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Descartar infección por otros herpesvirus, especialmente por virus de Epstein-Barr. 2. Reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa para citomegalovirus en líquido amniótico desde la semana 21 de gestación.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Fernando Baquero-Artigao" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Fernando" "apellidos" => "Baquero-Artigao" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213005X09002092?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/0213005X/0000002800000006/v2_201308271827/S0213005X09002092/v2_201308271827/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0213005X09003504" "issn" => "0213005X" "doi" => "10.1016/j.eimc.2009.03.009" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2010-06-01" "aid" => "189" "copyright" => "Elsevier España, S.L." 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Sistema Nacional de Salud español en el período 1999–2006, según diversas fuentes. B) Costes de hospitalización.</p> <p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">EDO: enfermedades de declaración obligatoria del Centro Nacional de Epidemiología del Instituto Carlos III; EMH: encuesta de morbilidad hospitalaria del Instituto Nacional de Estadística; GDR: Grupos de Diagnóstico Relacionados del Ministerio de Sanidad y Consumo; TB: tuberculosis.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Julio Montes-Santiago, Catalina Fernández, Gloria Rey, Ana Mediero" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Julio" "apellidos" => "Montes-Santiago" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Catalina" "apellidos" => "Fernández" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Gloria" "apellidos" => "Rey" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Ana" "apellidos" => "Mediero" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0213005X09003504?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/0213005X/0000002800000006/v2_201308271827/S0213005X09003504/v2_201308271827/es/main.assets" ] "es" => array:21 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Documento de consenso</span>" "titulo" => "Documento de consenso del Grupo de Estudio de Sida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (actualización enero 2010)" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "362.e1" "paginaFinal" => "362.e91" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => " Panel de expertos de Gesida, Plan Nacional sobre el Sida" "autores" => array:2 [ 0 => array:1 [ "apellidos" => "Panel de expertos de Gesida" ] 1 => array:3 [ "apellidos" => "Plan Nacional sobre el Sida" "email" => array:1 [ 0 => "jlopezal@medynet.com" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ …2] 1 => array:2 [ …2] ] ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor1" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia:" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "AIDS Study Group/Spanish AIDS Plan consensus document on antiretroviral therapy in adults with human immunodeficiency virus infection (updated January 2010)" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1284 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 120963 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Impacto metabólico (lipídico e hidrocarbonado) del tratamiento antirretroviral. Familias y fármacos individuales.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduccion</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento antirretroviral (TARV) evoluciona con tal rapidez que exige una frecuente actualización de sus recomendaciones. Desde que en 1995 el Plan Nacional sobre el Sida (PNS) y su Consejo Asesor Clínico editaran las primeras «Recomendaciones de tratamiento antirretroviral en el adulto»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, este organismo junto con el Grupo de Estudio de Sida (Gesida) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica han actualizado estas recomendaciones con periodicidad anual, y las han publicado en la revista Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica o en sus respectivas páginas web. Otras instituciones y sociedades científicas elaboran y actualizan sus propias recomendaciones sobre el empleo de los fármacos antirretrovirales (FAR)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este documento es dar a conocer a la comunidad científica y a los profesionales que tratan a pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) el estado del arte del TARV en el momento de su actualización. Se incluyen algunos aspectos del tratamiento que tanto el Gesida como el PNS, en colaboración con otras sociedades científicas, han elaborado in extenso, a los que se remite al lector interesado en el tema.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metodología</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El panel está formado por un grupo de clínicos expertos en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH y en el uso de los FAR. La Junta Directiva del Gesida y la Secretaría del PNS designaron a estos profesionales y ellos aceptaron voluntariamente. Los miembros se han dividido en grupos formados por un redactor y varios consultores para actualizar cada capítulo de las recomendaciones. Tres miembros del panel actúan como coordinadores y uno como redactor general.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la actualización de estas guías se han revisado los datos más relevantes de las publicaciones científicas o las comunicaciones a congresos. Con esta recopilación, el redactor de cada grupo actualiza su capítulo, somete sus aportaciones a los consultores que, a su vez, sugieren cambios en este. Cada capítulo se remite a los coordinadores y finalmente se ensamblan en el documento final, en el que se resaltan las novedades. Con posterioridad, el documento se discute y se consensúa en una reunión presencial de los coordinadores y redactores, finalmente, si queda algún aspecto pendiente, se concluye en la Red. Tras esto se expone durante un período de tiempo en la web de las entidades promotoras para que los profesionales a los que va dirigido y quien esté interesado pueda sugerir matices o cambios que el panel puede aceptar a posteriori.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grado de evidencia científica aportado por un estudio de investigación es esencial si sus resultados van a matizar una recomendación de práctica clínica. La jerarquización de la evidencia está ligada a la solidez del diseño de cada estudio y es un concepto epidemiológico y bioestadístico incorporado en este tipo de documentos y a la medicina basada en la evidencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la elaboración de estas recomendaciones es fundamental el análisis de ensayos clínicos controlados que demuestren de modo claro los resultados de cada intervención terapéutica, pero aprovechamos la información procedente de otro tipo de estudios como los de cohortes y los de caso-control. Por esto se han seguido los niveles de recomendación utilizados en versiones anteriores que, según la procedencia de los datos, son de <span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>: estudios aleatorizados y controlados, de <span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>: estudios de cohortes o de caso-control, y de <span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>: estudios descriptivos u opinión de expertos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe recordar que los datos sobre los TARV cambian frecuentemente, por lo que los lectores deben consultar con regularidad otras fuentes de información.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Principios generales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras más de 20 años de estudios clínicos con FAR efectuados en todos los estadios evolutivos de la infección por el VIH y mediante la utilización de los fármacos en distintas combinaciones, pueden establecerse los siguientes principios:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TARV se basa en combinaciones de al menos 3 fármacos, lo que retrasa la progresión clínica (morbilidad e ingresos hospitalarios), reduce los costes y aumenta la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Se han establecido pautas eficaces con menos número de fármacos en esquemas de simplificación y rescate, algunas de las cuales no están autorizadas por las autoridades sanitarias.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adherencia al TARV desempeña un papel primordial en el grado y la duración de la respuesta antiviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Por esto es imprescindible que cada centro hospitalario tenga una estrategia para mejorar el cumplimiento del TARV mediante una estrecha colaboración entre todos los profesionales implicados.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La situación clínica, la cifra de linfocitos CD4 y la carga viral plasmática (CVP) son los elementos básicos para establecer las decisiones terapéuticas y monitorizar la efectividad del TARV. Los linfocitos CD4 y la CVP son los parámetros imprescindibles para la toma de decisiones. Ambos son factores predictivos independientes de la progresión de la enfermedad. Además, el primero indica el riesgo de presentar episodios oportunistas (EO) y señala el momento de iniciar las profilaxis de las infecciones oportunistas. Existe una buena correlación entre las respuestas virológica, inmunológica y clínica (restauración de la inmunidad celular, retraso en la progresión y aumento de la supervivencia)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento es reducir la CVP por debajo de los límites de detección (<50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) y mantenerla suprimida el mayor tiempo posible.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aparición de resistencias es un fenómeno inevitable cuando el VIH se expone a la presión selectiva de los fármacos y continúa su replicación. La detección de resistencias por métodos genotípicos es muy útil en el fracaso virológico. Asimismo, puede ser útil medir los niveles plasmáticos de fármacos en determinadas situaciones clínicas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">6.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con las pautas actuales de TARV es posible la restauración del sistema inmunitario cuantitativa y cualitativamente, independientemente de la inmunodepresión de partida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. La recuperación es lenta y constante mientras el TARV sea efectivo y es más difícil a partir de un determinado grado de deterioro y en la edad avanzada.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">7.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En diciembre de 2009 disponemos de 23 FAR comercializados que pertenecen a 6 familias, lo que posibilita estrategias terapéuticas individualizadas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">8.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas manteniendo la potencia antiviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">9.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay diversas pautas de TARV que son similares en cuanto a potencia antirretroviral. La elección dependerá de las preferencias del médico o del paciente, de los efectos secundarios, de la adherencia, de tratamientos previos y de resistencias cruzadas, de interacciones farmacológicas, de la disponibilidad y de los costes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">10.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendación de iniciar el TARV sólo cuando las cifras de linfocitos CD4 son inferiores a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl se debe fundamentalmente al temor a los efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, a las dificultades de adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y al riesgo de desarrollo de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. También ha influido en esta actitud la imposibilidad de erradicar el VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib16"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y de restaurar la respuesta inmunoespecífica frente a este<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,17</span></a>. Sin embargo, la mejoría gradual de las pautas de inicio en cuanto a tolerancia y simplicidad, la evidencia de un efecto negativo directo del VIH per se sobre la salud así como el incremento de opciones de rescate tras un fracaso virológico han reabierto el debate sobre este tema y algunos expertos abogan por recomendaciones menos restrictivas para iniciar el tratamiento.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">11.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La complejidad creciente del TARV implica que el cuidado de los pacientes debe efectuarse por parte de personal especializado que tenga los conocimientos y los medios adecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib18"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">12.</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevención de la infección por el VIH es un aspecto fundamental que no debe olvidarse nunca en la práctica clínica diaria y que debe introducirse de forma sistemática en la educación sanitaria de los pacientes y las personas de su entorno.</p></li></ul></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Parámetros para guiar el tratamiento antirretroviral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El recuento de linfocitos CD4 y la CVP son los parámetros que se utilizan para indicar el TARV, monitorizar su eficacia y tomar decisiones respecto a cambios.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otros parámetros que, aunque no intervienen directamente en el inicio del TARV, se deben realizar igualmente en la evaluación inicial o en el seguimiento, ya que pueden matizar las decisiones terapéuticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl1">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl1"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfocitos CD4</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El número de linfocitos CD4 es el marcador principal de riesgo de progresión clínica de la infección por el VIH y de necesidad de TARV. Un objetivo del TARV es la restauración inmunológica y la forma más práctica de valorarlo es medir el incremento de los linfocitos CD4, que es evidente en las primeras semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11,12,19–21</span></a>. Además del número de linfocitos CD4, se restaura la respuesta proliferativa frente a mitógenos y antígenos memoria, y se puede retirar las profilaxis de infecciones oportunistas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19–22</span></a>. Paralelamente al aumento de los linfocitos CD4, hay una disminución de los linfocitos CD8 y de otros marcadores de activación del sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib19"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la cifra de linfocitos CD4 es lento pero constante en el tiempo. No hay datos que definan cuál es la respuesta inmunológica adecuada. Se admite, según estudios de cinética celular, que durante el primer año debería existir un aumento mínimo de las cifras de linfocitos CD4 de 50–100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib23"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. No es raro observar una discordancia entre la respuesta virológica y la inmunológica: pacientes que mantienen una cifra de linfocitos CD4 estable o que disminuye a pesar de tener una CVP no detectable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24–27</span></a>. En esta situación puede existir una carga viral detectable en el tejido linfático por un TARV subóptimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib26"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Sin embargo, esta linfopenia puede deberse a otras causas como hipertensión portal, toxicidad farmacológica, etc. En este sentido, se ha indicado que en cirróticos se puede usar el porcentaje de linfocitos CD4 para la toma de decisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib28"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>, aunque también en estos pacientes el número de linfocitos CD4 ha demostrado ser el mejor predictor de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib30"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Por otra parte, se ha comunicado la posibilidad de suspender la profilaxis frente a <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> en pacientes con con cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl si la CVP está suprimida, lo que orienta a que la supresión viral continuada debe ser necesaria para la reconstitución de la función inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib31"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes asintomáticos deben medirse los linfocitos CD4 cada 3–6 meses y, ante un hallazgo que oriente a tomar una decisión terapéutica, debe repetirse en 3–4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib32"><span class="elsevierStyleSup">32,33</span></a>. Se aconseja la repetición del recuento de linfocitos CD4 antes de tomar la decisión de iniciar el TARV.<elsevierMultimedia ident="201308271830522001"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Carga viral plasmática del virus de la inmunodeficiencia humana</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del TARV es suprimir la replicación viral de modo rápido y duradero. La CVP desciende rápidamente (1–2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span>) al inicio del TARV y el nadir, que se alcanza a las 4–8 semanas, se correlaciona con la duración de la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib34"><span class="elsevierStyleSup">34–37</span></a>. Los pacientes con CVP muy elevadas pueden tardar hasta 24 semanas en conseguir niveles inferiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib38"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de supresión de la CVP es llegar a una cifra inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, cifra con la que se ha comprobado que no se seleccionan mutaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib39"><span class="elsevierStyleSup">39,40</span></a> y la duración de la respuesta virológica es mucho mayor (frente a los que mantienen CVP de entre 50–500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib35"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. En los pacientes con CVP controlada se ha observado ocasionalmente brotes transitorios de viremia de bajo nivel (<span class="elsevierStyleItalic">blips</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>, que vuelve espontáneamente a ser indetectable sin ningún cambio en el tratamiento. La patogenia de los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> no está clara y se ha indicado que la activación inmunitaria por infecciones intercurrentes estimularía las células crónicamente infectadas (reservorios) con aparición transitoria de CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib42"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. La mayoría de los estudios no relacionan los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> con el fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43–46</span></a>, aunque un pequeño porcentaje puede desarrollar fracaso virológico con aparición de mutaciones de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib47"><span class="elsevierStyleSup">47,48</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de respuesta y fracaso virológicos son los siguientes:</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Respuesta virológica</span>: Un descenso de la CVP superior a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log a las 4 semanas del TARV, y CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml a las 16–24 semanas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Fracaso virológico</span>: Cualquiera de las siguientes situaciones: a) CVP detectable a las 24 semanas del TARV, o b) si tras alcanzar una CVP indetectable (<50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml), esta vuelve a ser detectable en 2 determinaciones consecutivas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es conveniente medir la CVP a las 4 semanas de inicio del TARV para comprobar la respuesta virológica y como medida indirecta de adherencia. Posteriormente, la determinación se hará cada 3–6 meses. Si la medida de la CVP se efectúa tras un proceso viral intercurrente o tras vacunación, puede haber brotes transitorios de la CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib49"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.<elsevierMultimedia ident="201308271830522002"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Niveles plasmáticos de fármacos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las concentraciones plasmáticas de algunos FAR se correlacionan con su eficacia o su toxicidad, por lo que se ha sugerido que la determinación de los niveles plasmáticos podría ser útil para optimizar su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib50"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se conocen determinadas situaciones clínicas o factores que pueden inducir variaciones importantes en los niveles plasmáticos de los FAR, lo que justificaría su determinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib51"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Entre ellos se encuentran el sexo, la edad, el peso y la superficie corporal, los niveles de α-1-glucoproteína y las variaciones en las isoformas del citocromo P450 (CYP), las interacciones medicamentosas, el embarazo, la insuficiencia hepática o renal.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorización de los niveles plasmáticos se limita a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (NN) y a inhibidores de la proteasa (IP), ya que la determinación de la forma activa de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido (AN) (intracelular) presenta una variabilidad interpaciente e intrapaciente tan amplia que dificulta su uso clínico.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valor de los niveles de IP con respecto a su eficacia ha perdido vigencia desde que se utilizan potenciados, aunque ha aumentado su valor para reducir toxicidad. Los datos que relacionaban niveles plasmáticos de IP y eficacia se obtuvieron en los estudios de desarrollo donde se utilizaron en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib52"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. Los estudios en regímenes de combinación han mostrado resultados dispares: han variado según la línea de tratamiento (sin tratamiento previo frente a pretratados), los fármacos acompañantes (otros IP o NN) o la potenciación con ritonavir (RTV)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib53"><span class="elsevierStyleSup">53–59</span></a>. En cuanto a la toxicidad, se ha demostrado una relación entre niveles plasmáticos y algunos efectos secundarios como alteraciones gastrointestinales, hipertrigliceridemia y parestesias (con RTV), alteraciones renales (con indinavir [IDV]), hepatotoxicidad (con nevirapina [NVP]), colesterol total y triglicéridos (con lopinavir [LPV] potenciado con RTV [LPV/r])<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib60"><span class="elsevierStyleSup">60–64</span></a>. Igualmente, hay datos que indican que los pacientes que alcanzan concentraciones más elevadas de efavirenz (EFV) tienen mayor riesgo de síntomas neuropsiquiátricos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib65"><span class="elsevierStyleSup">65,66</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las limitaciones del uso sistemático de niveles plasmáticos en la clínica diaria son múltiples: por una parte, no existen estudios prospectivos que demuestren su utilidad en mejorar la eficacia y, por otra parte, la ausencia de rangos terapéuticos asociados a respuesta terapéutica o la posibilidad de reducir reacciones adversas. Otra limitación es la falta de disponibilidad de la técnica en la mayoría de los laboratorios.