgos tendrían un gran potencial para la aplicación clínica, proporcionando nuevos y más precisos marcadores genéticos que sirvan para el diagnóstico, pronóstico e incluso posibles nuevas dianas terapéuticas de la fragilidad.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se escogieron al azar 78 individuos frágiles y 74 no frágiles pertenecientes al Estudio de Toledo de Envejecimiento Saludable, una cohorte longitudinal de 2.488 sujetos mayores de 65 años y residentes en Toledo, España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Todos los pacientes y sus familiares fueron plenamente informados de los objetivos y el alcance del estudio y firmaron un consentimiento informado a la entrada del mismo. Los criterios de inclusión fueron: edad igual o superior a 65 años y estar registrado en el último censo municipal de la provincia de Toledo, España. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica del Complejo Hospitalario de Toledo. Tras ser reclutados se realizó una evaluación estandarizada a todos los individuos que incluía varias entrevistas en casa realizadas por entrevistadores capacitados, generalmente enfermeras, así como diversos exámenes físicos. La primera evaluación se realizó en 2006-2009, y una segunda evaluación se realizó en 2013-2014.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Criterios de fragilidad</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fragilidad se determinó mediante los criterios propuestos en el <span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular Health Study</span> por Linda Fried<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Así, un sujeto se consideró frágil si cumplía 3 o más de los siguientes 5 criterios: pérdida de peso, sensación de agotamiento general referido por el propio paciente, disminución de la fuerza de agarre, velocidad de marcha lenta y bajo nivel de actividad física. Los sujetos que no cumplían ningún criterio se consideraron no frágiles. La pérdida de peso se definió como una pérdida involuntaria de 4,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg o más durante el último año. El agotamiento fue evaluado mediante 2 preguntas de la Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>: «sentía que cualquier cosa que hacía era un gran esfuerzo» y «sentía que no podía seguir haciendo cosas». La fuerza de agarre se midió con un dinamómetro hidráulico <span class="elsevierStyleItalic">Jaymar</span> y la velocidad de la marcha se determinó usando una prueba de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m marcha, ajustada por sexo y altura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. El bajo nivel de actividad física se definió como el peor quintil en la Escala de Actividad Física para Ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Obtención de la muestra</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras de sangre total fueron extraídas en ayunas por personal autorizado en el hospital o en el propio domicilio del sujeto. Se emplearon tubos Vacutainer<span class="elsevierStyleSup">®</span> con ácido etilendiaminotetraacético como anticoagulante. Una vez alicuotadas en tubos tipo Eppendorf, se congelaron a –80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°<span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>. Posteriormente, uno de estos crioviales se envió al Centro Nacional de Genotipado-Instituto de Salud Carlos III (CeGen-ISCIII) de Santiago de Compostela, para la extracción de ADN y genotipado de la muestra. Los entrevistadores, los examinadores físicos y el personal de laboratorio desconocía la condición de fragilidad de los sujetos.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Genotipado de la muestra</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ADN fue extraído mediante el <span class="elsevierStyleItalic">Chemagic DNA blood kit</span>, siguiendo las indicaciones del fabricante. Las muestras de ADN se genotiparon usando el <span class="elsevierStyleItalic">Axiom</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">®</span></span><span class="elsevierStyleItalic">Exome 319 Genotyping Array</span> de Thermo Fisher Scientific, que contiene aproximadamente 295.988 marcadores, siguiendo las indicaciones del fabricante<span class="elsevierStyleItalic">.</span> Para ello, el ADN total se amplificó y fragmentó hasta 25-125 pares de bases. Estos fragmentos se purificaron y resuspendieron con la solución de hibridación que se transfirió posteriormente al <span class="elsevierStyleItalic">GeneTitan Instrument</span> de Affymetrix, para seguir su procesamiento completamente automatizado (hibridación en las placas de 96 pocillos, ligado, lavado, tinción, estabilización y escaneado). Las imágenes se procesaron automáticamente para obtener los genotipos con la versión del genoma GRCh37/hg19 y con el algoritmo <span class="elsevierStyleItalic">Axiom GT1</span>, disponible a través del programa <span class="elsevierStyleItalic">Genotyping Console</span> 4.1.4 de Affymetrix.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez obtenidas las imágenes de cada muestra en archivos se descartaron aquellas que no sobrepasaron los siguientes controles de calidad: filtro por <span class="elsevierStyleItalic">dishQC</span> (se eliminaron las muestras con valor inferior a 0,82) y filtro por <span class="elsevierStyleItalic">call rate</span> (se eliminaron las muestras con valor inferior a 97%).</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Análisis estadístico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la elección de los participantes se realizó un muestreo aleatorizado simple mediante el programa <span class="elsevierStyleItalic">IBM SPSS Statistics</span>, versión 21.0.