<elsevierMultimedia ident="201308271830522003"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana a fármacos antirretrovirales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de mutación espontánea de los retrovirus se estima en un nucleótido por cada 10<span class="elsevierStyleSup">4</span> o 10<span class="elsevierStyleSup">5</span> nucleótidos y copia de la cadena del ARN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib67"><span class="elsevierStyleSup">67–69</span></a>. Por otro lado, la vida media de los linfocitos CD4 infectados que replican activamente es de un día y se estima que la vida media del virus en plasma es de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib70"><span class="elsevierStyleSup">70–73</span></a>. La conjunción de esta alta tasa de error de la transcriptasa inversa y de la rápida renovación de la población viral produce un acúmulo de gran cantidad de variantes virales, que reciben el nombre de cuasi especies. El número de variantes genéticas distintas presentes en un momento dado en un individuo infectado se estima entre 5×10<span class="elsevierStyleSup">5</span>–5×10<span class="elsevierStyleSup">10</span>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones que confieren resistencia pueden existir en estas cuasi especies, pero representan una proporción mínima de la población viral hasta que se ve sometida a la presión selectiva del TARV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib72"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>. Así pues, el tratamiento conllevará que las variantes resistentes se conviertan en población dominante al cabo de semanas o meses si no se suprime la replicación viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib74"><span class="elsevierStyleSup">74–76</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No todas las mutaciones tienen la misma importancia. Para cada FAR existen unas llamadas «principales», cuya presencia está estrechamente ligada a la aparición de resistencia y que reducen la eficiencia biológica del virus <span class="elsevierStyleItalic">(fitness)</span>, y otras llamadas «secundarias» que, en menor medida, también contribuyen a la resistencia y que, en general, actúan modificando la capacidad replicativa viral.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Detección de resistencias del virus de la inmunodeficiencia humana a fármacos antirretrovirales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variantes resistentes pueden detectarse mediante técnicas genotípicas o fenotípicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Las técnicas genotípicas detectan cambios específicos en los genomas de las enzimas diana de los fármacos (transcriptasa inversa, proteasa, integrasa, envuelta), mientras que las técnicas fenotípicas determinan la respuesta de la población viral mayoritaria a concentraciones crecientes de los distintos fármacos. Ambas comparten limitaciones como la dificultad de detección cuando la población mutada es inferior al 20% de la población viral o la CVP es inferior a 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, aunque técnicas recientes van reduciendo ambas limitaciones. Las pruebas de resistencias deben realizarse durante el TARV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib77"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> activo, ya que a la población viral resistente la sustituirá otra población sensible a las pocas semanas de retirar los fármacos. Los resultados de estas pruebas se deben interpretar teniendo presentes los estudios previos de resistencia, la historia terapéutica y la adherencia.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las técnicas genotípicas y fenotípicas tienen ventajas y desventajas que las hacen complementarias entre sí<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Las técnicas genotípicas son más sencillas, rápidas y accesibles para la mayor parte de los laboratorios y permiten la detección de mutaciones centinela antes de que se detecten cambios de susceptibilidad en las pruebas fenotípicas. Su mayor limitación estriba en la dificultad de establecer una correlación genotípica-fenotípica y, sobre todo, en las dificultades de interpretación para algunos fármacos. Además, su aplicación en la práctica diaria requiere el conocimiento previo por parte del clínico de la influencia que tiene cada mutación detectada en la eficacia de cada fármaco. Las técnicas fenotípicas tienen la ventaja de informar del efecto neto de las distintas concentraciones sobre la sensibilidad real de la cepa predominante a los FAR, se hayan utilizado o no. Existe una buena correlación entre las 2 técnicas existentes en la actualidad: Virologic Phenosense<span class="elsevierStyleSup">®</span> y Virco Antivirogram<span class="elsevierStyleSup">®</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>. Sus mayores desventajas son el coste, la disponibilidad limitada y la demora en la obtención de resultados. Para superar estas desventajas se ha desarrollado el fenotipo virtual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib79"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>, obtenido a partir de una base de datos que tiene miles de muestras analizadas mediante ambas técnicas. Ante un determinado genotipo, el sistema busca todos los genotipos coincidentes en la base de datos y calcula el fenotipo medio de estos pacientes. En una modificación reciente (VircoType<span class="elsevierStyleSup">®</span>) se añade información de predicción de la respuesta: proporción de pacientes con respuesta máxima o reducida y ausencia de respuesta (puntos de corte clínicos). Se ha demostrado que existe una buena correlación entre ambos métodos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib78"><span class="elsevierStyleSup">78,79</span></a>, sobre todo con los NN y menos con los AN. La correlación es bastante más deficiente en pacientes multitratados.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos trabajos han estudiado en países desarrollados la prevalencia de resistencias primarias en pacientes con infección aguda o crónica. Se sabe que la mayoría de las mutaciones puede detectarse durante años y que su prevalencia ha aumentado y ha llegado a superar el 10%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib80"><span class="elsevierStyleSup">80–82</span></a>. En España, en un estudio multicéntrico de pacientes con infección reciente, se encontró que el 14% de las cepas tenía mutaciones primarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>, pero datos más recientes muestran una reducción de la prevalencia en los diagnósticos nuevos al 10%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib84"><span class="elsevierStyleSup">84,85</span></a>. Por eso se debe realizar una prueba genotípica en el momento del diagnóstico. Un estudio de coste-eficacia relativo a la ventaja de efectuar la prueba genotípica a todos los pacientes con infección crónica antes de iniciar el TARV ha demostrado que esta es coste-eficaz a la hora de preservar fármacos y que, por tanto, debería incluirse en la práctica habitual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib86"><span class="elsevierStyleSup">86,87</span></a>. Se debería considerar repetir el genotipado antes de iniciar el TARV en caso de diferir este por la posibilidad de haber sufrido una reinfección.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En España se está llevando a cabo una recogida de información sobre mutaciones de resistencia en pacientes en fracaso virológico atendidos en diferentes centros hospitalarios españoles integrados en la Plataforma de Resistencias de la Red Española de Investigación en Sida (RIS). Próximamente estará disponible a través de su portal electrónico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn1"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> y permitirá el acceso a un sistema de interpretación en tiempo real de los genotipos de resistencia según los criterios de la RIS.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se conoce la utilidad de la detección de poblaciones minoritarias que se escapan al estudio genotípico convencional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88–95</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Significado clínico de las resistencias del virus de la inmunodeficiencia humana a fármacos antirretrovirales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el uso de la CVP en el seguimiento de los pacientes con infección por el VIH se ha evidenciado la relación entre aparición de mutaciones de resistencias y fracaso virológico. Sin embargo, este fenómeno no es homogéneo para todos los fármacos, ya que es muy claro en los AN y los NN pero existen datos contradictorios con los IP, con los que se ha constatado fracaso virológico sin evidencia de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib96"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>. En este sentido se ha definido el fenómeno de resistencia celular, ya que se ha detectado la existencia de bombas de expulsión de los FAR en la membrana de los linfocitos y otras células. Se han descrito la MDRP-1 (glicoproteína-P [P-gp]) para los IP y la MDRP-4 para los AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib97"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios prospectivos y aleatorizados que han utilizado las pruebas de resistencias para el manejo del fracaso virológico se compara la eficacia del cambio de TARV cuando se realiza según las distintas pruebas de resistencia (genotipo, fenotipo o fenotipo virtual), con o sin consejo de expertos o en función de la historia terapéutica previa o la experiencia clínica de los médicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib98"><span class="elsevierStyleSup">98–106</span></a>. Un metaanálisis de los primeros estudios comunicados puso de manifiesto que el uso del genotipo para diseñar el TARV de rescate frente al estándar (historia terapéutica y experiencia del médico) se asociaba con un control virológico significativamente mayor a los 3 y los 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>. Estas diferencias no se observaron en los estudios en los que se compararon los métodos fenotípicos frente al tratamiento estándar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib107"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>. Por otro lado, no se han detectado diferencias cuando se han comparado el fenotipo virtual y el fenotipo real<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib105"><span class="elsevierStyleSup">105,106</span></a>. Se requieren, pues, más datos para aclarar el papel de las pruebas fenotípicas para guiar el TARV.<elsevierMultimedia ident="201308271830522004"></elsevierMultimedia></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinación del alelo HLA B*5701</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"> La reacción de hipersensibilidad (RHS) a abacavir (ABC) es un síndrome multiorgánico que se manifiesta con una combinación variable de fiebre, mialgias, síntomas respiratorios y gastrointestinales y un exantema de intensidad creciente, y puede llegar a ser fatal en caso de continuar con el fármaco o reintroducirlo. Suele aparecer durante las primeras 6 semanas de tratamiento, se presenta en el 5–8% de los pacientes que toman ABC y es la causa más frecuente de sus discontinuación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>. Se sabe que la RHS es más frecuente en la población blanca y se dispone de una prueba cutánea (parche) para su confirmación.</p><elsevierMultimedia ident="tbl2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios farmacogenéticos han identificado que la RHS ocurre en las personas portadoras del alelo HLA B*5701. En el ensayo PREDICT, en el que se aleatorizó a los pacientes para comenzar TARV con ABC o para comenzarlo sólo si el alelo HLA B*5701 era negativo, se valoró la RHS por datos clínicos que se confirmaron con una prueba cutánea (confirmación inmunológica). La prevalencia del alelo HLA B*5701 en esta cohorte era del 5,6%. La genotipificación del alelo HLA B*5701 redujo la incidencia de sospecha clínica de RHS (el 3,4 frente al 7,8%) y la inmunológica (el 0 frente al 2,7%), el valor predictivo negativo de esta prueba fue del 100%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>. Se ha validado esta prueba en población negra y se han confirmado los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib110"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ABC no debe utilizarse en personas portadoras del alelo HLA B*5701. Si el alelo HLA B*5701 es negativo, no se descarta la posibilidad de RHS y debe informarse y controlar a estos pacientes respecto a la RHS cuando se inicia tratamiento con ABC.<elsevierMultimedia ident="201308271830522005"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinación del tropismo del virus de la inmunodeficiencia humana</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VIH entra en la célula diana por un mecanismo que incluye el reconocimiento del receptor CD4, seguido de la unión a uno de los correceptores CCR5 o CXCR4 y, a continuación, se produce la fusión de las membranas con paso del ARN del VIH a la célula invadida. Los antagonistas del CCR5 (maraviroc [MVC], vicriviroc [VCV]) son fármacos que bloquean este receptor impidiendo la entrada del VIH en la célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib111"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la infección por el VIH, la mayoría de los pacientes albergan virus que usan el correceptor CCR5 (R5). En caso de no llevar tratamiento, el virus evoluciona a cepas que, en mayor o menor proporción, utilizan el correceptor CXCR4 (X4), y pueden encontrarse igualmente cepas duales o mixtas (D/M) que pueden usar ambos correceptores. Este cambio se relaciona con un descenso de CD4 y un aumento de la inmunodepresión ya que se consideran más patogénicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib112"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>. En los pacientes multitratados con CVP detectable, las cepas X4 o D/M son más prevalentes, y pueden llegar a superar el 50% en caso de cifras de linfocitos CD4 inferiores a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib113"><span class="elsevierStyleSup">113,114</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, existe una técnica fenotípica para la detección del tropismo (Trofile<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Monogram Biosciences, EE. UU.) que se realiza en un solo centro (California, EE. UU.) y que llega a detectar la población X4 o D/M cuya proporción supere el 0,3% en una CVP de 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml o más (prueba ultrasensible)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib115"><span class="elsevierStyleSup">115,116</span></a>. Existen técnicas genotípicas de detección de tropismo (actualmente no comercializadas) en las que se efectúa la secuenciación de la región V3 de la gp120 (semejante a la realización de un test de resistencias genotípico), posteriormente se le aplica al resultado alguna de las reglas de interpretación disponibles en la Web<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn2"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>. En España, en la misma página web de resistencias de la RIS se podrá interpretar el resultado de esta secuenciación.<elsevierMultimedia ident="201308271830522006"></elsevierMultimedia></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primoinfección por el VIH es sintomática en más de la mitad de los casos, pero puede pasar desapercibida ya que sus síntomas son los de una virosis común<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib117"><span class="elsevierStyleSup">117–121</span></a>. El cuadro clínico es similar a la mononucleosis o a una meningoencefalitis viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib121"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>. Los síntomas y los signos más comunes son fiebre, adenopatías, mialgias, exantema, sudoración nocturna y artralgias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib122"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>. Debe sospecharse en toda persona con conducta de riesgo y síntomas compatibles. Las determinaciones necesarias para el diagnóstico difieren de la infección crónica. Como en esta fase todavía no hay anticuerpos (período ventana), debe determinarse la CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib123"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a> que se detecta a partir de la primera semana, precede a los síntomas y tiene una sensibilidad y una especificidad del 100 y del 97%, respectivamente. La CVP suele estar muy elevada (>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span>) en la infección aguda y se relaciona con la intensidad de las manifestaciones clínicas. La seroconversión se detecta 1–2 semanas más tarde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib122"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>. La técnica de western blot con la que se confirma el diagnóstico puede ser negativa o indeterminada y deberá repetirse unas semanas después del comienzo de los síntomas para confirmar su positivización. El término infección aguda (diagnóstico antes de la seroconversión) no debe confundirse con infección reciente, que es la que tiene menos de 6 meses de evolución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib121"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la descripción de los primeros casos de infección aguda se sabe que la progresión a sida es más rápida en los pacientes sintomáticos. En estudios de cohortes que han analizado la historia natural de la infección por el VIH se ha evidenciado que la progresión a sida o muerte se asociaba a factores iniciales de la infección como la gravedad de la sintomatología en la infección aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib124"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a> (mayor riesgo a mayor número de síntomas), el descenso inicial de las cifras de linfocitos CD4 (mayor riesgo si era inferior a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib125"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a> y el nivel de la CVP a partir del 4.° mes (mayor progresión si el <span class="elsevierStyleItalic">setpoint</span> era superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib124"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>, así como al ADN proviral inicial (mayor progresión si era superior a 3,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias/millón de células mononucleares en sangre periférica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib125"><span class="elsevierStyleSup">125</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TARV en la infección aguda puede tener ventajas e inconvenientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib121"><span class="elsevierStyleSup">121,126</span></a>. Las ventajas teóricas serían acortar la duración de los síntomas, suprimir la replicación viral, reducir el riesgo de transmisión del VIH (muy elevado en la infección aguda)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib118"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>, reducir la diversidad viral y el número de células infectadas (reservorio) y preservar o restaurar el sistema inmunitario y la inmunidad específica frente al VIH, tanto proliferativa (mediada por los linfocitos CD4) como citotóxica (mediada por los linfocitos CD8+)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib117"><span class="elsevierStyleSup">117,127–131</span></a>, lo que podría permitir el control inmunológico de la replicación viral, modificar la historia natural, disminuir el riesgo de progresión y mejorar el pronóstico de la infección por el VIH. Por el contrario, las principales desventajas del TARV en la fase aguda son su duración indefinida (ya que con las pautas de TARV que hasta ahora se han utilizado no se erradica la infección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib117"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a> ni se restaura el tejido linfático asociado a mucosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib132"><span class="elsevierStyleSup">132</span></a>) y el riesgo de efectos secundarios o desarrollo de resistencias, así como el tratamiento innecesario de los posibles no progresores.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad el inicio del TARV durante la infección aguda es controvertido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib133"><span class="elsevierStyleSup">133,134</span></a>. La información disponible se ha obtenido de series pequeñas, generalmente sin grupo control, en países desarrollados, con pacientes infectados por el subtipo B y con pautas de TARV similares a las utilizadas en la infección crónica. No hay estudios publicados que hayan evaluado si otras pautas (TARV con inhibidores de la entrada o de la integrasa) pueden ser más efectivas en este escenario. Hasta ahora no se ha demostrado un beneficio clínico en términos de reducir la progresión a sida o muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib133"><span class="elsevierStyleSup">133</span></a>, aunque en algún estudio se ha visto una mejor evolución inmunológica y virológica en los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib135"><span class="elsevierStyleSup">135–137</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso, si se decide iniciar TARV, las pautas recomendadas son las mismas que en la infección crónica y la respuesta virológica a IP o a NN es similar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib136"><span class="elsevierStyleSup">136,138–140</span></a>. Como en la infección crónica, siempre debe efectuarse un test de resistencias, se vaya a iniciar TARV o no, por la posibilidad de transmisión de cepas resistentes. En pacientes con multirresistencia se debe realizar un tropismo viral porque se han descrito cepas con fenotipo dual (R5 y X4) y una rápida progresión a sida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib141"><span class="elsevierStyleSup">141–143</span></a>. Dado que la prevalencia de cepas con resistencia a NN es mayor que a IP en pacientes con infección aguda o reciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83,144</span></a>, si se decide iniciar TARV y todavía no está disponible el resultado del estudio de resistencias, es preferible comenzar con una pauta basada en IP. Se ha observado que la prevalencia de lipodistrofia y dislipidemia asociadas al TARV es similar a la de los pacientes con infección crónica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib145"><span class="elsevierStyleSup">145–147</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evitar el TARV indefinido y conseguir los objetivos mencionados previamente, se han planteado diversas estrategias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib121"><span class="elsevierStyleSup">121,126</span></a>: 1) administrar el TARV durante un período limitado de tiempo; 2) administrarlo de forma intermitente a fin de potenciar la respuesta específica al VIH y controlar la replicación viral sin FAR; 3) combinar el TARV con inmunosupresores (hidroxiurea, ciclosporina A, ácido micofenólico) o citoquinas (interleucina [IL]-2), y 4) asociar TARV y vacunas terapéuticas. Sin embargo, ninguna de estas estrategias ha conseguido que el sistema inmunitario controle la replicación viral de forma sostenida en ausencia de TARV, por lo que en la actualidad si se inicia el tratamiento durante la infección aguda, probablemente se deba mantener de forma indefinida.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del TARV durante un período variable se ha evaluado en estudios de cohortes en los que se han comparado pacientes con infección aguda o reciente tratados frente a no tratados. Los resultados de la mayoría de estos estudios no han conseguido demostrar un beneficio clínico, virológico ni inmunológico a las 48–144 semanas de interrumpir el tratamiento, mientras que en otros, solo una pequeña proporción de los pacientes tratados mostraban un <span class="elsevierStyleItalic">setpoint</span> de CVP más bajo, mejores cifras de CD4 o mantenían la respuesta inmunoespecífica frente al VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib138"><span class="elsevierStyleSup">138,148–160</span></a>. Habrá que esperar los resultados de ensayos clínicos aleatorizados que están en marcha (estudio SPARTAC) para poder valorar adecuadamente los potenciales beneficios de esta estrategia terapéutica.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administración de TARV intermitente con el fin de potenciar la respuesta inmunoespecífica al VIH para controlar la replicación viral no ha conseguido buenos resultados, y es testimonial la proporción de pacientes que mantenía la respuesta inmunitaria y el control de la replicación viral sin TARV a las 96 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib131"><span class="elsevierStyleSup">131,161,162</span></a>. Además, esta estrategia de interrupción estructurada no está exenta de la aparición de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib163"><span class="elsevierStyleSup">163,164</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estrategia de asociar al TARV citoquinas como interferón pegilado o IL-2 a fin de disminuir el reservorio viral y mejorar la respuesta inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib165"><span class="elsevierStyleSup">165–167</span></a> tampoco ha conseguido sus objetivos. Se han efectuado estudios con interferón pegilado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib168"><span class="elsevierStyleSup">168</span></a> o inmunosupresores (hidroxiurea, ciclosporina, ácido micofenólico) para reducir la activación del sistema inmunitario y controlar la replicación viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib164"><span class="elsevierStyleSup">164,169–172</span></a>. Algunos de estos estudios solamente han podido demostrar mayor toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib164"><span class="elsevierStyleSup">164</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, las vacunas terapéuticas asociadas o no al TARV con el fin de restaurar o potenciar la respuesta inmunoespecífica frente al VIH tampoco han mostrado mejores resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib173"><span class="elsevierStyleSup">173</span></a>. Se sabía que en modelos animales algunas vacunas habían sido satisfactorias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib174"><span class="elsevierStyleSup">174,175</span></a>, pero los resultados de 2 ensayos clínicos doble ciego en humanos han sido desalentadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib176"><span class="elsevierStyleSup">176,177</span></a>. Tanto en el estudio QUEST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib176"><span class="elsevierStyleSup">176</span></a> (TARV frente a TARV más vacuna ALVAC-HIV, y TARV frente a TARV más vacuna ALVAC-HIV más Remune<span class="elsevierStyleSup">®</span>) como en el ensayo clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib178"><span class="elsevierStyleSup">178</span></a> que comparó diferentes dosis de una vacuna que usaba el virus de la viruela aviar (Avipox) con los genes <span class="elsevierStyleItalic">gag/pol</span> del VIH insertados, la respuesta virológica e inmunoespecífica fue similar al grupo placebo.<elsevierMultimedia ident="201308271830522007"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento antirretroviral inicial</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes sin tratamiento previo, se debe valorar individualmente cuándo iniciar el TARV y qué combinación de fármacos utilizar, sopesando siempre las ventajas y los inconvenientes de cada opción. La disposición y la motivación del paciente para iniciarlo es un factor crítico a la hora de tomar la decisión de empezar.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dispone de combinaciones de FAR que bloquean de forma duradera la replicación viral en plasma y tejido linfático, lo que permite la restauración, al menos parcial, del sistema inmunológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib6"><span class="elsevierStyleSup">6,11,179</span></a>. En ediciones previas de estas guías se hacía énfasis en la influencia en el equilibrio riesgo-beneficio del TARV de la toxicidad a medio y largo plazo de los FAR, los problemas de adherencia, la aparición de resistencias, las interacciones medicamentosas y el impacto en la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Aunque todos estos factores siguen siendo muy importantes, es justo reconocer que el número de opciones terapéuticas, la eficacia, la seguridad y la simplicidad de las combinaciones de antirretrovirales han aumentado marcadamente durante los últimos 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib180"><span class="elsevierStyleSup">180</span></a>. Además, debido fundamentalmente al uso del IP/r, el riesgo de desarrollo de multirresistencia ha disminuido considerablemente.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gracias al TARV se ha reducido drásticamente el riesgo de progresión y muerte de los pacientes con infección por el VIH. A pesar de todos estos avances, la esperanza de vida del paciente infectado por el VIH que recibe TARV está acortada con respecto a la de la población general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib181"><span class="elsevierStyleSup">181,182</span></a>. Se ha comunicado que solo los pacientes que han recibido TARV durante al menos 6 años y han alcanzado una cifra de CD4 superior a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl tienen una mortalidad similar a la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib183"><span class="elsevierStyleSup">183</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la eficacia, la seguridad y la simplicidad del TARV junto con el reconocimiento de que aún existe margen de mejora en el aumento de la esperanza de vida del paciente infectado por el VIH han vuelto a plantear el debate sobre un inicio más temprano del TARV.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluación del riesgo de progresión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CVP y la cifra de linfocitos CD4 son marcadores independientes de progresión de la infección por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib184"><span class="elsevierStyleSup">184,185</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe evidencia, basada en ensayos clínicos y estudios observacionales, que apoya el inicio del TARV en pacientes con cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, pero no hay ensayos en pacientes con cifras de linfocitos CD4 superiores a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl que indiquen cuál es el momento óptimo para iniciarlo. Sin embargo, y a pesar de sus limitaciones, existen estudios de cohortes observacionales, de pacientes tratados o no, que pueden ayudar a la hora de decidir el inicio del TARV en personas con infección por el VIH asintomáticas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El debate actual se centra en torno a si es necesario iniciar TARV con cifras de linfocitos CD4 cercanas o incluso superiores a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl. Los datos que sustentan este debate provienen de cohortes de pacientes en las que se ha evaluado la mortalidad, la progresión a sida, la incidencia de enfermedades no definitorias de sida, la recuperación inmunológica y la toxicidad del tratamiento en función de la cifra de linfocitos CD4 previa al inicio del TARV. Los estudios de cohortes tienen importantes problemas metodológicos, como el sesgo de prescripción, que hacen que la calidad de la evidencia sea menor que la proveniente de ensayos clínicos aleatorizados.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta clínica (progresión a sida o muerte)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay datos muy limitados sobre la comparación de la mortalidad o la progresión a sida en pacientes que empiezan el TARV con cifras de linfocitos CD4 por encima o por debajo de 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un análisis de 10.855 pacientes de varias cohortes, la progresión a sida o muerte fue significativamente mayor en los que iniciaban el TARV con cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl (<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> [HR]: 2,93) que en los que lo empezaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 201–350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, pero no hubo diferencia (HR: 1,26) cuando se comparó los que iniciaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 201–350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl frente a los que empezaron con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl. Sin embargo, se observó un aumento significativo del riesgo de sida (no de <span class="elsevierStyleItalic">sida o muerte</span>) en los que empezaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 201–350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl frente a los que empezaron con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl (HR: 1,52; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,10–2,10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte PISCIS de Cataluña y Baleares, el riesgo de progresión a sida o muerte tras el inicio del TARV fue significativamente menor en los pacientes que lo iniciaron con cifras de linfocitos CD4 de 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl o más que en los que lo empezaron con cifras de linfocitos CD4 de entre 200–350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl (HR: 1,85; IC95%: 1,03–3,33) o inferiores a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl (HR: 2,97; IC95%: 1,91–4,63)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un subanálisis de los pacientes con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl del ensayo SMART que no estaban recibiendo TARV al inicio del estudio, los aleatorizados para demorar el TARV hasta alcanzar la cifra de linfocitos CD4 de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl tuvieron mayor riesgo de enfermedades oportunistas o muerte por causas no directamente relacionadas con sida que quienes iniciaron el TARV inmediatamente con cifras de linfocitos CD4 de 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl o más<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib186"><span class="elsevierStyleSup">186</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, en un análisis paralelo de 17.517 pacientes con infección por el VIH asintomática en EE. UU. y Canadá (estudio NA-ACCORD), se estratificaron dichos pacientes en función del recuento de linfocitos CD4 (de 351 a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl o más de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl) en el momento de iniciar el TARV. En cada grupo se comparó el riesgo relativo (RR) de muerte de los pacientes que iniciaron tratamiento cuando el recuento de linfocitos CD4 era superior a cualquiera de los 2 puntos de corte (tratamiento precoz) con el de los pacientes que difirieron el tratamiento hasta que el recuento de linfocitos CD4 cayó por debajo de dichos puntos de corte (tratamiento diferido). El primer análisis incluyó a 8.362 pacientes, 2.084 (25%) que inciaron tratamiento con cifras de linfocitos CD4 de entre 351–500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y 6.278 (75%) que difirieron el tratamiento. Tras ajuste por año de tratamiento, cohorte y características clínicas y demográficas se halló un incremento del riesgo de muerte del 69% al comparar el grupo de tratamiento precoz con el de tratamiento diferido (RR en el grupo de TARV diferido: 1,69; IC95%: 1,26–2,26; p<0,001). En un segundo análisis con 9.155 pacientes, 2.220 (24%) iniciaron TARV precozmente (con más de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl) y 6.935 (76%) difirieron el TARV. Se halló un incremento del RR de muerte en el grupo de TARV diferido del 94% (RR: 1,94; IC95%: 1,37–2,79; p<0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib187"><span class="elsevierStyleSup">187</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, en un ensayo clínico, controlado, aleatorizado, abierto, llevado a cabo en Haití (CIPRA HT 001), se aleatorizó a 816 pacientes mayores de 18 años con cifras de linfocitos CD4 de entre 200–350 células/μl para iniciar TARV (zidovudina [ZDV]+ lamivudina [3TC]+EFV) o diferirlo hasta 2 semanas después del diagnóstico clínico de sida o que su recuento de CD4 descendiera por debajo de las 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl. El estudio fue interrumpido prematuramente tras un análisis interino planeado que mostró 6 muertes en el grupo de 200–350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl frente a 23 en el grupo de pacientes que difirieron el TARV. Además, en el grupo de TARV diferido se diagnosticó el doble de casos de tuberculosis que en el grupo de inicio inmediato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib188"><span class="elsevierStyleSup">188</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, los estudios de cohorte sugieren que existe una relación progresiva entre la inmunodeficiencia y el riesgo de muerte o progresión a sida. Comparado con los pacientes que empiezan el TARV las cifras de linfocitos CD4 de entre 200–350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, el riesgo de progresión está claramente aumentado en los pacientes que empiezan TARV con cifras de linfocitos CD4 por debajo de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl. La evidencia más reciente indica que el riesgo de muerte o progresión a sida podría ser aun menor en los pacientes que empiezan el TARV con cifras de linfocitos CD4 por encima de 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Incidencia de enfermedades no relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, los estudios de cohortes han puesto énfasis en el riesgo de aparición de enfermedades que hasta el momento no se habían considerado relacionadas con la inmunosupresión y, por tanto, no eran prevenibles con el empleo del TARV. Estas enfermedades son de tipo cardiovascular (infarto de miocardio, ictus), afectación de órganos (insuficiencia renal, hepatopatía descompensada) y aparición de cánceres no definitorios de sida (todo tipo excepto sarcoma de Kaposi, linfoma no hodgkiniano y carcinoma cervical invasor).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que resaltar que, para los pacientes que empiezan el TARV con cifras de linfocitos CD4 superiores a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, la incidencia de enfermedades no relacionadas con el VIH es tan frecuente como la de las definitorias de sida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib189"><span class="elsevierStyleSup">189</span></a>. Por tanto, es muy relevante investigar estrategias encaminadas a disminuir la incidencia de los 2 tipos de complicaciones y no solo de las relacionadas clásicamente con la inmunosupresión. El TARV podría ejercer un efecto beneficioso sobre las complicaciones no relativas a sida mediante el control del estado proinflamatorio y la activación inmunitaria asociados a la replicación viral persistente.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte D:A:D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib190"><span class="elsevierStyleSup">190</span></a> y en la cohorte CASCADE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib191"><span class="elsevierStyleSup">191</span></a> se ha comunicado que existe una disminución progresiva del riesgo de enfermedades no relacionadas con el VIH a medida que aumenta la cifra de linfocitos CD4. Los pacientes que presentan el menor riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida son los que mantienen una cifra de linfocitos CD4 superior a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo clínico SMART<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib192"><span class="elsevierStyleSup">192</span></a>, la incidencia de enfermedades no relacionadas con el VIH aumentó significativamente en el grupo de pacientes que suspendieron el TARV cuando la cifra de linfocitos CD4 era inferior a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl. En el ensayo clínico FIRST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib189"><span class="elsevierStyleSup">189</span></a> también se ha puesto de manifiesto una relación entre la cifra de linfocitos CD4 y el riesgo de desarrollar enfermedades no definitorias de sida: el riesgo es menor en aquellos pacientes que mantuvieron la cifra de linfocitos CD4 por encima de 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Subgrupos de mayor riesgo de progresión</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10,193,194</span></a> han demostrado que diversos subgrupos de pacientes tienen un mayor riesgo de mortalidad o progresión a sida independientemente de su cifra de linfocitos CD4 antes de iniciar el TARV. El uso de drogas por vía parenteral, la coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC), el sexo masculino y la edad avanzada se asocian a un mayor riesgo de progresión. Aunque no se ha establecido claramente un corte de edad a partir del cual sea más beneficioso iniciar el TARV, los estudios de cohorte sugieren que el riesgo de progresión está aumentado por encima de los 55–60 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib195"><span class="elsevierStyleSup">195</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha estudiado la relación de la proporción de linfocitos CD4 al inicio del TARV con la supervivencia en un grupo de pacientes cuyos cifras de linfocitos CD4 estaban entre 200–350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl. La supervivencia era más corta si la proporción era menor del 5% (HR: 4,46) o de entre el 5–14% (HR: 2,43) que si era mayor o igual al 15% (p<0,01)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib196"><span class="elsevierStyleSup">196</span></a>. Sin embargo, en la cohorte PISCIS, la proporción de linfocitos CD4 no fue un factor independiente asociado con el riesgo de progresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Respuesta inmunológica</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay datos contradictorios sobre si existe un límite en la reconstitución inmunológica de los pacientes que reciben TARV. La cohorte del Hospital Johns Hopkins y la cohorte ATHENA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib196"><span class="elsevierStyleSup">196,197</span></a>, con un seguimiento de hasta 7 años después del inicio del TARV, indican que la posibilidad de alcanzar recuentos de linfocitos CD4 normales depende del número inicial. En estas 2 cohortes solo los pacientes que iniciaron el TARV con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350 células/μl se aproximaron a la normalización cuantitativa; sin embargo, los datos de Eurosida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib198"><span class="elsevierStyleSup">198</span></a> indican que se puede normalizar el número de linfocitos CD4, independientemente del nadir alcanzado, si la replicación viral persiste suprimida por debajo de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml de forma prolongada.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxicidad del tratamiento antirretroviral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un argumento para diferir el TARV es evitar la toxicidad asociada al empleo de antirretrovirales. Hay pocos estudios actuales que hayan evaluado la incidencia de efectos adversos en función de la cifra de linfocitos CD4 antes del inicio del TARV. Un estudio reciente indica que la incidencia de neuropatía periférica, anemia e insuficiencia renal no está aumentada en los pacientes que inician el TARV con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib199"><span class="elsevierStyleSup">199</span></a>. De hecho, la incidencia de neuropatía periférica y de anemia fue menor en los pacientes que iniciaron el TARV con cifras de linfocitos CD4 por encima de 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl que en quienes lo empezaron con cifras de entre 200–350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento antirretroviral para evitar la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (parejas serodiscordantes)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos expertos han indicado que en parejas serodiscordantes que mantienen relaciones sexuales no protegidas, el tratamiento del miembro infectado a fin de controlar la replicación viral (carga viral indetectable) puede constituir una indicación de TARV. En un metaanálisis reciente que incluyó a 5.021 parejas heterosexuales y 461 episodios de transmisión, la tasa global de transmisión para pacientes en TARV fue de 0,46 (IC95%: 0,19–1,09) por 100 pacientes/año. La tasa de transmisión desde un sujeto en TARV con CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue nula (no hubo transmisiones), con un límite superior de confianza al 97,5% de 1,27 por 100 personas/año. Si el sujeto no recibía TARV, la tasa de transmisión era de 0,16 (IC95%: 0,02–1,13) por 100 personas/año. No había suficientes datos para estratificar el riesgo de transmisión en función de la presencia de enfermedad de transmisión sexual, uso de condón o coito vaginal o anal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib200"><span class="elsevierStyleSup">200</span></a>.<elsevierMultimedia ident="201308271830522008"></elsevierMultimedia></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elección de la infección por el VIH en el momento actual consiste en una combinación de al menos 3 fármacos que incluyan 2 AN y un IP/r o un NN (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>). Con la mayoría de estas combinaciones se puede conseguir CVP inferiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml en más del 70% de los casos a las 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib201"><span class="elsevierStyleSup">201</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl3"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl4"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Criterios para la elección de las pautas antirretrovirales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consideran «pautas preferentes» las combinaciones avaladas por el mayor número de ensayos clínicos con eficacia y durabilidad óptimas, tolerancias aceptables y fáciles de usar. Otras pautas que han demostrado eficacia, pero con menor número de pacientes, menor duración de los estudios, mayor toxicidad o complejidad en su posología se han considerado «pautas alternativas». Se dispone de múltiples pautas antirretrovirales de eficacia similar. En este contexto, este comité quiere destacar la importancia creciente del costo de los FAR para establecer las pautas preferentes.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consideraciones generales sobre las combinaciones de fármacos antirretrovirales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto de las distintas combinaciones de TARV, este comité quiere hacer varias puntualizaciones: 1) resaltar que las combinaciones de 2 AN con LPV/r o EFV son las más experimentadas en caso de inmunodepresión avanzada (cifras de linfocitos CD4 inferiores a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib202"><span class="elsevierStyleSup">202–208</span></a>; 2) las pautas de 3 AN son menos eficaces que las pautas de 2 AN+ un NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib209"><span class="elsevierStyleSup">209</span></a> o 2 AN+ un IP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib210"><span class="elsevierStyleSup">210,211</span></a>; 3) el tratamiento con fármacos de las 3 familias (AN, NN e IP) puede ser muy potente, pero no se recomienda de inicio por su complejidad, toxicidad y limitación de futuras opciones terapéuticas en caso de fracaso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3,212,213</span></a>. Otro tanto ocurre con las pautas que incluyen solamente 2 IP; 4) la combinación de un NN y un IP ha demostrado una eficacia similar al tratamiento triple con IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib202"><span class="elsevierStyleSup">202</span></a>, pero produce mayor dislipidemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib214"><span class="elsevierStyleSup">214,215</span></a>; 5) los inhibidores de la fusión no se utilizan en el tratamiento de inicio y deben reservarse para el fracaso, y 6) el TARV de inicio con más de 3 fármacos no mejora la pauta estándar con 3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib216"><span class="elsevierStyleSup">216–219</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consideraciones sobre la elección de un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido o un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pautas basadas en NN ofrecen ciertas ventajas sobre las que incluyen un IP/r: 1) presentan menos interacciones farmacocinéticas; 2) tienen un perfil metabólico más favorable; 3) tienen menor coste, y 4) el número de comprimidos es menor. Además, dada la baja barrera genética de los NN, el momento idóneo de su uso es el primer tratamiento. En pautas de rescate, los NN de primera generación tienen menos actividad que otros componentes del régimen.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ventaja principal de los IP/r es su alta barrera genética para el desarrollo de resistencias.