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Previo al análisis estadístico los datos genéticos fueron sometidos a un procedimiento de control de calidad estándar de los estudios de asociación, en función de la desviación del equilibrio Hardy Weinberg y la tasa de genotipado. Los análisis estadísticos se realizaron mediante el programa <span class="elsevierStyleItalic">Plink</span> y la biblioteca de R <span class="elsevierStyleItalic">library SNPassoc</span> para Windows.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el análisis individual de los SNP las diferencias en frecuencia de genotipos entre casos y controles para cada una de las variantes fueron evaluadas mediante regresión logística, empleando el programa <span class="elsevierStyleItalic">Plink</span>. Las variables género y edad fueron incluidas como covariables en el modelo de regresión. El análisis fue realizado asumiendo el modelo genético aditivo. En dicho modelo los genotipos son codificados como 0, 1 o 2 en función del número de copias del alelo menos frecuente.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para controlar las múltiples comparaciones realizadas (el mismo test estadístico repetido para cada uno de los SNP) se aplicó la corrección <span class="elsevierStyleItalic">False Discovery Rate</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, de tal manera que una probabilidad ajustada por FDR (valor <span class="elsevierStyleItalic">q</span>)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 se consideró significativa.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estadísticos descriptivos, así como la comparación entre grupos de las principales variables antropométricas y sociodemográficas se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Tal y como se puede observar, los grupos fueron homogéneos en cuanto a edad, sexo e índice de masa corporal (<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05). En cuanto al número de criterios de fragilidad cumplidos los no frágiles no cumplieron ningún criterio, y la media de criterios cumplidos por parte de los frágiles fue de 3,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,6.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al estudio de SNP de los 295.988 marcadores (SNP y variantes raras) analizados, eliminando monomórficos, es decir, aquellos que presentaron el mismo genotipo en toda la población de estudio (una gran mayoría en población española) y tras los filtros aplicados, quedaron un total de 41.828 SNP apropiados para este estudio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados mostraron 105 SNP con un valor de <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,005. De ellos, destacamos los 15 que presentaban un valor de <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace"><</span>0,001; aunque no se consideraron estadísticamente significativos tras aplicar la corrección FDR, lo cual es frecuente en los estudios de asociación, sí podemos hablar de «SNP relacionados con la fragilidad». En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se muestran dichos polimorfismos usando el sistema de nomenclatura «rs» (número de identificación de referencia del SNP), el cromosoma donde se localizan y la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> (OR) del alelo raro (menos frecuente) del SNP usando el alelo común (más frecuente) de dicho SNP como referencia. Cuando dicha OR es superior a 1 determina una mayor prevalencia del alelo menos frecuente del SNP en individuos frágiles, y por tanto dicho alelo se considera «de riesgo». A partir de ahora, para su mejor entendimiento, lo llamaremos «SNP de riesgo». De forma contraria, cuando la OR es inferior a 1 determina una menor prevalencia del alelo menos frecuente del SNP en individuos frágiles y, por tanto, se considera «protector». A partir de ahora lo llamaremos «SNP protector». De este modo, los resultados muestran que 11 de los SNP localizados podrían ser considerados «de riesgo» y 4 de ellos «protectores». Por otro lado, podemos observar que los 15 SNP obtenidos se localizan en diferentes regiones del genoma: 8 en zonas exónicas (siendo 3 de ellos sinónimos y 5 no sinónimos), 3 en zonas intrónicas, uno en una región UTR y 3 de ellos se desconoce. Entre ellos, destacamos los SNP localizados en genes que participan en procesos relacionados con la fragilidad:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Metabolismo energético: encontramos 4 SNP de riesgo: 1 (rs10457204) en el gen FIG4 <span class="elsevierStyleItalic">(Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate 5-phosphatase)</span>, 2 (rs1126671 y rs1126673) en el gen ADH4 <span class="elsevierStyleItalic">(Alcohol Dehydrogenase 4</span> [<span class="elsevierStyleItalic">class</span> II<span class="elsevierStyleSmallCaps">]</span><span class="elsevierStyleItalic">, pi polypeptide)</span> y uno (rs11208257) en el gen PGM1 <span class="elsevierStyleItalic">(Phosphoglucomutase 1)</span>. También encontramos un SNP protector (rs4148883) en el gen ADH4.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Regulación de procesos biológicos: encontramos un SNP protector (rs3773603) en el gen CACNA2D3 <span class="elsevierStyleItalic">(Calcium channel, voltage-dependent, alpha 2/delta subunit 3)</span> y uno de riesgo (rs7096031) en el gen OTUD1 <span class="elsevierStyleItalic">(OTU deubiquitinase 1).