<elsevierMultimedia ident="201308271830522009"></elsevierMultimedia></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En España están comercializados 6 AN: ZDV, didanosina (ddI), estavudina (d4T), 3TC, emtricitabina (FTC) y ABC. También se dispone de un análogo de nucleótido, tenofovir (TDF). A efectos prácticos, la sigla AN incluye también al TDF en esta guía. Las principales características de los AN se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl5">tabla 5</a>. Las combinaciones TDF+FTC (o 3TC), ABC+3TC (o FTC) y ddI+3TC (o FTC) pueden administrarse una vez al día; de ellas, TDF+FTC y ABC+3TC se presentan en un solo comprimido.</p><elsevierMultimedia ident="tbl5"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayos clínicos que avalan las recomendaciones del uso de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio Gilead 903</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio Gilead 903 comparó la eficacia y la seguridad del TDF frente al d4T administrados en combinación con EFV y 3TC en pacientes sin TARV previo. Los 602 pacientes incluidos tenían una media de cifras de linfocitos CD4 de 276–283<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y de CVP de 4,91<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias/ml. En un análisis por intención de tratamiento (ITT), a las 144 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml era del 67,9% en el grupo de TDF y del 62,5% en el de d4T. Entre los tratados con TDF, fue menos frecuente tanto la toxicidad global relacionada con disfunción mitocondrial (el 6 frente al 28%) como la neuropatía periférica (el 3 frente al 10%) o la lipodistrofia (el 3 frente al 19%). Asimismo, este grupo tuvo un mejor perfil lipídico. Por tanto, este estudio apoyó el uso de TDF+3TC+EFV frente al d4T+3TC+EFV como tratamiento de inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib220"><span class="elsevierStyleSup">220</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio Gilead 934</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio aleatorizado Gilead 934 comparó TDF+FTC en pauta de tratamiento administrada una vez al día (QD) frente a ZDV+3TC en pauta de tratamiento administrada 2 veces al día (BID) combinados con EFV. Se incluyó a 517 pacientes sin TARV previo, con una CVP basal de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> y una mediana de linfocitos CD4 de 233–241<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, según grupo de tratamiento. En el ITT, a las 48 semanas, se observó que la proporción de pacientes con CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue del 81% en el grupo de TDF+FTC y del 70% en el grupo de ZDV+3TC (p=0,005). La proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue del 77 frente al 68%, respectivamente (p=0,034). Las cifras de linfocitos CD4 aumentaron a 190<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl en el grupo de TDF+FTC frente a 158<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl en el grupo de ZDV+3TC (p=0,002). Hubo menos efectos adversos en el grupo de TDF+FTC (el 4 frente al 9%; p=0,016) y menos suspensiones de tratamiento por reacciones adversas (el 4 frente al 9%; p=0,016). El 6% de los pacientes tratados con ZDV+3TC tuvo anemia frente al 0% de los tratados con TDF+FTC. El incremento del colesterol fue más bajo y el volumen de grasa en extremidades más alto en el grupo de TDF+FTC (diferencias significativas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib221"><span class="elsevierStyleSup">221</span></a>. A las 144 semanas de seguimiento, la proporción de pacientes con CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml era del 75% en el grupo de TDF+FTC y del 58% en el grupo de ZDV+3TC (p=0,004), pero sin diferencias en la CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (p=0,08). En caso de fracaso virológico, la mutación M184V/I fue más frecuente en el grupo de ZDV+3TC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib222"><span class="elsevierStyleSup">222</span></a>. La respuesta inmunológica fue algo mejor en los pacientes tratados con TDF+FTC (312 frente a 271<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl; p=0,09). Por otra parte, la cantidad de grasa en las extremidades fue mayor en el grupo de TDF+FTC (7,9 frente a 5,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg; p<0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib223"><span class="elsevierStyleSup">223</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio CNA30024</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CNA30024 es un ensayo aleatorizado, doble ciego, que comparó la eficacia y la tolerancia de la ZDV frente al ABC (ambos en BID) combinados con 3TC y EFV. Se incluyó a 649 pacientes sin TARV previo, con una CVP basal media de 4,76–4,81<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias/ml y una media de linfocitos CD4 de 256–267<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl. A las 48 semanas, la eficacia virológica fue similar en ambos grupos. Alrededor del 70% alcanzaron una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT). Sin embargo, el incremento de linfocitos CD4 fue significativamente superior en el grupo tratado con ABC (mediana: 205 frente a 155<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl). Un 8% de los pacientes que tomaron ABC desarrolló RHS. Sobre la base de los resultados de este estudio, se considera que el ABC es equivalente a la ZDV en eficacia antiviral, aunque debe tenerse en cuenta el riesgo de aparición de la RHS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib224"><span class="elsevierStyleSup">224</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio CNA30021</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CNA30021 es un ensayo aleatorizado que comparó la eficacia del ABC en QD frente a BID. Incluyó a 770 pacientes sin TARV previo. Los pacientes recibieron ABC en dosis de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD o ABC en dosis 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID, además de 3TC (300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD)+EFV (600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD). A las 48 semanas, el porcentaje de pacientes que alcanzó una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 66% en la rama QD y del 68% en la rama BID. El estudio demostró la equivalencia de las 2 pautas de administración de ABC. Las RHS a ABC (grado 3–4) fueron más frecuentes en la rama QD que en la BID (el 5 frente al 2%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib225"><span class="elsevierStyleSup">225</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ABCDE</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ABCDE es un ensayo clínico abierto que incluyó a 237 pacientes aleatorizados para recibir ABC o d4T en combinación con 3TC+EFV. A las 96 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue mayor en los tratados con ABC (el 60,9 frente al 47,5%; p=0,05). El grupo tratado con d4T presentaba lipoatrofia clínicamente aparente (para médico y paciente) en el 38,3% de los casos, significativamente superior al 4,8% de los que recibieron ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib226"><span class="elsevierStyleSup">226</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio PREDICT</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo clínico PREDICT ha demostrado que la incidencia de RHS a ABC puede disminuir drásticamente mediante la genotipificación del alelo HLA B*5701<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib109"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>. En este ensayo clínico, la prueba de genotipificación del alelo HLA B*5701 tuvo un valor predictivo negativo del 100% para descartar la RHS a ABC confirmada mediante prueba cutánea.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio FTC 301-A</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FTC 301-A es un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego que comparó la eficacia y la tolerancia de la FTC frente a la d4T, ambos en combinación con ddI+EFV. Se incluyó a 571 pacientes sin tratamiento previo, con una media de linfocitos CD4 de 312–324<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y una media de CVP de 4,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span>. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml para los grupos de FTC y d4T fue del 74 y del 58% (p<0,0001). El incremento de los linfocitos CD4 fue mayor en el grupo de FTC (168 frente a 134<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl; p<0,05). La proporción de pacientes que discontinuaron por efectos adversos fue mayor en el grupo de d4T+ddI (el 16,6 frente al 7,4%; p=0,0028). Los pacientes tratados con d4T+ddI tuvieron mayor incidencia de neuropatía periférica, diarrea y náuseas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib227"><span class="elsevierStyleSup">227</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio Gesida 3903</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Gesida 3903 es un ensayo clínico aleatorizado y abierto que estudió la eficacia de la combinación ddI+3TC en QD. En este ensayo se compararon ddI (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD o 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg si el peso del paciente era inferior a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg, tomados con o sin comida)+3TC (300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) frente a ZDV+3TC (coformulados, 300/150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) en 369 pacientes sin TARV previo. Todos los pacientes recibieron además EFV (600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD). A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 70% en el grupo de ddI+3TC y del 63% en el grupo de ZDV+3TC (p=0,154; diferencia: 7,1%; IC95%: 2,39–16,59). El estudio demostró que la pauta ddI+3TC no presentaba inferioridad frente a ZDV+3TC. La discontinuación del tratamiento por efectos adversos fue menor en el grupo de ddI+3TC (el 14, 8 frente al 26%; p=0,046), así como la toxicidad hematológica y la anemia (el 1 y el 6%; p=0,003). No hubo diferencias en cuanto a la recuperación inmunológica, ni en la prevalencia de lipoatrofia o lipoacumulación, valorada por criterio del investigador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib228"><span class="elsevierStyleSup">228</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ACTG-384</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ACTG-384 es un estudio que valoró la eficacia y la tolerancia de las distintas combinaciones de AN cuando se asocian a un tercer fármaco (NN o IP). Este ensayo clínico aleatorizado se planteó responder a 3 preguntas: 1) ¿es mejor empezar con ddI+d4T o ZDV+3TC como combinación de AN?; 2) ¿es mejor empezar con un IP (nelfinavir [NFV]) o un NN (EFV)?, y 3) ¿es mejor utilizar combinaciones secuenciales de 3 FAR o una combinación de 4? Se incluyó a 980 pacientes sin TARV previo, con una mediana de linfocitos CD4 de 278<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y una CVP basal de 4,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias/ml. Los grupos del estudio fueron: 1) d4T+ddI+EFV→ZDV+3TC+NFV; 2) d4T+ddI+NFV→ZDV+3TC+EFV; 3) ZDV+3TC+EFV→d4T+ddI+NFV; 4) ZDV+3TC+NFV→d4T+ddI+EFV; 5) d4T+ddI+EFV+NFV, y 6) ZDV +3TC+EFV+NFV. El punto de valoración final primario fue el tiempo hasta el fracaso de 2 regímenes secuenciales de 3 FAR o el primer fracaso de regímenes de 4. La mediana de seguimiento fue de 2,3 años. Desafortunadamente, el diseño factorial fue frustrado por el hecho de que las combinaciones de AN no fueron independientes del efecto del tercer fármaco. La actividad del EFV fue diferente cuando se combinó con ZDV+3TC que con ddI+d4T, y la actividad de la combinación de ZDV+3TC varió según si se combinaba inicialmente con EFV o NFV. Por estas razones el análisis factorial no se pudo realizar. Sin embargo, de los datos de este estudio se pueden hacer varias observaciones: 1) en relación con el tiempo hasta el primer fracaso virológico, es significativamente mejor iniciar el tratamiento con ZDV+3TC+EFV que con d4T+ddI+EFV o ZDV+3TC+NFV; 2) si el tratamiento se inicia con ZDV+3TC+EFV, no existe beneficio significativo al añadir NFV como cuarto fármaco, y 3) d4T+ddI producen más efectos tóxicos que ZDV+3TC. Los resultados de este estudio avalarían la combinación de ZDV+3TC+EFV como tratamiento de inicio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib217"><span class="elsevierStyleSup">217,229</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ACTG 5175</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo clínico ACTG 5175 se comparó la combinación ZDV+ 3TC+EFV con TDF+FTC+EFV y con ddI+FTC+atazanavir (ATV) (sin potenciar con RTV) en 1.571 pacientes sin tratamiento previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib230"><span class="elsevierStyleSup">230</span></a>. Después de una mediana de seguimiento de 72 semanas, el comité de control y seguridad del estudio decidió suspender el grupo de tratamiento con ddI+FTC+ATV debido a una tasa significativamente mayor de fracaso terapéutico.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio HEAT</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio HEAT se comparó la combinación ABC+3TC con la combinación TDF+FTC en 688 pacientes sin tratamiento previo. Todos los pacientes recibieron además LPV/r en cápsulas una vez al día. Los datos disponibles a las 48 y a las 96 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib231"><span class="elsevierStyleSup">231,232</span></a> avalan que la pauta ABC+3TC no presenta inferioridad frente a TDF+FTC cuando se administran junto a LPV/r una vez al día. Tras 96 semanas de seguimiento, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 60% en el grupo de ABC+3TC y del 58% en el grupo de TDF+FTC. La tasa de fracaso virológico confirmado fue del 12% en el grupo de ABC y del 11% en el grupo de TDF. Tampoco hubo diferencias significativas en el subgrupo de pacientes que iniciaron tratamiento con más de 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, aunque el estudio no tiene poder para demostrar que la pauta ABC+3TC no presenta inferioridad en pacientes con CVP elevadas.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ACTG 5202</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ACTG 5202 es un ensayo clínico factorial que comparó ABC+3TC y TDF+FTC en 1.858 pacientes sin tratamiento previo. Los pacientes fueron aleatorizados además para recibir ATV potenciado con RTV (ATV/r) o EFV. En el subgrupo de pacientes que iniciaron el TARV con una CVP superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, el tiempo hasta el fracaso virológico fue más corto en los que recibieron ABC+3TC y el número de efectos adversos grado 3–4 fue mayor. Después de una mediana de seguimiento de 60 semanas, el porcentaje de pacientes con fracaso virológico fue del 14% en el grupo de ABC+3TC y del 7% en el grupo de TDF+FTC (P=0,0003). Si el paciente había alcanzado una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, entonces no hubo diferencias en cuanto a fracaso posterior independientemente de la pareja de nucleósidos recibida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib233"><span class="elsevierStyleSup">233</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ASSERT</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ASSERT es un ensayo clínico abierto y multicéntrico que comparó las pautas ABC+3TC y TDF+3TC, ambos en combinación con EFV, en 385 pacientes sin tratamiento previo. El objetivo primario fue demostrar una seguridad renal superior para ABC+3TC frente a TDF+FTC. Los cambios en el filtrado glomerular estimado a las 48 semanas fueron similares en ambos grupos. No obstante, la proporción de pacientes que consiguieron una CVP indetectable (<400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) a las 48 semanas fue inferior en el grupo con ABC+3TC respecto al del grupo con TDF+FTC (el 67 y el 77%, respectivamente; p=0,049), al igual que para una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (el 59 y el 71%, respectivamente; p=0,022)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib234"><span class="elsevierStyleSup">234</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metaanálisis que compara la base de nucleósidos abacavir+lamivudina con tenofovir+emtricitabina</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un reciente metaanálisis se analizaron datos de 12 ensayos clínicos en los que se utilizaron TDF+FTC (3.399) o ABC+3TC (1.769) en combinación con IP/r. En los ensayos que utilizaron LPV/r, ATV/r y fosamprenavir (FPV) potenciado con RTV (FPV/r) como tercer fármaco, la tasa de respuesta (por ITT, el tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica [TLOVR], ITT-TLOVR) fue significativamente inferior para ABC+3TC que para TDF+FTC (el 68,8 frente al 76,1%; p=0,0015). En pacientes con carga viral basal inferior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, la diferencia fue del 70,1% para ABC+3TC frente al 80,6% para TDF+FTC (p=0,0161), mientras que en los que tenían una carga basal superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, la diferencia rozó la significación estadística (el 67,5 frente al 71,5%; p=0,0523)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib235"><span class="elsevierStyleSup">235</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cohortes que avalan las recomendaciones de uso de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio D:A:D</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte del estudio D:A:D se ha comunicado que el uso reciente (pero no el acumulado) de ABC (definido como estar recibiéndolo en el momento actual o haberlo suspendido durante los últimos 6 meses) se asoció con un incremento de 1,9 veces del riesgo de tener un infarto de miocardio (comparado con los pacientes que no han utilizado recientemente ABC). Esta asociación persistía después del ajuste por otros factores de riesgo. El riesgo de infarto de miocardio no estaba aumentado en los pacientes que hacía más de 6 meses que habían comenzado el tratamiento con ABC o en los que se había suspendido más de 6 meses antes. El aumento del riesgo de infarto de miocardio fue más relevante desde el punto de vista clínico en aquellos pacientes que ya tenían un riesgo cardiovascular alto según la ecuación de Framingham. En este estudio también se encontró un incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio asociado al uso reciente de ddI, si bien la magnitud de la asociación fue menor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib236"><span class="elsevierStyleSup">236</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio SMART</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio SMART, que también ha evaluado la asociación entre el uso de ABC y el riesgo de enfermedad cardiovascular en el grupo de pacientes aleatorizados para continuar el TARV, se ha observado una asociación significativa entre estar recibiendo ABC y un incremento del riesgo de tener un infarto de miocardio (HR: 4,3), lo que es más evidente en los pacientes que ya tenían múltiples factores de riesgo o alteraciones electrocardiográficas en el momento basal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib237"><span class="elsevierStyleSup">237</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otras cohortes</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisión de múltiples ensayos de ABC (9.639 pacientes,7.485 personas/año de seguimiento) no se ha encontrado una asociación entre el uso de este AN y el riesgo de tener un infarto de miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib238"><span class="elsevierStyleSup">238</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resumen de los datos de ensayos y cohortes</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pauta TDF+FTC es más eficaz y tiene menos riesgo de lipoatrofia que la combinación ZDV+3TC. La combinación ABC+3TC tiene una eficacia similar a la ZDV+3TC, con menor riesgo de lipoatrofia, y ha demostrado que no presenta inferioridad frente a la pauta TDF+3TC cuando ambas se administran con LPV/r. El riesgo de fracaso virológico es mayor con la pauta ABC+3TC que con la pauta TDF+3TC en pacientes con CVP elevadas cuando ABC+3TC se administra con EFV o ATV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib233"><span class="elsevierStyleSup">233</span></a>. No se han realizado grandes estudios de la combinación TDF+3TC con un IP como tratamiento inicial, pero sí de TDF+FTC (con ATV/r, FPV/r, LPV/r, darunavir [DRV] potenciado con RTV [DRV/r] y saquinavir [SQV] potenciado con RTV [SQV/r]). No existe experiencia de ensayos clínicos de la combinación ABC+3TC con NVP, pero sí con ATV/r, LPV/r, FPV/r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib239"><span class="elsevierStyleSup">239–241</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación ddI+3TC asociada a EFV no es inferior a ZDV+3TC+EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib228"><span class="elsevierStyleSup">228</span></a>. No hay datos sobre el riesgo de lipoatrofia de la combinación ddI+3TC medida por DEXA. No existe experiencia de las combinaciones ddI+FTC con NVP ni con IP. La combinación d4T+3TC ha demostrado su eficacia en múltiples estudios, pero produce más alteraciones del metabolismo de los lípidos, lipodistrofia y neuropatía periférica que la combinación TDF+3TC.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220010"></elsevierMultimedia></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, la elección final de la combinación de AN deberá individualizarse teniendo en cuenta las características del fármaco, la situación clínica y las preferencias del paciente. Las pautas sencillas pueden facilitar la adherencia. Estas incluyen FAR que se administran una vez al día (ABC, ddI, FTC, 3TC y TDF) o coformulados en dosis fijas (TDF+FTC o ABC+3TC).</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Combinaciones de tratamiento antirretroviral con 3 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las combinaciones de 3 AN han demostrado eficacia virológica e inmunológica en varios estudios, pero con resultados inferiores cuando se han comparado a combinaciones de 2 AN con un IP/r o NN.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una coformulación con la asociación ZDV+3TC+ABC que permite su administración en forma de un comprimido en BID, pauta atractiva desde el punto de vista de la adherencia. Otros estudios comparan esta combinación con pautas que contienen IP o NN.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayos que avalan las recomendaciones de uso de 3 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ACTG A5095</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ACTG A5095 es un estudio aleatorizado y controlado con placebo que evaluó la eficacia y la tolerancia de 3 regímenes: 1) ZDV+3TC+ABC (Trizivir<span class="elsevierStyleSup">®</span>); 2) ZDV+3TC+EFV, y 3) ZDV+3TC+ABC+EFV en pacientes sin tratamiento previo. Se incluyó a 1.147 pacientes con una mediana de linfocitos CD4 de 238<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y una CVP de 71.434<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. Tras una mediana de seguimiento de 32 semanas, los pacientes tratados con ZDV+3TC+ABC tuvieron mayor fracaso virológico (el 21 frente al 11% en los otros grupos) y en un tiempo más corto (p<0,001), independientemente del nivel de CVP. Dado que a las 48 semanas la proporción de pacientes con CVP inferior a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml era del 74% en el grupo con 3 AN y del 89% en los otros 2 (ITT), el comité de seguridad recomendó que el grupo de ZDV+3TC+ABC se interrumpiese y que el estudio continuase de forma ciega con los pacientes de los grupos que contenían EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib209"><span class="elsevierStyleSup">209</span></a>. Estos resultados han hecho que se replantee el papel de la pauta ZDV+3TC+ABC en el tratamiento de inicio y se considere una alternativa de otras opciones más eficaces.