</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Función estructural o relación con sistema musculoesquelético: encontramos 4 SNP de riesgo (rs1929860, rs10457204, rs737154, rs11208257) en los genes CDC42BPA <span class="elsevierStyleItalic">(CDC42 binding protein kinase alpha [DMPK-like])</span>, FIG4, SLC12A7 <span class="elsevierStyleItalic">(Solute Carrier Family 12 [Potassium/Chloride Transporters], Member 7)</span> y en PGM1 <span class="elsevierStyleItalic">(Phosphoglucomutase 1)</span> y un SNP protector (rs3773603) en CACNA2D3.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cognición: destaca un SNP de riesgo (rs1387144) presente en el gen BDNF-AS <span class="elsevierStyleItalic">(BDNF antisense RNA [non-protein coding])</span>. También hemos encontrado un SNP protector (rs11006229) en el gen SGMS1 <span class="elsevierStyleItalic">(Sphingomyelin synthase 1)</span>.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Discusión</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio, mediante técnicas de genotipado masivo, hemos identificado 15 SNP relacionados con la fragilidad, en pacientes reclutados en el Estudio de Toledo de Envejecimiento Saludable.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fragilidad como entidad multisistémica viene determinada por la combinación de factores ambientales, genéticos y epigenéticos, los cuales regulan la expresión genética diferencial en las células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Se ha observado que este componente genético desempeña un papel fundamental en la variabilidad interindividual que condiciona el desarrollo de la fragilidad, con diferencias considerables con respecto al sexo: en los hombres, el estado de fragilidad depende más de dichos factores genéticos, mientras que en las mujeres depende más de factores ambientales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Además, se ha podido observar cómo la influencia del componente genético es mayor en edades avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SNPs más significativo en nuestro estudio (considerado de riesgo, por presentar una OR mayor que 1), se encuentra en el gen FIG4, que codifica a una fosfatasa que reduce los niveles de PI(3,5)P2) (fosfatidilinositol 3,5-bifosfato), lo cual se ha relacionado con dificultades para completar el proceso de autofagia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Por otro lado, también se ha propuesto que FIG4 codifica a una fosfatasa sensible a la insulina, de tal manera que la disminución de sus niveles produce una mejora en la resistencia a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Este hecho podría estar relacionado con el aumento de la resistencia a la insulina que muestran los pacientes frágiles. Además, mutaciones en este gen se han relacionado con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Charcot Marie Tooth<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, la esclerosis lateral amiotrófica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y el síndrome de Yunis Varon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Todos ellos, tal y como sucede con el síndrome de fragilidad, son procesos caracterizados por un deterioro funcional progresivo, lo cual podría indicar una base común subyacente.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro de los SNP relacionado con la fragilidad (en este caso protector, por presentar una OR menor de 1) lo encontramos en el gen CACNA2D3, el cual codifica un canal de calcio dependiente de voltaje. Como todos los canales de calcio, puede regular numerosos procesos biológicos relacionados con el crecimiento celular en los que interviene el calcio, tales como la contracción muscular, la proliferación, la motilidad, la angiogénesis, la resistencia a la apoptosis y la regulación transcripcional. Todos estos procesos podrían estar alterados en la fragilidad.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, algunos de los genes en los cuales hemos encontrado SNP se han relacionado con procesos tumorales, los cuales a su vez están relacionados con la vía de la apoptosis, coincidiendo con Ho et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. De esta manera, el gen que acabamos de mencionar, el CACNA2D3, se ha propuesto como un supresor tumoral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>. En cuanto al gen ADH4 sus niveles también se han relacionado con un mejor pronóstico ante determinados tipos de cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. El gen NFIB <span class="elsevierStyleItalic">(Nuclear factor I/B)</span> se ha propuesto como un oncogén sobreexpresado en algunos cánceres como el de pulmón, favoreciendo la proliferación y la viabilidad celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. En cuanto al gen SGMS1 un aumento en la actividad de la proteína que codifica, la esfingomielina sintasa, se ha relacionado con procesos en los que existe aumento de la proliferación celular, por tanto, también podría ser considerado como un oncogén<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. La presencia de estos SNP en los individuos frágiles podría condicionar la evolución del proceso tumoral o la respuesta a los tratamientos aplicados.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es interesante destacar la presencia de SNP en genes que se han relacionado con la motilidad celular y el sistema musculoesquelético, tales como CDC42BPA, el cual presenta un SNP de riesgo. Este gen codifica una quinasa que actúa por debajo de CDC42 en los procesos de reorganización del citoesqueleto de actina (sobre todo en la formación de actina periférica), necesaria para la integridad y migración celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Otros genes que se han relacionado con el sistema musculoesquelético y que se expresan en el músculo son FIG4, SLC12A7, CACNA2D3 o PGM 1.