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 3 años de seguimiento, la pauta ZDV+3TC+ABC+EFV no demostró ser superior a la pauta ZDV+3TC+EFV. La proporción de pacientes con CVP inferior a 200 y a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml en las 2 ramas del estudio fue del 90 y el 92% (p=0,59) y del 85 y el 88% (p=0,39), respectivamente. El ensayo A5095 demostró que la adición de un tercer AN a un régimen que incluya 2 AN y EFV no incrementa la respuesta virológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib248"><span class="elsevierStyleSup">248</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio CNA3005</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CNA3005 es un estudio controlado con placebo, doble ciego y de equivalencia, que comparó ZDV+3TC+ABC frente a ZDV+3TC+IDV. La principal conclusión fue que ambos regímenes eran equivalentes para alcanzar una CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, pero en los pacientes con CVP superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, el régimen con ABC era inferior al de IDV para conseguir una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib211"><span class="elsevierStyleSup">211</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio CLASS</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio CLASS comparó la eficacia virológica de una pauta basada en NN (EFV) frente a un IP/r (amprenavir potenciado con RTV [APV/r]) o una pauta con 3 AN (d4T), todos ellos combinados con ABC y 3TC. Los datos preliminares a las 48 semanas (ITT) mostraron la superioridad de la pauta de EFV frente a las otras (pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml: el 76, el 59 y el 62%, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib249"><span class="elsevierStyleSup">249</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ESS30009</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ESS30009 comparó la administración en QD de 3 AN (TDF+3TC+ABC) frente a la combinación de ABC+3TC+EFV. Se observó una falta de respuesta virológica temprana (descenso de CVP de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> o más a las 8 semanas o incremento de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> sobre el nadir alcanzado) en el grupo de pacientes con 3 AN. Entre los pacientes que llegaron a las 12 semanas, se consideraron no respondedores al 49% en el grupo de 3 AN y al 5% en el grupo de EFV (p<0,001). El análisis genotípico de los 14 aislados de los no respondedores (grupo con 3 AN) mostraron la mutación M184V, 8 de ellos tenían la K65R, que puede reducir la susceptibilidad a TDF y a ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib250"><span class="elsevierStyleSup">250</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros estudios</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio piloto con ddI+3TC+TDF, el 91% de los pacientes tuvo un fracaso virológico (descenso de la CVP de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> o menos a las 12 semanas). La mutación M184I/V se detectó en el 95% de los pacientes y el 50% tenía también la K65R.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio reciente, se comparó la eficacia y la tolerancia de la pauta d4T+ddI+ABC frente a SQV+RTV (400/400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID)+ZDV+3TC frente a NFV+NVP+ZDV+3TC. Se incluyó a 180 pacientes, con una mediana de linfocitos CD4 de 161<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y una CVP de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span>. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue inferior en el grupo de 3 AN (el 43, el 62 y el 69%, respectivamente), los efectos secundarios fueron más frecuentes en este grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib251"><span class="elsevierStyleSup">251</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, en un estudio multicéntrico español no comparativo en el que se le inició TARV a pacientes con 4 AN (Trizivir<span class="elsevierStyleSup">®</span>+TDF) a los que se los siguió hasta las 96 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml era del 63% (ITT) y del 87% (análisis «en tratamiento»). Los resultados fueron mejores si la CVP era inferior a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> o la cifra de linfocitos CD4 era superior a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib252"><span class="elsevierStyleSup">252</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio TIMS comparó la combinación de 4 AN (Trizivir<span class="elsevierStyleSup">®</span>+TDF) frente a ZDV+3TC+EFV en 113 pacientes. Tras 48 semanas de seguimiento, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml era del 67% (ITT) en el grupo de 4 AN y del 67% en el grupo de ZDV+3TC+EFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib253"><span class="elsevierStyleSup">253</span></a>.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220011"></elsevierMultimedia></p></span></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En España hay 3 NN comercializados: NVP, EFV y etravirina (ETR). Sus principales características se describen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl6">tabla 6</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3,247</span></a>. El EFV y la NVP son inductores del CYP y pueden interaccionar con otros fármacos. El EFV se administra en QD (1 comprimido de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día) y la NVP se puede administrar tanto en BID (200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) como en QD (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib254"><span class="elsevierStyleSup">254–256</span></a>; durante los primeros 14 días se administra un comprimido al día. La ETR se administra en BID (200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h).</p><elsevierMultimedia ident="tbl6"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayos clínicos que avalan las recomendaciones de nevirapina</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pautas con nevirapina frente a pautas con inhibidores de la proteasa</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo Combine</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo Combine se comparó la eficacia de la NVP frente al NFV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib257"><span class="elsevierStyleSup">257</span></a>. Es de destacar que el ensayo no tenía suficiente poder estadístico para evaluar la equivalencia entre ambas pautas. El número de pacientes incluidos con CVP elevada (>100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) fue bajo y no se observaron diferencias entre NVP y NFV. En una recopilación de diversos estudios con NVP en pacientes sin TARV previo, el 83% de los que tenían CVP superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml tenían CVP indetectable a los 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib258"><span class="elsevierStyleSup">258</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo ARTEN</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo ARTEN se comparó la eficacia y la seguridad de la NVP administrada una o 2 veces al día frente al ATV/r, ambos combinados con TDF/FTC. Se trata de un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico, que incluyó a 569 pacientes (sin tratamiento previo; con cifras de linfocitos CD4 inferiores a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl en mujeres y a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl en varones). El fracaso virológico se definió por la presencia de CVP detectable (>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) a las 24 semanas y en 2 determinaciones posteriores hasta las 48 semanas en las 2 ramas de NVP analizadas conjuntamente. El margen de no presentar inferioridad se estableció en el –12%. La proporción de pacientes con carga viral basal superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue superior al 60% en los 3 grupos de tratamiento. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue del 67 y el 65% para NVP y ATV/r, respectivamente (IC95%: −5,9–9,8; p=0,63) en el análisis basado en el objetivo primario, mientras que en el análisis por TLVOR fue del 70 y el 74%, respectivamente (IC95%: −10,4–4,5%; p=0,44). En pacientes con CVP basal superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, la proporción de indetectabilidad para NVP y ATV/r fue del 60 y el 52%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib256"><span class="elsevierStyleSup">256</span></a>. El incremento de linfocitos CD4 fue similar en ambas ramas, así como la tasa de fracaso virológico. Las discontinuaciones del tratamiento fueron más frecuentes en las ramas de NVP. En un análisis del inicio del tratamiento, la caída de la CVP durante las primeras 4 semanas y el tiempo hasta la respuesta al tratamiento fueron mejores con NVP que con ATV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib259"><span class="elsevierStyleSup">259</span></a>.</p></span></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayos clínicos que avalan las recomendaciones de efavirenz</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pautas con efavirenz frente a pautas con inhibidores de la proteasa</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ACTG 5142</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ACTG 5142 es un ensayo clínico aleatorizado cuyo objetivo era valorar la eficacia y tolerancia de 3 regímenes de tratamiento: LPV/r+2 AN, EFV+2 AN y LPV/r+EFV. Se incluyó a 753 pacientes con una mediana de linfocitos CD4 de 182<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y CVP de 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. Los puntos finales de valoración fueron: 1) fracaso virológico: a) fracaso temprano: imposibilidad de reducir la CVP más de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> o rebrote antes de las 32 semanas, y b) fracaso tardío: imposibilidad de suprimir la CVP por debajo de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml o rebrote después de las 32 semanas; 2) finalización del régimen: fracaso virológico o suspensión relacionada con la toxicidad. A las 96 semanas, la proporción de pacientes sin fracaso virológico fue del 67, el 76 y el 73% para los grupos de LPV/r+2 AN, EFV+2 AN y LPV/r+EFV, respectivamente. En este corte, la proporción de pacientes con CVP inferior a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 86, el 93 y el 92% para cada rama de tratamiento (p=0,041; LPV frente a EFV), y con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue del 77, el 89 y el 83%, respectivamente (p=0,003; LPV frente a EFV). El incremento de linfocitos CD4 fue mayor en los grupos que contenían LPV/r frente al grupo de EFV (p=0,01) frente a EFV+2 AN. Los datos de resistencias indican que, en caso de fracaso virológico, es más probable que aparezcan resistencias a 2 clases de fármacos en el grupo de EFV+2 AN que en los grupos de LPV/r, mientras que hipertrigliceridemia fue más frecuente en los pacientes con LPV/r+EFV. En resumen, el estudio ACTG 5142 demuestra que tanto la eficacia virológica como el tiempo hasta el fracaso virológico son mejores con la pauta de EFV+2 AN y el incremento de los linfocitos CD4 es mayor en los grupos con LPV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib202"><span class="elsevierStyleSup">202</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio DMP-006</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio DMP-006 se demostró que el EFV combinado con ZDV y 3TC tiene una mayor eficacia virológica (48 y 144 semanas) que la combinación IDV+ZDV+3TC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib260"><span class="elsevierStyleSup">260</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ACTG 384</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio ACTG 384 se demostró que la combinación EFV+ZDV+3TC es más eficaz que un régimen con NFV+ZDV+3TC o NFV+ddI+d4T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib229"><span class="elsevierStyleSup">229</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio FOCUS</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo FOCUS se comparó una pauta con EFV frente a SQV/r (1.600/100 en QD) en 152 pacientes sin tratamiento previo. La pauta con EFV fue más eficaz a las 48 semanas (CVP <50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml; el 71 frente al 51%) y presentó menos toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib261"><span class="elsevierStyleSup">261</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio CLASS</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo clínico CLASS se comparó una pauta con EFV frente a otra con APV/r con 1.200/200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD. El EFV y el APV/r mostraron una eficacia similar en el objetivo primario (CVP <400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml a las 96 semanas) y en la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT), independientemente de la CVP alta. El EFV consiguió tasas de respuesta virológica superiores a las 24 y las 48 semanas, pero no a las 96 semanas, objetivo principal del estudio. Sin embargo, la dosis utilizada no se considera óptima y no está autorizada para el tratamiento inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib262"><span class="elsevierStyleSup">262</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio BMS-034</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio BMS AI424-034 se demostró que la pauta ATV (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD)+ZDV+3TC fue tan eficaz como EFV+ZDV+3TC en pacientes sin tratamiento previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib263"><span class="elsevierStyleSup">263</span></a>. Sin embargo, los resultados de este estudio son difíciles de interpretar por un error en la determinación de la CVP relacionado con el procesamiento y el tipo de tubos empleados para el transporte de muestras.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pautas con efavirenz frente a pautas con 3 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ACTG A5095</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya se ha comentado previamente, el estudio ACTG-A5095 demostró que las combinaciones de fármacos de 2 familias (EFV+ZDV+3TC o EFV+ZDV+3TC+ABC) son más eficaces que la combinación de 3 AN (ZDV+3TC+ABC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib209"><span class="elsevierStyleSup">209</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pautas con efavirenz frente a pautas con nevirapina</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio 2NN</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio 2 NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib254"><span class="elsevierStyleSup">254</span></a>, ensayo clínico aleatorizado y abierto, comparó la eficacia y la tolerancia de 4 pautas con EFV, NVP (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD), NVP (200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) y EFV+NVP, combinados todos con d4T+3TC. Se incluyó a 1.216 pacientes con una mediana de linfocitos CD4 de 190<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y una CVP de 4,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> copias/ml. Se consideró <span class="elsevierStyleItalic">fracaso de tratamiento</span> el fracaso virológico (descenso de CVP inferior a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> a las 12 semanas o 2 determinaciones de CVP superiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml a partir de las 24 semanas o una CVP de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml o más a las 48 semanas), la progresión clínica a estadio C o muerte y el cambio de tratamiento. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con fracaso de tratamiento fue del 43,6% en el grupo de NVP en QD; del 43,7% en el de NVP en BID; del 37,8% en el de EFV, y del 53,1% en el de NVP+EFV. La diferencia del 5,9% (IC95%: −0,9–12,8) entre las ramas con NVP en BID y EFV no fue significativa, por lo que no pudo demostrarse la equivalencia dentro de los límites del 10%. No hubo diferencias entre los grupos con NVP (en QD o en BID). El fracaso de tratamiento fue más frecuente en la rama NVP+EFV que en la de EFV (15,3%; p=0,0003), pero no hubo diferencias significativas respecto al grupo de NVP en QD (9,5%; p=0,05). Tampoco hubo diferencias entre las distintas ramas con respecto a la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml: el 70% con NVP en QD; el 65% con NVP en BID; el 70% con EFV, y el 62,7% con EFV+NVP (ITT). En el subgrupo con CVP alta (>100000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml), el fracaso de tratamiento fue del 19,9% en la rama NVP en QD; el 15,8% en la de NVP en BID; el 8,2% en la de NVP+EFV, y el 5,9% en la de EFV (p=0,004). El incremento de linfocitos CD4 fue el mismo en las 4 ramas. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo de NVP+EFV y la toxicidad hepatobiliar fue más frecuente en el de NVP en QD que en los otros. Se registraron 25 muertes, de las que 2 se atribuyeron a la NVP. Como conclusión de este estudio se puede decir que la eficacia fue similar en los 3 grupos que contenían un NN. La eficacia de la combinación NVP+EFV es inferior a la que contiene solamente EFV.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la hora de valorar los resultados de este estudio, debe tenerse en cuenta que en el diseño se especificó que sería clínicamente significativa una diferencia de fracaso terapéutico inferior al 10% entre las 2 pautas (48 semanas). Los resultados indicaron, sin embargo, que no podía descartarse una diferencia mayor ya que, según el IC95%, la eficacia del EFV sobre la NVP puede superar el 10%. En un análisis de sensibilidad en el que solo se incluyó a los pacientes que tomaron la medicación, la proporción de pacientes con éxito terapéutico fue significativamente mayor en el grupo de EFV que en el de NVP en BID.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resumen sobre ensayos con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado que pautas con EFV o NVP son más eficaces que pautas con 3 AN. Igualmente se ha demostrado que una pauta con EFV es más eficaz que con algunos IP (IDV, NFV, LPV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib202"><span class="elsevierStyleSup">202</span></a>). El EFV ha demostrado resultados similares al APV/r y superiores al SQV/r con dosis de IP no aprobadas en Europa, el EFV no se ha comparado con DRV/r ni con ATV/r. Sin embargo, la NVP no ha demostrado en ningún ensayo clínico que sea más eficaz que un IP, pero sí no ha presentado inferioridad frente al ATV/r. Por último, la comparación entre los 2 NN no ha permitido obtener conclusiones definitivas.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Consideraciones sobre la elección de un régimen con nevirapina o efavirenz</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml o muy inmunodeprimidos (cifras de linfocitos CD4 de 50–100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib204"><span class="elsevierStyleSup">204,208</span></a> y es capaz de suprimir la carga viral en tejido linfático de forma similar a regímenes con IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib264"><span class="elsevierStyleSup">264</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EFV está contraindicado en embarazadas (riesgo de teratogenicidad) y debería evitarse en mujeres que quieran quedarse embarazadas o que no utilicen métodos anticonceptivos seguros. El EFV puede producir mareos, trastornos de la concentración y somnolencia, por lo que se deberá informar a los pacientes y recomendarles que, en presencia de estos síntomas, eviten tareas peligrosas como conducir o usar máquinas pesadas. Asimismo debería evitarse en pacientes con antecedentes psiquiátricos graves.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EFV está disponible para su uso en coformulación junto con TDF+FTC en un único comprimido de administración una vez al día.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">4)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes que reciben metadona debe tenerse especial cuidado, ya que tanto el EFV como la NVP suelen inducir su metabolismo y producir síndrome de abstinencia.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">5)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NVP puede producir exantema cutáneo, con o sin fiebre, y síntomas pseudogripales. Se han descrito episodios hepáticos graves e incluso fatales durante las primeras semanas de tratamiento, por lo que la NVP debe administrarse con precaución en pacientes con hepatopatía crónica y aminotransferasas elevadas (contraindicada si las aminotransferasas están por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad). Los episodios hepáticos son más frecuentes en el primer tratamiento de mujeres con cifras de linfocitos CD4 superiores a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl (el 11 frente al 0,9%) o de hombres con cifras de linfocitos CD4 superiores a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl (el 6,3 frente al 1,2%). Sin embargo, en pacientes con CVP indetectable que simplifican el tratamiento a NVP no se observan estas alteraciones.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">6)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NVP no ha demostrado inferioridad con respecto al ATV/r, incluso en pacientes con CVP superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">7)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe muy escasa experiencia en cuanto a la eficacia y la tolerancia de la combinación ABC+3TC+NVP. Tanto el ABC como la NVP pueden presentar RHS.</p></li></ul><elsevierMultimedia ident="2013082718305220012"></elsevierMultimedia></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la proteasa</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En España se han comercializado 9 IP: SQV, IDV, RTV, NFV, FPV, LPV, ATV, tipranavir (TPV) y DRV. El TPV potenciado con RTV (TPV/r) está aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) solamente en pacientes pretratados. Sus principales características se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl7">tabla 7,8</a>. Los IP son inductores e inhibidores del CYP y frecuentemente pueden originar interacciones farmacocinéticas. La elección final del IP se basará en datos de eficacia, tolerancia, interacciones, posología y farmacocinética. El LPV/r se administra en comprimidos coformulados que no precisan refrigeración. Para el resto de los IP/r se recomienda mantener las cápsulas de RTV refrigeradas (la ficha técnica informa que pueden permanecer hasta 30 días a temperatura no superior a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C).</p><elsevierMultimedia ident="tbl7"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl8"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Combinaciones de tratamiento antirretroviral que incluyan inhibidores de la proteasa potenciados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende por IP potenciado la coadministración de un IP con dosis reducidas de RTV. El RTV tiene un potente efecto inhibidor del CYP, que inhibe el metabolismo del segundo IP y mejora su perfil farmacocinético y el cociente C<span class="elsevierStyleInf">min</span>/CI<span class="elsevierStyleInf">50</span>, lo que reduce el riesgo de aparición de resistencias. Además, al potenciar un IP se reduce el número de comprimidos, la frecuencia de las dosis y las restricciones dietéticas, lo que favorece la adherencia. Un inconveniente de estas combinaciones es su potencial toxicidad. En la <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl7">tabla 7,8</a> se muestran las combinaciones más importantes de IP y sus dosificaciones basadas en estudios farmacocinéticos.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayos que avalan las recomendaciones de inhibidores de la proteasa</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Comparaciones entre inhibidores de la proteasa</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio M98-863</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El M98-863 es un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, que comparó LPV/r (400/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID; n=326) frente a NFV (750<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en pauta de tratamiento administrada 3 veces al día; n=327) junto con d4T+3TC. A las 60 semanas, se observó mejor respuesta virológica (ITT) en los pacientes tratados con LPV/r (CVP <50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml; el 64 y el 52%, respectivamente; p=0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib265"><span class="elsevierStyleSup">265</span></a> (tabla 10).</p><elsevierMultimedia ident="tbl10"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio M02-418</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo clínico M02-418 se evaluó la eficacia y la tolerancia del LPV/r en BID frente al LPV/r en QD combinados con TDF+FTC. Se incluyó a 190 pacientes con una mediana de linfocitos CD4 de 214–232<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y una de CVP de 4,6–4,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> en cada grupo. A las 48 semanas, la proporción de pacientes (ITT) con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue similar (el 70 y el 64% según pauta, LPV/r en QD o LPV/r en BID)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib266"><span class="elsevierStyleSup">266</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio KLEAN</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio KLEAN comparó el FPV/r (700/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mgen BID) con el LPV/r (300/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID, cápsulas), ambos con ABC+3TC coformulados, en 887 pacientes. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 66% en el grupo de FPV/r y del 65% en el de LPV/r, lo que demuestra que el FPV/r no presenta inferioridad frente a las cápsulas de LPV/r. No hubo diferencia significativa en cuanto a tolerancia digestiva (náuseas, vómitos, diarrea) ni alteraciones lipídicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib239"><span class="elsevierStyleSup">239</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio APV30001-NEAT</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio NEAT se evaluó la eficacia y la tolerancia del FPV (1.400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) frente al NFV, ambos en combinación con ABC+3TC. Se aleatorizó a 166 pacientes para FPV y a 83 para NFV. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue mayor en el grupo de FPV que en el de NFV (el 66 y el 51%; ITT). En el grupo de CVP elevada (>100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml), la proporción fue del 67 y el 35%, respectivamente (p<0,05)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib267"><span class="elsevierStyleSup">267</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio APV30002-SOLO</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SOLO es un ensayo clínico aleatorizado en el que se comparó a 322 pacientes tratados con FPV/r en QD (1.400/200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) con 327 pacientes tratados con NFV, ambos asociados a ABC+3TC. La mediana de linfocitos CD4 fue de 170<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y la CVP fue de 4,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10.</span> El 20% de los pacientes tenían cifras de linfocitos CD4 inferiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl. A las 48 semanas no hubo diferencias (ITT) en la proporción de pacientes con CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (el 69 con FPV/r frente al 68% con NFV) ni con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (el 55 frente al 53%). Sin embargo, la proporción de pacientes que presentaron fallo virológico fue superior en la rama de NFV (17%) que en la de FPV/r (7%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib268"><span class="elsevierStyleSup">268</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio COL100758</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio COL100758 comparó el FPV/r (1.400/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) y el FPV/r (1.400/200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg), ambos en QD junto con ABC+3TC coformulados. Se incluyó a 115 pacientes. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 79% (FPV/r, 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) y del 63% (FPV/r, 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg); p=0,061. La adherencia fue mejor en el grupo de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de RTV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib269"><span class="elsevierStyleSup">269</span></a>. En voluntarios sanos se ha demostrado que los niveles plasmáticos de FPV (1400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) no difieren si se potencia con 100 o 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de RTV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib270"><span class="elsevierStyleSup">270</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio ARTEMIS</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ARTEMIS comparó el DRV/r (800/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) frente al LPV/r (en BID y en QD) en 689 pacientes que recibieron además TDF+FTC coformulados. La dosificación de LPV/r fue variable: el 77% recibió el LPV/r en BID, el 15% en QD y, además, el 7% cambió de BID a QD durante el estudio. El 15% recibió LPV/r en cápsulas, el 2% en comprimidos y el 83% cambió de cápsulas a comprimidos durante el estudio. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 84% en el grupo de DRV/r y del 78% en el de LPV/r (IC95%: –0,3–11,2; p=0,062), lo que demuestra que el DRV/r no presenta inferioridad frente al LPV/r. Los pacientes tratados con DRV/r presentaron menos diarrea grado 2–4 que los tratados con LPV/r (el 4 frente al 10%) y las elevaciones lipídicas fueron menores (triglicéridos y colesterol total)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib271"><span class="elsevierStyleSup">271</span></a>. En una actualización a las 96 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib272"><span class="elsevierStyleSup">272</span></a>, alcanzaron una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT-TLOVR) el 79% de los pacientes del grupo de DRV/r y el 71% de los del grupo de LPV/r, por lo que se concluyó que no solo se consigue que no presente inferioridad (objetivo primario por protocolo; p<0,001; IC95%: 1,9–14,8), sino también que el DRV/r presente superioridad (objetivo secundario; p=0,012; por ITT). Esta diferencia a favor del DRV/r se demostró también en pacientes con CVP alta y en los muy inmunodeprimidos. En el grupo de DRV/r hubo menos fracasos virológicos y menos mutaciones (ninguna que condicionara resistencia a IP), así como menos efectos adversos.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio GEMINI</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio GEMINI comparó el SQV/r (1.000/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) frente al LPV/r (300/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID, cápsulas) en 337 pacientes. Todos recibieron además TDF+FTC coformulados. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 64,7% en el grupo de SQV/r y del 63,5% en el grupo de LPV/r (IC95%: –9,6–11,9). El estudio demostró que el SQV/r no presenta inferioridad frente al LPV/r. Las elevaciones lipídicas fueron similares, con un incremento mayor de triglicéridos en el grupo de LPV/r y de cLDL en el de SQV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib273"><span class="elsevierStyleSup">273</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio BMS-089</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio BMS-089 comparó el ATV (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) frente al ATV/r (300/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD). Se incluyó a 200 pacientes que recibieron además d4T de liberación retardada (100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) y 3TC (300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD). A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 75% (ATV/r) y del 70% (ATV). En este estudio se demostró que el ATV/r no presenta inferioridad frente al ATV sin potenciar. Las causas de fracaso terapéutico fueron diferentes en los 2 grupos. Hubo más fracasos virológicos en la rama de ATV no potenciado (10 frente a 3; p=ns). Los que fracasaron en la rama de ATV/r no tuvieron mutaciones en el gen de la proteasa, mientras que se detectaron en 3 de los 10 que fracasaron con ATV sin potenciar. También hubo más mutaciones a 3TC en el grupo no potenciado (7 de 10, frente a una de 3). Las suspensiones de tratamiento por hiperbilirrubinemia fueron más frecuentes con ATV/r. El estudio pone de manifiesto la mayor eficacia virológica y barrera genética del ATV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib274"><span class="elsevierStyleSup">274</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio 1182.33</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio 1182.33 intentó comparar 2 dosis de TPV/r (500/100 en BID y 500/200 en BID) frente a LPV/r (400/100 en BID). El comité de vigilancia decidió parar el estudio por mayor tasa de elevación asintomática de enzimas hepáticas en la rama de TPV/r 500/200 en BID y por no alcanzar el criterio de no presentar inferioridad a las 60 semanas en la rama de TPV/r 500/100 en BID. Debido a estos resultados no se recomienda el uso de TPV/r en tratamientos de inicio.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio M05-730</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación TDF+FTC+ LPV/r (comprimidos en BID) se ha comparado con la combinación TDF+FTC+LPV/r (comprimidos en QD) en 664 pacientes que recibían el primer tratamiento. Este ensayo clínico demuestra que el LPV/r comprimidos administrado una vez al día no presenta inferioridad frente al LPV/r comprimidos administrados 2 veces al día. La proporción de pacientes con cargas virales inferiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 77% en el grupo en QD y del 76% en el grupo en BID. Durante las primeras 8 semanas del estudio, los pacientes de cada grupo fueron aleatorizados además para recibir las cápsulas o los comprimidos de LPV/r sin que se encontraran diferencias entre ambas presentaciones respecto a la incidencia de efectos adversos o a discontinuaciones por toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib275"><span class="elsevierStyleSup">275</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio CASTLE</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este ensayo compara la combinación TDF+FTC+ATV/r en QD con la combinación TDF+FTC+LPV/r (cápsulas) en BID en 883 pacientes sin tratamiento previo, demostrando que el ATV/r no presenta inferioridad frente al LPV/r en su forma de cápsulas. La proporción de pacientes con cargas virales inferiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 78% en el grupo de ATV/r y del 76% en el grupo de LPV/r. ATV/r mostró mejor perfil lipídico (colesterol total, triglicéridos y colesterol no-HDL). La ictericia y la hiperbilirrubinemia fueron más frecuentes en el grupo de ATV/r, mientras que la diarrea y las náuseas lo fueron en el grupo de LPV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib276"><span class="elsevierStyleSup">276</span></a>. En una actualización a las 96 semanas se mantuvo la situación del ATV/r de no presentar inferioridad (CVP <50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml; el 74 y el 68% según rama con ATV/r o LPV/r [ITT]). Discontinuaron el tratamiento el 16% (ATV/r) y el 21% (LPV/r). Tanto los efectos adversos como las alteraciones lipídicas fueron menores en la rama de ATV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib277"><span class="elsevierStyleSup">277</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resumen sobre ensayos de inhibidores de la proteasa en pacientes sin tratamiento previo</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios han demostrado que la administración de un IP (LPV, SQV, FPV, ATV, DRV) potenciado tiene ventajas de eficacia y barrera genética respecto a los IP no potenciados. El principal inconveniente de la potenciación es el aumento de efectos adversos.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220013"></elsevierMultimedia></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Antagonistas del correceptor CCR5</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antagonistas del correceptor CCR5 actúan bloqueando la entrada del VIH en la célula diana. Estos fármacos son activos solamente si el virus tiene tropismo R5.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MVC es el antagonista del correceptor CCR5 que ha aprobado la EMEA para su uso en tratamientos en pacientes pretratados con VIH con tropismo R5 y resistente a otras familias de antirretrovirales. Sin embargo, ya se conocen los datos de un ensayo clínico de MVC en pacientes sin tratamiento previo.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo que avala la recomendación de antagonistas del CCR5</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio MERIT</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio MERIT es un ensayo que comparó el MVC (300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) con el MVC (600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) con el EFV (600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) en pacientes infectados por el VIH con el tropismo R5 y sin tratamiento previo. Los pacientes recibieron además ZDV+3TC. El grupo de MVC en QD fue interrumpido a las 16 semanas por no alcanzar el criterio virológico definido en el protocolo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 65,3 y del 69,3% en el grupo de MVC y de EFV, respectivamente (límite inferior del IC97,5%: –10,9). La proporción de pacientes con CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT) fue del 70,6 y del 73,1% en el grupo de MVC y de EFV, respectivamente (límite inferior del IC97,5%≤9,5). El límite inferior del IC97,5%, de no presentar inferioridad, que se estableció para este ensayo clínico fue del –10%. Por tanto, el estudio demostró que el MVC no presenta inferioridad para el criterio de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml pero no para el de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. La discontinuación del TARV por falta de eficacia fue más frecuente con MVC (11,9%) que con EFV (4,2%), pero por efectos adversos la discontinuación fue mayor con EFV (13,6%) que con MVC (4,2%). La recuperación inmunológica fue mayor con MVC (170 frente 144<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib278"><span class="elsevierStyleSup">278</span></a>.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220014"></elsevierMultimedia></p></span></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la integrasa</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la integrasa (IInt) actúan alterando las moléculas de la integrasa viral y estas ya no pueden unir los extremos reactivos del ADN viral al ADN celular. La EMEA ha aprobado el raltegravir (RAL) para su uso en el tratamiento de pacientes con infección por el VIH, con o sin experiencia previa a antirretrovirales y resistencia a otras familias de antirretrovirales.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Ensayo que avala la recomendación de inhibidores de la integrasa</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio STARTMRK</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio STARTMRK es un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico e internacional, que comparó el EFV con el RAL, ambos combinados con TDF+FTC, en 566 pacientes sin TARV previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib279"><span class="elsevierStyleSup">279</span></a>. El objetivo primario de eficacia fue la consecución de una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml a las 48 semanas. El margen de no presentar inferioridad fue del 12%. El 53% de los pacientes tenía una carga viral basal superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml y un 47% tenía un recuento de linfocitos CD4 inferior a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl. El objetivo primario se consiguió en un 86,1% de los pacientes del grupo de RAL y en un 81,9% del grupo de EFV (diferencia: 4,2%; IC95%: −1,9–10,3). El grupo de RAL tardó menos tiempo en alcanzar la indetectabilidad que el grupo de EFV (p<0,0001). Los efectos adversos relacionados con los fármacos fueron más frecuentes en el grupo de EFV que en el de RAL (p<0,0001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib279"><span class="elsevierStyleSup">279</span></a>.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220015"></elsevierMultimedia></p></span></span></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Modificación del tratamiento antirretroviral</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fracaso del tratamiento antirretroviral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fracaso del TARV se puede entender desde 3 puntos de vista: virológico, inmunológico y clínico.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de fracaso virológico, sus causas y el perfil de mutaciones de resistencia han cambiado desde el inicio del TARV. Tras la introducción de los NN y los IP/r, la incidencia y las características del fracaso al primer TARV se han reducido sustancialmente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib180"><span class="elsevierStyleSup">180,280,281</span></a>. La toxicidad fue la causa más frecuente de retirada del tratamiento y, en ese contexto, se documentó una mayor duración de la eficacia en pacientes tratados con NN que con IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib280"><span class="elsevierStyleSup">280</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la época moderna existe una preferencia a utilizar pautas sencillas y con escasa toxicidad que combinan AN no timidínicos y NN o IP/r.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sucesivos fracasos terapéuticos con acumulación de mutaciones de resistencias frente a diferentes familias de FAR suponen menores posibilidades de éxito del TARV y mayor incidencia de sida y muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib282"><span class="elsevierStyleSup">282</span></a>.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores que influyen en el fracaso terapéutico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores que influyen en el fracaso del TARV pueden clasificarse en 3 grupos según dependan del paciente, de los fármacos o del virus.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los primeros, el más importante es la adherencia al tratamiento, que es el mejor predictor de respuesta terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib283"><span class="elsevierStyleSup">283–285</span></a>. Si se detecta un fracaso virológico sin mutaciones de resistencia debe valorarse la falta de adherencia como causa más probable. La ausencia de mutaciones en este escenario no excluye que puedan existir en poblaciones virales minoritarias no detectables por las pruebas de detección de resistencia genotípicas convencionales.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores que dependen del fármaco, se considera en primer lugar la potencia del régimen terapéutico, la falta de niveles en sangre por malabsorción o interacciones medicamentosas y los errores de dosificación.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores que dependen del VIH, el más importante es la resistencia a los FAR que resulta de la interacción de la capacidad replicativa y la diversidad del virus con la presión farmacológica. La resistencia a los FAR puede transmitirse a otras personas, es variable según el área o el colectivo de pacientes estudiados y el método empleado. Las cifras de infección reciente por virus resistentes varían entre en un 7,7–19,2%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib286"><span class="elsevierStyleSup">286,287</span></a>. Se estima que en nuestro medio entre el 9–12% de las infecciones recientes por el VIH tienen mutaciones de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83,288–290</span></a>. Las mutaciones únicas con resistencia a NN o a AN comprometen la eficacia de los tratamientos de primera línea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib290"><span class="elsevierStyleSup">290</span></a>. El uso de técnicas ultrasensibles que permiten detectar mutaciones de resistencia en variantes virales minoritarias no detectables con las técnicas convencionales (véase más adelante) podría explicar algunos de los fracasos virológicos en pacientes que inician un TARV potencialmente eficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88–95</span></a>. Dos estudios de cohortes han coincidido al describir que si se logra una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml en el primer TARV, el rebrote de la CVP suele asociarse a mal cumplimiento o toxicidad y en muy escasas ocasiones puede atribuirse a falta de potencia, interacciones medicamentosas o problemas de absorción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib44"><span class="elsevierStyleSup">44,291</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fenómeno de la inmigración obliga a valorar el origen de los pacientes con infección por el VIH en situación de fracaso virológico. El uso de NVP en dosis única, el TARV poco potente, la escasa monitorización o los problemas de distribución y almacenaje de los fármacos explican el aumento de incidencia de fracaso virológico en la población infectada en los países desfavorecidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib292"><span class="elsevierStyleSup">292–294</span></a>. Una elevada proporción de estos pacientes son portadores de VIH diferentes al subtipo B y, por tanto, con distintos patrones de mutaciones de resistencia. Existe una mayor predisposición a seleccionar la mutación K65R en el subtipo C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib295"><span class="elsevierStyleSup">295</span></a> y se ha comunicado que los pacientes con subtipos no B (independientemente de exposición a FAR) presentan mayor proporción de resistencia al TPV que los infectados por los subtipos B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib296"><span class="elsevierStyleSup">296</span></a>. Por otra parte, algunos pacientes de origen subsahariano padecen infección por el VIH-2 o infección dual por el VIH-1 y el VIH-2. EL VIH-2 desarrolla patrones diferentes de mutaciones tras exposición a AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib297"><span class="elsevierStyleSup">297</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Criterios de cambio de tratamiento antirretroviral por fracaso virológico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las definición de fracaso virológico se ha indicado previamente (véase apartado «Carga viral plasmática del virus de la inmunodeficiencia humana»). Ante un fracaso virológico es recomendable repetir la CVP para confirmarlo y cambiar el TARV lo antes posible para evitar el acúmulo de mutaciones y la elevación de la CVP, y de este modo facilitar la respuesta al nuevo tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> son rebrotes o elevaciones transitorias de la CVP cerca del umbral de detección en pacientes en TARV y con CVP suprimida. En la mayoría de los estudios no se asocian a mayor riesgo de fracaso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib43"><span class="elsevierStyleSup">43,45,46,298,299</span></a>, aunque otros estudios sí que han relacionado los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> con riesgo de fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib41"><span class="elsevierStyleSup">41,48</span></a> e incluso se ha observado evolución genética y selección de resistencias en los <span class="elsevierStyleItalic">blips</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib45"><span class="elsevierStyleSup">45,298</span></a>. En un paciente con <span class="elsevierStyleItalic">blips</span> frecuentes debe evaluarse la potencia del TARV y la adherencia al tratamiento.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fracaso inmunológico suele ir precedido de un fracaso virológico. Algunos pacientes con CVP indetectable presentan permanentemente un número bajo de linfocitos CD4 con mayor riesgo de morbimortalidad secundaria a sida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib300"><span class="elsevierStyleSup">300</span></a> y otros procesos. En estos casos, se recomienda no cambiar el TARV, salvo las combinaciones que se asocian a descenso de linfocitos CD4 (p. ej., ZDV o TDF+ddI).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El fracaso clínico en un paciente en TARV, es decir la aparición de episodios clínicos B o C, no siempre se asocia a fracaso virológico. Puede aparecer en los primeros meses de instauración del TARV en pacientes muy inmunodeprimidos o relacionarse con fenómenos de restauración inmunológica, lo que puede obligar a modificar el TARV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib301"><span class="elsevierStyleSup">301</span></a>.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Objetivo del tratamiento tras un fracaso virológico</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo terapéutico es conseguir de nuevo la máxima supresión viral (<50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml). Para esto, se debe instaurar un nuevo régimen con 2 o 3 fármacos plenamente activos y se contará con otros que conserven actividad (estudio de resistencias) y sean bien tolerados.