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, también encontramos SNP en genes relacionados con la cognición, cuyo deterioro también se ha mostrado clave en el síndrome de fragilidad. En este sentido, destacamos el SNP protector en el gen BDNF-AS, que codifica a un transcrito antisentido que emplea diversos mecanismos transcripcionales y postranscripcionales para regular la expresión de BDNF, tanto del mARN como de la proteína. Así, se ha visto cómo la inhibición o degradación de BDNF-AS aumenta hasta 7 veces la expresión de BDNF, aumenta los niveles de proteína e induce crecimiento y diferenciación neuronal, tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> como <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Por tanto, la presencia de un SNP protector en este gen podría ser responsable de los mayores niveles de BDNF en plasma encontrados en individuos no frágiles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Por otro lado, la proteína codificada por el gen SGMS1 (que presenta un SNP protector), sintetiza la esfingomielina, que forma parte de la vaina de mielina que rodea a los axones. Esta síntesis se produce a través de la transferencia del grupo fosfocolina de la fosfatidilcolina al grupo hidroxilo primario de la ceramida. La reacción es bidireccional en función de los respectivos niveles de los esfingolípidos y la ceramida. De esta manera se consume ceramida (regulador negativo de la proliferación celular) y fosfatidilcolina, y se forma esfingomielina y diacilglicerol (factor mitogénico), lo cual se ha relacionado con su efecto proliferativo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Además, suprime la apoptosis mediada por BAX (proteína perteneciente a la subfamilia proapoptótica de BCL-2) y la muerte celular en respuesta a estímulos tales como el peróxido de hidrógeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio tiene algunas limitaciones: la muestra es pequeña y limitada a la provincia de Toledo (España), por lo que se necesitan futuros estudios que determinen la presencia de estas variaciones en otras poblaciones. Además, tras aplicar la corrección FDR no se alcanza el nivel de significación estadística (frecuente en los estudios de asociación), lo cual reitera la necesidad de ampliar el tamaño muestral del estudio.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, los resultados de este estudio sugieren que existen variaciones genéticas relacionadas con la fragilidad y que dichas variaciones están implicadas en procesos biológicos relacionados con la misma. De confirmarse, nuestros resultados podrían contribuir a la identificación de posibles biomarcadores genéticos de fragilidad, lo cual podría ayudar a la detección precoz de la misma.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Financiación</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue apoyado por becas SAF2013-44663-R y SAF2016-75508-R del Ministerio español de Educación y Ciencia (MEC); PROMETEO2014/ 056 de la Conselleria d’Educació, Cultura i Esport de la Generalitat Valenciana; RS2012-609 y financiados por la UE CM1001, FRAILOMICHEALTH. 2012.2.1.1-2, CIBERFES-ISCIII y ADVANTAGE-724099 Join Action (HP-JA) 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rd EU Health Programme. El estudio ha sido cofinanciado por los Fondos de la Unión Europea.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Autoría</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concepción y diseño del estudio: J Viña, C. Borrás y J Gambini.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reclutamiento de sujetos: F.J. García-García, L. Rodríguez-Mañas.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Procedimientos experimentales: M. Inglés, L. Gimeno-Mallench, C. Mas-Bargues, M. Dromant.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Análisis genómico e interpretación de los datos estadísticos: R. Cruz-Guerrero.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Redacción del manuscrito: M. Inglés, C. Borrás y J. Viña.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores participaron en la revisión crítica del manuscrito y todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. Asimismo, todos los autores tuvieron pleno acceso a los datos del estudio y tuvieron la responsabilidad final de la decisión de enviarlo para su publicación.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1050665" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1001619" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1050666" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Material and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1001618" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Pacientes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Criterios de fragilidad" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Obtención de la muestra" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Genotipado de la muestra" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Autoría" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-10-10" "fechaAceptado" => "2017-11-27" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1001619" "palabras" => array:4 [ 0 => "Fragilidad" 1 => "Envejecimiento" 2 => "Polimorfismos de un solo nucleótido" 3 => "Variantes genéticas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1001618" "palabras" => array:4 [ 0 => "Frailty" 1 => "Ageing" 2 => "Single nucleotide polymorphisms" 3 => "Genetic variations" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La búsqueda de biomarcadores que permitan la detección y el posible tratamiento precoz de la fragilidad se ha convertido en uno de los objetivos primordiales de la comunidad científica geriátrica. El objetivo del presente estudio fue identificar polimorfismos de un solo nucleótido ([SNP] del inglés s<span class="elsevierStyleItalic">ingle nucleotide polymorphisms</span>) relacionados con la fragilidad.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Material y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El estudio se llevó a cabo en 152 sujetos de la cohorte del Estudio de Toledo (de 65 a 95 años de edad), clasificados como frágiles (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>78), y no frágiles (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>74), según los criterios de Fried. Tras la extracción de sangre se aisló y amplificó el ADN para el análisis de SNP mediante la tecnología <span class="elsevierStyleItalic">Axiom</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">TM</span></span><span class="elsevierStyleItalic">Genotyping</span> de Affymetrix. Los análisis estadísticos fueron realizados mediante el programa <span class="elsevierStyleItalic">Plink</span> y la biblioteca de R <span class="elsevierStyleItalic">library SNPassoc</span> para Windows.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los resultados del análisis mostraron 15 SNP con un valor de <span class="elsevierStyleItalic">p</span> inferior a 0,001. Destacamos aquellos implicados en procesos relacionados con la fragilidad, como el metabolismo energético, la regulación de procesos biológicos, la motilidad e integridad celular y la cognición.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los resultados sugieren que las variaciones genéticas identificadas en individuos frágiles y que están implicadas en procesos biológicos relacionados con la fragilidad podrían constituir biomarcadores que contribuyan a la detección precoz de la misma.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The search for biomarkers that can lead to the early diagnosis and thus, early treatment of frailty, has become one of the main challenges facing the geriatric scientific community. The aim of the present study was to identify single nucleotide polymorphisms (SNPs) related to frailty.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Material and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The study was conducted on 152 subjects from the Toledo Study for Healthy Aging (65 to 95 years of age), and classified as frail (n=78), and non-frail (n=74), according to Fried's criteria. After blood collection, DNA was isolated and amplified for the analysis of SNPs using Axiom<span class="elsevierStyleSup">TM</span> Genotyping technology (Affymetrix). Statistical analyses were performed using the Plink program and library SNPassoc.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The results of the study showed 15 SNPs with a <span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.001. Those SNPs involved in processes related to frailty, such as energy metabolism, regulation of biological processes, cell motility and integrity, and cognition are highlighted.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">These results suggest that the genetic variations identified in frail individuals that are involved in biological processes related to frailty may be considered as biomarkers for the early detection of frailty.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Material and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1003 "Ancho" => 1583 "Tamanyo" => 104261 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de los SNP obtenidos tras los controles de calidad pertinentes.</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ETES: Estudio de Toledo de Envejecimiento Saludable; SNP: polimorfismo de un solo nucleótido).</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los datos se expresan como media (±desviación estándar).</p><p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Crit. frag=número de criterios de fragilidad cumplidos; IMC: índice de masa corporal.</p><p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">* <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01 significación estadística.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No frágiles<br>(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>74) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frágiles<br>(n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>78) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">p</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Edad (<span class="elsevierStyleItalic">años)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">76,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">77,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5,.8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,094 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sexo <span class="elsevierStyleItalic">(hombres/ mujeres</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">23/51 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25/53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,898 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IMC <span class="elsevierStyleItalic">(kg/ m</span><span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleItalic">)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4.8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,708 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Crit. frag. <span class="elsevierStyleItalic">(n.°)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,001* \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1785605.