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se debe retrasar el cambio de tratamiento. A partir de datos de los estudios TORO, que se comentarán más adelante, se han establecido 4 factores asociados a eficacia virológica del TARV de rescate: recuento de linfocitos CD4 de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl o más (OR: 2,1; IC95%: 1,5–3,1); CVP basal inferior a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> (OR: 1,8; IC95%: 1,2–2,6); haber recibido 10 o menos FAR (OR: 2,4; IC95%: 1,6–3,4), y disponer de 2 o más fármacos activos en el nuevo TARV (OR: 2,3; IC95%: 1,6–3,3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib302"><span class="elsevierStyleSup">302</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para conseguir el objetivo de CVP indetectable pueden ser útiles algunas estrategias como las siguientes:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Facilitar la adherencia al TARV.</span> El TARV nuevo debe ser cómodo y bien tolerado; las pautas sencillas (p. ej., ZDV/3TC/ABC+TDF) pueden conseguir resultados inesperados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib303"><span class="elsevierStyleSup">303</span></a>. En algunos colectivos con pobre adherencia al tratamiento puede intentarse un tratamiento directamente observado dado el número considerable de QD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib304"><span class="elsevierStyleSup">304,305</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pruebas de resistencia.</span> La realización de una prueba de resistencia genotípica o fenotípica en cada fracaso optimiza el nuevo tratamiento, aumenta su eficacia y mejora el pronóstico de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib306"><span class="elsevierStyleSup">306</span></a>. Los resultados más útiles se obtienen si esta prueba se realiza mientras el paciente se encuentra con el tratamiento que ha fracasado. En pacientes multitratados puede establecerse el índice de susceptibilidad fenotípica/genotípica (número de fármacos activos según la prueba de resistencias genotípica o fenotípica) como predictor de respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib307"><span class="elsevierStyleSup">307</span></a>. Existen ciertas discordancias según el sistema en el que se realiza la interpretación de resistencias, lo que puede suponer una limitación en el uso del índice de susceptibilidad genotípica en la práctica clínica. La concordancia mayor se observa en los NN (93%) y en los IP (84%), en cambio en los AN sólo es del 76%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib308"><span class="elsevierStyleSup">308</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Índice ponderado (</span>score<span class="elsevierStyleItalic">) de resistencia genotípica.</span> La interpretación de las pruebas genotípicas a IP resulta difícil en pacientes con varios fracasos virológicos acumulados y depende del número de mutaciones seleccionadas, de su patrón y la combinación de ambos aspectos. En la actualidad se han desarrollado índices ponderados (<span class="elsevierStyleItalic">scores)</span> que definen la sensibilidad a determinados IP (ATV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib309"><span class="elsevierStyleSup">309</span></a>, SQV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib310"><span class="elsevierStyleSup">310</span></a>, LPV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib311"><span class="elsevierStyleSup">311</span></a>, DRV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib312"><span class="elsevierStyleSup">312</span></a> y TPV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib313"><span class="elsevierStyleSup">313</span></a>) y a la ETR (véase más adelante) basados en datos extraídos de estudios realizados en la vida real. Estos <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> marcan el «peso» de cada una de las mutaciones según el grado de resistencia (valores negativos) o de susceptibilidad o hipersusceptibilidad (valores positivos). Los <span class="elsevierStyleItalic">scores</span> puntúan cada una de las mutaciones y finalmente se obtiene un resultado de mayor o menor susceptibilidad al fármaco.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Cociente inhibitorio genotípico.</span> El cociente inhibitorio genotípico es la razón entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y el número de mutaciones relevantes en el gen de la proteasa. Se considera un marcador predictivo de respuesta a un IP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib314"><span class="elsevierStyleSup">314–316</span></a>. Otra aproximación es el coeficiente inhibitorio normalizado que calcula la relación entre las concentraciones mínimas plasmáticas del fármaco y el número de veces por encima de la IC<span class="elsevierStyleInf">50</span> obtenido en el fenotipo viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib317"><span class="elsevierStyleSup">317</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pruebas de resistencia con mayor sensibilidad:</span> PCR específica del alelo, ensayo de ligación de oligonucleótidos, <span class="elsevierStyleItalic">ultradeep-sequencing</span> (pirosecuenciación o secuenciación masiva) y <span class="elsevierStyleItalic">single genome sequencing</span> (secuenciación clonal). Son metodologías actualmente en investigación que permiten conocer el papel que desempeñan en el fracaso virológico las variantes virales minoritarias con mutaciones de resistencia (especialmente en NN por su baja barrera genética) y que están presentes antes del inicio del tratamiento pero que no detectan las pruebas de resistencia convencionales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib90"><span class="elsevierStyleSup">90,92</span></a>. Las técnicas basadas en la PCR en tiempo real tienen una gran sensibilidad para detectar variantes minoritarias puntuales, pero presentan bastantes limitaciones. Las técnicas ultrasensibles basadas en la secuenciación aumentan la sensibilidad de detección de mutaciones minoritarias y, al disponer de secuencias completas independientes, permite establecer nítidamente su asociación, realizar estudios filogenéticos más completos y estudiar la evolución en el tiempo de las diferentes poblaciones. Existen pocos estudios bien diseñados que evalúen el impacto clínico de variantes minoritarias en pacientes que inicien TARV con fármacos de barrera genética baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib88"><span class="elsevierStyleSup">88–95,318</span></a> y sus resultados son inconsistentes debido principalmente a las diferencias en la metodología empleada y a las poblaciones estudiadas, por lo que no se ha establecido la utilidad clínica de su detección.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Monitorización plasmática de fármacos.</span> Poco útil por la variabilidad interindividual pero en ocasiones puede ayudar a optimizar el tratamiento y mejorar así su eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib304"><span class="elsevierStyleSup">304,319,320</span></a>.</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas estrategias se han evaluado escasamente en estudios prospectivos y aleatorizados para poder recomendarlas en la práctica clínica diaria.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cambio de tratamiento antirretroviral tras fracaso precoz</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos clínicos aleatorizados que han evaluado la eficacia de diferentes combinaciones de FAR en tratamientos de segunda línea son escasos. El objetivo terapéutico es la resupresión de la CVP (<50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml). Los cambios precoces evitan el acúmulo de mutaciones y permiten secuenciar FAR incluso dentro de cada familia. Con los FAR actualmente disponibles resulta sencillo diseñar un TARV de rescate, aunque siempre se debe contar con una prueba de resistencias.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de pacientes que iniciaran el tratamiento con 3 AN, la mutación más frecuente es la M184V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib209"><span class="elsevierStyleSup">209</span></a>, con o sin la K65R, si el TARV incluía AN no timidínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib321"><span class="elsevierStyleSup">321–323</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el fracaso es en un paciente que inició el TARV con 2AN y un NN, una única mutación (p. ej., 103N) es capaz de generar resistencia de alto nivel a EFV y NVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib324"><span class="elsevierStyleSup">324</span></a>. El fracaso virológico se acompaña de otras mutaciones a AN (M184V, L74V o K65R) con una incidencia superior a lo que ocurre cuando el primer régimen está compuesto por 2 AN y un IP/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib325"><span class="elsevierStyleSup">325</span></a>. Un cambio precoz evitaría la acumulación de mutaciones de resistencia que comprometiera la eficacia de los NN de nueva generación. En este escenario no se recomienda la utilización de ETR si existen 3 o más mutaciones frente a NN (véase más adelante)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib326"><span class="elsevierStyleSup">326</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de IP/r en el primer TARV ha reducido significativamente el número de fracasos virológicos y la selección de mutaciones frente a los IP. El desarrollo de resistencias en los IP es un proceso gradual que requiere normalmente el acúmulo de varias mutaciones del gen de la proteasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib75"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>. Cada mutación reduce la susceptibilidad de las cepas virales a los IP. Existen mutaciones seleccionadas específicamente por un IP (no potenciado) y no presentan resistencias cruzadas: 30N (NFV)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib103"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a>, 47A y 76V (LPV)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib327"><span class="elsevierStyleSup">327,328</span></a>, 48V (SQV)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib329"><span class="elsevierStyleSup">329</span></a>, 50L (ATV)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib330"><span class="elsevierStyleSup">330</span></a> o 50V (FPV y DRV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib331"><span class="elsevierStyleSup">331</span></a>), y alguna de ellas puede producir hipersusceptibilidad a otros IP: la 47A confiere elevada resistencia fenotípica a LPV (>100 veces), resistencia cruzada con FPV e hipersusceptibilidad a SQV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib327"><span class="elsevierStyleSup">327</span></a>; la 50L causa hipersusceptibilidad a todos los IP excepto a ATV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib332"><span class="elsevierStyleSup">332</span></a>, o la 50V causa resistencia a LPV e hipersusceptibilidad a TPV. La continua aparición de nuevas mutaciones obliga a consultar las bases de datos específicas con información actualizada sobre patrones de resistencia y su significado clínico (Los Álamos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn3"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>, Universidad de Stanford<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn4"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a> o la Plataforma de Resistencias de la RIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn5"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>). El rescate de un tratamiento a 2 AN más un IP/r debe realizarse con 3 fármacos activos que pueden incluir NN, AN, IP/r y otros de las nuevas familias. Si se pretende utilizar un IP, el DRV/r resulta más eficaz que el LPV/r cuando existen mutaciones de resistencia frente a IP o no existen suficientes fármacos activos (ensayo TITAN, véase más adelante).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con frecuencia, el fracaso virológico del primer TARV selecciona mutaciones de resistencia (M184V, K65R, L74V, etc.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib321"><span class="elsevierStyleSup">321</span></a> que obliga a utilizar otros AN (ZDV o d4T) en los tratamientos de segunda línea que inducen toxicidad crónica y a menudo irreparable (toxicidad mitocondrial, lipoatrofia, resistencia insulínica y otras alteraciones metabólicas). Existe una tendencia entre los clínicos a evitar estos análogos y utilizar fármacos de las nuevas familias.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cambio de tratamiento antirretroviral en el fracaso avanzado (tratamiento antirretroviral de rescate)</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento tras el fracaso de al menos 2 líneas de TARV se ha denominado tratamiento de rescate. En esta situación la mayoría de los enfermos han experimentado fracaso con las 3 familias de FAR más utilizados: AN, NN e IP. Sin embargo, en los estudios genotípicos, todavía existen algunos FAR que conservan actividad moderada o elevada frente al VIH.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen numerosos ensayos clínicos que han comparado diferentes tratamientos de rescate. En todos ellos han utilizado IP/r o fármacos nuevos. Son estudios difícilmente comparables entre sí por la heterogeneidad de la población, los tratamientos previos, los criterios de eficacia, el tiempo de seguimiento y el tipo de tratamiento optimizado utilizado.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la proteasa potenciados</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lopinavir potenciado con ritonavir</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia del LPV/r en el tratamiento de rescate se ha obtenido de los ensayos clínicos realizados por el resto de IP/r, que utilizan LPV/r como IP comparador (véase más adelante).</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fosamprenavir</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio CONTEXT</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CONTEXT es un ensayo clínico aleatorizado y abierto de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> que comparó la eficacia del FPV/r frente al LPV/r, ambos con 2 AN en pacientes tratados previamente con uno o 2 IP. Se incluyó a 300 pacientes que se asignaron para recibir FPV/r (1.400/200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD), FPV/r (700/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) o LPV/r (400/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID). Los resultados mostraron que el FPV/r en QD era inferior al LPV/r y no se pudo demostrar que el FPV/r en BID no presentara inferioridad frente al LPV/r. La proporción de pacientes con CVP inferior a 400 y a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml a las 48 semanas fue del 50 y del 37% para FPV/r en QD, del 58 y del 46% para FPV/r en BID, y del 61 y del 50% para LPV/r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib333"><span class="elsevierStyleSup">333,334</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Saquinavir</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio MaxCmin2</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio MaxCmin2 evaluó la eficacia del SQV/r (1.000/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) frente al LPV/r (400/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) en un estudio abierto y aleatorizado que incluyó a 339 pacientes. A las 48 semanas (ITT, interrupción=fracaso), el 25% de los tratados con LPV/r y el 39% de los tratados con SQV/r presentaron fracaso terapéutico definido como CVP de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml o más en cualquier momento del estudio (p=0,005). El tiempo hasta el fracaso fue similar con ambas pautas (p=0,27)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib335"><span class="elsevierStyleSup">335</span></a>. En este estudio se utilizaron cápsulas duras con 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de SQV y la adherencia, los efectos adversos y el diseño abierto probablemente resultaron negativos para el grupo de SQV/r. Es posible que con la actual presentación de SQV en cápsulas duras de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg mejoraran estos resultados.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Atazanavir</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio AI424 045</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio AI424 045 comparó el ATV/r frente a la combinación ATV+SQV y frente al LPV/r en pacientes en fracaso virológico. Se requería una CVP superior a 1000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, que hubieran llevado al menos 2 regímenes previos y experiencia con algún fármaco de las 3 clases (AN, NN e IP). Todos los pacientes recibieron además TDF y otro AN. A las 24 semanas se demostró que la eficacia del grupo que combinaba ATV+SQV era inferior a la del grupo de LPV/r, por lo que se dio opción de cambiar el tratamiento. Tanto a las 24 como a las 48 semanas, el ATV/r resultó no ser inferior al LPV/r respecto al criterio de valoración primario (reducción de la CVP) y la consecución de CVP inferior a 50 o a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. Sin embargo, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50 copias/ml fue del 38% en el grupo de ATV/r frente al 45% en el de LPV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib336"><span class="elsevierStyleSup">336</span></a>. A las 96 semanas, el criterio de valoración primario demostró una eficacia similar del ATV/r (−2,29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span>) frente al LPV/r (−2,08<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span>). En los pacientes en tratamiento, la proporción con CVP indetectable fue similar en ambos grupos, pero el estudio carece de poder estadístico para demostrar diferencias en este objetivo secundario. En un subestudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib337"><span class="elsevierStyleSup">337</span></a> que analizó la respuesta virológica a las 48 semanas según la presencia de mutaciones en las posiciones D30, V32, M36, M46, I47, G48, I50, F53, I54, A71, G73, V77, V82, I84, N88 y L90, la respuesta fue similar si había 4 mutaciones o menos. Sin embargo, cuando el número era de 5 o más, ningún paciente (0/9) del grupo de ATV/r y el 28% (5/18) de los de LPV/r lograron indetectabilidad. Por otra parte, se identificaron mutaciones asociadas a resistencia a ambos fármacos. Las mutaciones en las posiciones M46, G73, I84 o L90 reducen la eficacia del ATV/r a menos de un 30%, al igual que las posiciones M46, I54 o I84 con el LPV/r.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ATV/r no parece ser un buen fármaco en pacientes con experiencia a múltiples fármacos y mutaciones acumuladas a IP. Sin embargo, la cómoda posología, su bajo perfil de toxicidad y el patrón de mutaciones favorable pueden convertirlo en el IP de elección en algunos pacientes multitratados.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tipranavir</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio RESIST 1 y 2</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios RESIST son estudios fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en los que se comparó el TPV/r con otro IP/r elegido por cada investigador. Los criterios de inclusión exigían llevar una pauta con IP, estar en fracaso virológico (CVP>1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) y en el estudio genotípico debía haber una o más mutaciones primarias en los codones 30, 46, 48, 50, 82, 84 o 90, y 2 o menos en los codones 33, 82, 84 o 90. Se aleatorizó a los pacientes para recibir TPV/r o un IP/r comparador (IP/rC). A todos los pacientes se les administró un tratamiento optimizado que podía incluir enfuvirtida (ENF). Los pacientes partían de CVP elevadas (mediana de 4,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) y de cifras de linfocitos CD4 bajos (mediana <200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl). En el RESIST-1, la mayoría de los pacientes del IP/rC recibieron LPV/r (61%), mientras que en el RESIST-2 los más usados fueron APV/r (40%) y LPV/r (38%). La ENF se indicó en el 36% del RESIST-1 y en el 12% del RESIST-2 (había pacientes tratados previamente con este fármaco)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib338"><span class="elsevierStyleSup">338</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados conjuntos de ambos estudios a las 48 semanas mostraron una proporción de pacientes con una CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml del 30,4 y del 13,8% con TPV/r y con IP/rC, respectivamente, y con una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml del 22,8 y del 10,2%, respectivamente. El uso de ENF mejoró los resultados en ambos grupos, y alcanzó el 52% (<400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) y el 35,8% (50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) en el grupo del TPV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib338"><span class="elsevierStyleSup">338</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TPV/r tiene un perfil de interacciones específico que debe conocerse antes de usarlo en tratamientos de rescate.