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Comparación de datos antropométricos y demográficos entre grupos</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Polimorfismos con valor de <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001, ordenados en función del valor de <span class="elsevierStyleItalic">p</span>. La significación se establece en 0,05/41828<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0000012.</p><p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Crom: cromosoma; UTR: <span class="elsevierStyleItalic">untranslated region</span>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Crom. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Localización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Función del gen asociado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Odds ratio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">p</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs11812479 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,149 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000038 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs10457204 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Intrón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metabolismo energético/autofagia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,345 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000049 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs737154 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón sinónimo<br>GTG ⇒ GTA<br>V [Val] ⇒ V [Val] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Transporte de moléculas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,618 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000222 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs16889283 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón no sinónimo<br>GGC ⇒AGC<br>G [Gly] ⇒S [Ser] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocida (posible función gonadal masculina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,832 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000251 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs3773603 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón sinónimo<br>GGA ⇒ GGG<br>G [Gly] ⇒ G [Gly] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Regulación de procesos biológicos/sistema musculoesquelético \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,233 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000292 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs3809430 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón sinónimo<br>CCG ⇒CCA<br>P [Pro] ⇒ P [Pro] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Función gonadal masculina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,76 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000386 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs7096031 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Regulación de procesos biológicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,923 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000409 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs4148883 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Intrón<br> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metabolismo energético \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,409 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000429 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs11208257 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón no sinónimo<br>TAT ⇒ CAT<br>Y [Tyr] ⇒ H [His] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metabolismo energético \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,359 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000607 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs613444 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desconocida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Desarrollo pulmonar y del cerebro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,394 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000702 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs1929860 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón no sinónimo<br>GTA ⇒ ATA<br>V [Val] ⇒ I [Ile] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Motilidad e integridad celular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,514 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000764 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs11006229 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">UTR-5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cognición/proliferación celular/apoptosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,329 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000780 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs1126671 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón no sinónimo<br>ATT ⇒ GTT<br>I [Ile] ⇒ V [Val] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metabolismo energético \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,412 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000832 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">rs1126673 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exón no sinónimo<br>GTC ⇒ ATC<br>V [Val] ⇒ I [Ile] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Metabolismo energético \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,412 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,000832 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; 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