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mutaciones de resistencia al tratamiento antirretroviral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado 19 mutaciones en 14 posiciones de aminoácidos (10V, 24I, 36I, 43T, 46L, 47V, 50L/V, 54A/L/M/V, 54L, 58E, 74P, 76V, 82L/T, 83D y 84V) asociadas a resistencia al TPV. Según el peso en la respuesta al tratamiento con TPV (favorezcan la respuesta, tengan impacto reducido o gran impacto en la resistencia) se les ha dado un valor en el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> (10V: 1; 24I: −2; 33F: 1; 36I: 2; 43T: 2; 46L: 1; 47V: 4; 50L/V: −4; 54A/M/V: 2; 54L: −6; 58E: 3; 74P: 4; 76V: −2; 82L/T: 4; 83D: 4, y 84V: 3). En la elaboración de este <span class="elsevierStyleItalic">score</span> se ha tenido en cuenta la eficacia de la medicación que acompañaba al TPV. Cuando el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> era de 3 o menos, la respuesta a las 8 y a las 48 semanas es máxima y mínima si el <span class="elsevierStyleItalic">score</span> es superior a 10. La proporción de pacientes que respondían aumentaba cuanto mayor era la eficacia de la medicación acompañante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib313"><span class="elsevierStyleSup">313</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Darunavir</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este IP presenta una alta afinidad por la proteasa y es muy potente in vitro e in vivo frente a la cepa salvaje y a mutantes con resistencias a múltiples FAR, incluidos los IP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib339"><span class="elsevierStyleSup">339,340</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio POWER 1 y 2</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos POWER compararon la eficacia y la tolerancia de diferentes dosis de DRV/r (fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>) frente a un IP/rC, asociados ambos a una selección optimizada de fármacos. Los pacientes incluidos tenían una CVP superior a 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, habían sido tratados previamente con fármacos de las 3 familias y tenían una o más mutaciones primarias a IP. La aleatorización se estratificó por el número de mutaciones, la CVP y el uso de ENF. A las 24 semanas, la dosis de DRV/r se unificó a 600/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID. En el análisis combinado de ambos estudios, a las 48 semanas, se incluyó solamente a los pacientes que recibieron la dosis de DRV/r de 600/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID desde el principio (n=131) frente al grupo control (n=120). La variable principal de eficacia fue la respuesta virológica confirmada (reducción de la CVP ≥1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml y TLOVR). En cuanto a la eficacia, la reducción de la CVP se alcanzó en el 61% de los pacientes del grupo de DRV/r y en el 15% del grupo comparador (diferencia: 46%; IC95%: 35–57; p<0,0001). La proporción con una CVP inferior a 50 copias/ml (ITT-TLOVR) fue del 45% en los tratados con DRV/r y del 10% en el grupo control. Esta eficacia del DRV/r se mantuvo independientemente del uso de ENF, de la CVP basal, de mutaciones primarias frente a IP o del número de FAR activos en el tratamiento optimizado. También la proporción de discontinuaciones (fracaso o abandono por cualquier motivo) fue menor en el grupo de DRV/r (el 21 frente al 81%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib341"><span class="elsevierStyleSup">341</span></a>. A las 96 semanas, el 39% de los pacientes tratados con DRV/r y el 9% del grupo comparador persistían con una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (p<0,001; ITT-TLOVR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib342"><span class="elsevierStyleSup">342</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio POWER 3 se diseñó para incrementar los datos de eficacia, seguridad y tolerancia del DRV/r (dosis de 600/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) y ratificar los resultados obtenidos en los estudios POWER 1 y 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib343"><span class="elsevierStyleSup">343</span></a>. A las 144 semanas, el 37 y el 9% de los pacientes, respectivamente, persistían con una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib344"><span class="elsevierStyleSup">344</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio TITAN</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TITAN es un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, aleatorizado, que comparó la eficacia del DRV/r frente al LPV/r, ambos con un tratamiento optimizado, en pacientes en fracaso virológico pero con menor experiencia en tratamientos que en los estudios POWER. Los criterios de inclusión fueron CVP superior a 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, duración de TARV de 12 semanas o más y que nunca hubieran recibido LPV/r. Los datos deberían analizarse con criterios de no presentar inferioridad. No obstante, con la finalidad de realizar una comparación entre ambas opciones terapéuticas, el diseño del estudio recogía, a priori<span class="elsevierStyleItalic">,</span> que se realizaría un estudio de superioridad por ITT en caso de cumplirse la situación de no presentar inferioridad. Se incluyó a 595 pacientes. A las 48 semanas se observó (ITT) que el 77% de los pacientes tratados con DRV/r y el 67% del grupo LPV/r alcanzaron la variable principal del estudio: CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (diferencia media estimada; 10%; IC95%: 2–17; p<0,001); el DRV/r cumplía por tanto criterios de superioridad frente al LPV/r. También se observaron diferencias con criterios de superioridad del DRV/r cuando se analizó la proporción con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (el 71 frente al 60%; diferencia media estimada; 11%, IC95%: 3–19; p=0,005). En el análisis de subgrupos respecto a la CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, el DRV/r resultó también superior al LPV/r si los linfocitos CD4 basales eran bajos, la CVP era superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, había presencia de una o más mutaciones primarias a IP, el <span class="elsevierStyleItalic">fold-change</span> de LPV/r era superior a 10 o el <span class="elsevierStyleItalic">fold-change</span> de DRV era inferior a 10. El fracaso virológico fue del 10% en el grupo de DRV/r y del 22% en el de LPV/r. En el análisis de las mutaciones de resistencia, solo el 21% (6/28) de los pacientes que fracasaron con DRV/r desarrollaron mutaciones adicionales en el gen de la proteasa, mientras que sí lo hizo el 36% (20/56) del grupo LPV/r. Las mutaciones frente a AN fueron menos frecuentes en el grupo con DRV/r (el 14 frente al 27%). Los autores concluyen que en pacientes con experiencia limitada a TARV y en fracaso virológico, el DRV/r no es inferior al LPV/r respecto a la variable principal del estudio (CVP <400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) y es superior cuando se analiza la CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. La seguridad y la tolerancia del DRV/r fueron comparable a las del LPV/r, con menos diarrea de grado 2–4 y mejor perfil lipídico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib345"><span class="elsevierStyleSup">345</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio GRACE</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio GRACE (Gender, race and clinical experience) es un estudio en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>b, multicéntrico y abierto, que incluyó a pacientes con experiencia previa a FAR y con una CVP de 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml o más. Todos los pacientes recibieron DRV/r (600/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) con un tratamiento optimizado que incluía AN y NN, incluida la ETR. El objetivo principal fue evaluar si había diferencias según el sexo o la raza de los pacientes respecto a la eficacia (CVP <50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) del tratamiento a las 48 semanas. Se incluyó a 429 pacientes, de los cuales un 67% eran mujeres y un 84% eran de raza negra. Un 32,8% de las mujeres suspendió el TARV frente a un 23,2% de los hombres (p<0,05). A las 48 semanas, en el ITT-TLOVR, un 50,9% de las mujeres y un 58,5% de los hombres alcanzaron una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. Las diferencias en la respuesta virológica ajustada por la CVP y el recuento de linfocitos CD4 basales fue de −9,6 (IC95%: −19,85–0,68). En el ITT-TLOVR en el que se censuraron los pacientes que fracasaron por causas diferentes al fracaso virológico, un 73 y un 73,5% de las mujeres y de los hombres alcanzaron una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, diferencia de −3,9 (IC95%: −13,89–6,02. Los autores resaltan la eficacia y la seguridad del DRV/r en los tratamientos de rescate tanto en hombres como en mujeres, aunque una elevada proporción de mujeres abandonan el TARV por razones distintas al fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib346"><span class="elsevierStyleSup">346</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mutaciones de resistencia a darunavir</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado 11 mutaciones del gen de la proteasa (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V, L89V) relacionadas con pérdida de sensibilidad al DRV. La presencia de 3 o más de estas mutaciones al inicio del tratamiento supuso una menor proporción de pacientes con CVP indetectable a las 24 semanas (aun siendo mayor que en el grupo control). Con solo una o 2 de estas mutaciones esa proporción fue del 53 y del 37%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib347"><span class="elsevierStyleSup">347</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las interacciones farmacológicas del DRV son mínimas, sin embargo, ciertas combinaciones farmacológicas están contraindicadas (véase más adelante).</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etravirina</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ETR es un NN de nueva generación activo en pacientes con infección por el VIH con mutaciones de resistencia frente a EFV y NVP.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios DUET 1 y 2</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos clínicos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> DUET se diseñaron para analizar la eficacia y la seguridad de la ETR en pacientes con experiencia previa a FAR. Con un diseño similar, DUET 1 y 2, son ensayos multinacionales, paralelos, aleatorizados y doble ciego de ETR frente a placebo. Los criterios de inclusión eran CVP superior a 5.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, TARV estable durante 8 semanas o más, presencia de una o más mutaciones frente a NN y de 3 o más mutaciones frente a IP. Todos los pacientes recibieron DRV/r y AN según tratamiento optimizado. El uso de ENF fue opcional. La variable principal del estudio era conseguir a las 24 semanas una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ITT-TLOVR). Se incluyó a 612 pacientes en el DUET-1 y a 591 en el DUET-2. Los resultados fueron CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml en los tratados con ETR, el 56 y el 62% (DUET-1 y DUET-2) frente al 39 y el 44% (en grupos placebo), respectivamente, (p<0,01 y p<0,001). La CVP se redujo en 2,4 y 2,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> en los grupos con ETR y en 2,3 y 1,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> en los de placebo (diferencia no significativa). Entre los pacientes que recibieron ETR y ENF en el tratamiento optimizado, el 60 y el 73% alcanzaron una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml frente al 56 y el 68% de los del grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib348"><span class="elsevierStyleSup">348,349</span></a>. Los resultados conjuntos de ambos estudios a las 48 semanas confirman los datos previos con el 61% de los pacientes con ETR que alcanzaron una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml frente al 40% de los pacientes asignados al grupo placebo (p<0,0001); el descenso de la CVP era de −2,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> y –1,49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span>, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib350"><span class="elsevierStyleSup">350</span></a>. A las 96 semanas, el análisis combinado de ambos estudios señala que la eficacia de la ETR más tratamiento optimizado fue superior al grupo comparador: el 57 frente al 36%, respectivamente (p<0,001). El 91% de los pacientes asignados a ETR que alcanzaron una CVP inferior a 50 copias a las 48 semanas persistía con la misma eficacia virológica a las 96 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib351"><span class="elsevierStyleSup">351</span></a>. Por otra parte, el número de episodios clínicos asociados a sida o muerte fue menor en el grupo que recibió ETR (p=0,06) y alcanzó diferencias estadísticamente significativas cuando se compararon los pacientes de ambos grupos que además utilizaban ENF (el 5,9% en el grupo de ETR frente al 10,1% en el grupo placebo; p=0,02)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib352"><span class="elsevierStyleSup">352</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tolerancia a la ETR fue buena, su efecto secundario más frecuente fue un exantema leve o moderado (el 2% suspendió la ETR).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ETR tiene muy pocas interacciones medicamentosas (véase más adelante).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mutaciones de resistencia a etravirina</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado 17 mutaciones que pueden disminuir la respuesta a la ETR: V90I, A98G, L100I, K101E/H/P, V106I, E138A, V179D/F/T, Y181C/I/V, G190A/S y M230L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib353"><span class="elsevierStyleSup">353</span></a>. Entre estas mutaciones, la presencia de la Y181I o la Y181V seguidas de la L100I, K101P, Y181C y M230L son las que generan una mayor resistencia a ETR. Estas mutaciones tienen una baja prevalencia en la población con VIH con fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib312"><span class="elsevierStyleSup">312</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, Monogram ha desarrollado un <span class="elsevierStyleItalic">score</span> que asigna a cada mutación un valor en función de su peso (valor 4: L100I, K101P, Y181C/I/V; valor 3: E138A/G, V179E, G190Q, K238T, K101P, V106A, E138K, 179L, Y188L, y valor 1: V90I, K101H, V106M, E138Q, V179D/F/M, Y181F, Y189I, G190E/T, H221Y, P225H, K238T). Si el resultado es inferior a 4, la ETR tiene un 90% de probabilidades de ser eficaz (<span class="elsevierStyleItalic">fold-change</span><2,9)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib354"><span class="elsevierStyleSup">354</span></a>. La plataforma de resistencias de RIS adjudica 2 puntos a las mutaciones Y181C/I/V, L100I, K101P, M230L y un punto al resto, y considera resistencia un <span class="elsevierStyleItalic">score</span> de 3 o más<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib312"><span class="elsevierStyleSup">312</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la unión</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Enfuvirtida</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ENF inhibe la fusión del VIH y evita su penetración y replicación. Se administra por vía subcutánea y su principal efecto adverso es la reacción en el punto de inyección.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios TORO I y II</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios TORO son 2 ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> en los que se comparó la actividad antiviral de la ENF en combinación con una pauta optimizada frente a una pauta optimizada en pacientes en fracaso viral con múltiples tratamientos previos. Se incluyó a alrededor de 1.000 pacientes, con una mediana de CVP basal superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml y de linfocitos CD4 inferior a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl. A las 24 semanas, el descenso de la CVP fue mayor en los tratados con ENF que en los tratados con la pauta optimizada. La ENF produjo un descenso de la CVP de −0,93<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> (TORO I) y de −0,78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span> (TORO II) (p<0,0001)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib355"><span class="elsevierStyleSup">355,356</span></a>. A las 48 semanas, en el análisis combinado de los 2 estudios, el descenso de la CVP fue de −1,48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (ENF) y de −0,63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml en el tratamiento optimizado (p<0,0001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib357"><span class="elsevierStyleSup">357</span></a>. La probabilidad de alcanzar una respuesta virológica fue más del doble en el grupo de ENF (descenso de CVP superior a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span>: el 37 frente al 17%; CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml: el 30 frente al 12% y CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml: el 18 frente al 8% [p<0,0001]). El tiempo hasta el fracaso del grupo con ENF triplicó al grupo control (32 y 11 semanas; p<0,0001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib358"><span class="elsevierStyleSup">358</span></a>. Es decir, tanto el análisis primario de eficacia como el resto de los análisis secundarios predefinidos demostraron que el tratamiento de rescate era más eficaz cuando se utilizaba ENF.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado mutaciones en la región HR1 de la gp41 del virus que reducen la sensibilidad al ENF (G36D/S, I37V, V38A/M/E, Q39R, Q40H, N42T, N43D). Otras mutaciones o polimorfismos en otras regiones de la envoltura, como por ejemplo la región HR2, podrían disminuir la sensibilidad a ENF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib331"><span class="elsevierStyleSup">331</span></a>. Por esto, secuenciar solo las mutaciones de la región HR1 podría ser inadecuado cuando se sospecha resistencia a ENF.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un consenso español recomienda su uso en pacientes en los que no se pueda confeccionar un tratamiento óptimo con 3 fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib359"><span class="elsevierStyleSup">359</span></a>.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Antagonistas del correceptor CCR5</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Maraviroc</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MVC es un inhibidor de la entrada que bloquea uno de los correceptores de quimioquinas (CCR5) utilizados por el VIH para entrar en la célula. El MVC es un antagonista del correceptor CCR5 e impide la entrada del virus con tropismo R5. Presenta una actividad potente frente a cepas con tropismo R5, tanto silvestres como con mutaciones para AN, NN o IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib360"><span class="elsevierStyleSup">360</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios MOTIVATE 1 y 2</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios MOTIVATE 1 y 2 son 2 ensayos clínicos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, paralelos y doble ciego, en los que se aleatorizó a los pacientes incluidos para recibir MVC (en QD o en BID) frente a placebo y se añadió a cada uno de los grupos un tratamiento optimizado. Los criterios de inclusión fueron una CVP superior a 5.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, tropismo R5 y resistencia a uno o más FAR o a 2 o más IP. Los pacientes se estratificaron según el uso de ENF y la CVP. Se incluyó a más de 1.000 pacientes, de los que 209 recibieron placebo, 414 MVC en QD (150 o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) y 426 MVC en BID (150 o 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg). La variable principal del estudio fue la reducción de la CVP a las 48 semanas, y la proporción de pacientes con CVP inferior a 400 o 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue una variable secundaria.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados combinados de ambos estudios a las 48 semanas muestran que el descenso de CVP fue de −1,68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log con MVC en QD, de −1,84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log con MVC en BID y de −0,78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log en el grupo placebo. La proporción de pacientes con CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue del 51,7, el 56,1 y el 22,5%, respectivamente, (p<0,0001 frente a placebo) y con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml del 43,2, el 45,5 y el 16,7% (p<0,001 frente a placebo). El incremento de linfocitos CD4 fue también significativamente mayor en los grupos que recibieron MVC, independientemente de la dosificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib361"><span class="elsevierStyleSup">361</span></a>. Esta ventaja en la recuperación inmunológica puede tener trascendencia en el futuro, ya que también se la ha demostrado con independencia de la eficacia virológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib362"><span class="elsevierStyleSup">362</span></a>. La eficacia (CVP <50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) fue también superior cuando los pacientes recibieron ENF por primera vez: el 64 y el 61% en los grupos que recibieron MVC y el 27% en los grupos que recibieron placebo+ENF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib363"><span class="elsevierStyleSup">363</span></a>. A las 96 semanas, el 41,3% de los pacientes que recibieron MVC en BID persistían con una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml frente al 7,2% de los pacientes del grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib364"><span class="elsevierStyleSup">364</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos adversos producidos por el MVC no fueron superiores a los del grupo placebo. Los temores iniciales de mayor riesgo de hepatotoxicidad o de mayor incidencia de tumores no se han confirmado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib363"><span class="elsevierStyleSup">363,365,366</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizó retrospectivamente la relación del fracaso virológico en los pacientes de los MOTIVATE con el tropismo viral. Dos tercios de los pacientes con MVC que fracasaron tenían un tropismo dual (R5/X4) o bien el tropismo varió entre la selección y el inicio del tratamiento. El cambio de tropismo del R5 a dual o a X4 se observó en el 7,5% de los pacientes que fracasaban con MVC y solo en el 1,9% del grupo placebo. No se observó cambio de tropismo en el 4% de los fracasados que recibían MVC. Tras la retirada del MVC, las cepas revertían rápidamente a R5. Todos los pacientes que recibían MVC presentaron un incremento significativo de los linfocitos CD4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib367"><span class="elsevierStyleSup">367</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resistencia a maraviroc</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del MVC exige la presencia de tropismo viral R5 y no es activo cuando las poblaciones virales presentan tropismo viral X4 o dual (R5/X4). Algunos casos de FV durante el tratamiento con MVC corresponden a un sobrecrecimiento de poblaciones virales con tropismo X4 preexistentes y no detectadas por la baja sensibilidad de la prueba (Trophile<span class="elsevierStyleSup">®</span> detectaba virus X4 con una certeza del 100% solo cuando la proporción era del 10% o más de la población viral y la CVP era superior a 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml). La técnica de Trophile ultrasensible detecta poblaciones minoritarias con tropismo X4 hasta en una proporción inferior al 1%. Además, se han identificado mutaciones en la molécula gp120 que permite al virus unirse al receptor R5 en presencia de MVC sin cambiar de tropismo durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib331"><span class="elsevierStyleSup">331</span></a>. El perfil de mutaciones seleccionadas por el MVC es complejo y todavía no se conoce su importancia y su frecuencia de aparición.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El MVC es un sustrato de la P-gp y su metabolismo se realiza a través del CYP3A4, por lo que presenta un potencial importante de interacciones con fármacos que utilizan la misma vía metabólica (véase capítulo «Interacciones»).</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inhibidores de la integrasa</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Raltegravir</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La integrasa es una de las 3 enzimas fundamentales del ciclo de replicación del VIH. Su función es catalizar la inserción del ADN proviral en el genoma de la célula huésped. El RAL es un fármaco capaz de inhibir la integrasa, es activo frente a cepas del VIH con mutaciones de resistencia a las 3 familias clásicas y frente a cepa silvestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib368"><span class="elsevierStyleSup">368</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios BENCHMRK 1 y 2</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos clínicos en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> BENCHMRK 1 y 2 son estudios paralelos, aleatorizados y doble ciego diseñados para analizar la eficacia del RAL en rescate de pacientes expuestos a múltiples FAR y en fracaso virológico. Los criterios de inclusión fueron CVP superior a 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml y resistencia genotípica o fenotípica al menos a un fármaco de cada una de las 3 clases (AN, NN e IP). Se incluyó a 350 pacientes (BENCHMRK 1) y a 349 (BENCHMRK 2) en situación clínica muy avanzada (criterios de sida: 82%) y que habían recibido una mediana de 12 FAR durante 9,9 años. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir RAL o placebo, ambos con tratamiento optimizado. En los resultados combinados de ambos estudios a las 16 semanas, la proporción de CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue del 77,5% en el grupo RAL y del 41,9% en el grupo placebo. La CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue del 61,8% en el grupo RAL y del 32,9% en el grupo placebo (p<0,001). A las 48 semanas, el porcentaje de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue del 62,1% para el grupo de pacientes que recibió RAL frente al 32,9% del grupo placebo (p<0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib369"><span class="elsevierStyleSup">369</span></a>. La eficacia del RAL fue independiente de la CVP, de los linfocitos CD4+ o del índice GSS/PSS de 2 o más.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando en el tratamiento optimizado se asoció DRV/r y ENF, la proporción de CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue del 98% (RAL) y del 87% (placebo); si solamente recibían ENF, el 90% (rama RAL) y el 63% (rama placebo) tenían una CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, mientras que si sólo recibían DRV/r, las proporciones fueron del 90 y el 55%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib370"><span class="elsevierStyleSup">370</span></a>. La seguridad y la tolerabilidad de RAL resultaron comparables al placebo. Se observó una mayor incidencia de neoplasias en el grupo asignado a RAL (el 3,5 frente al 1,7%), aunque no se ha comunicado ninguna relación directa con el fármaco. En estudios posteriores que analizan la incidencia de las neoplasias en ensayos clínicos y programas de acceso expandido no se observa una mayor incidencia de cáncer en los pacientes que reciben RAL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib371"><span class="elsevierStyleSup">371</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis combinado a las 96 semanas de los estudios BENCHMRK demostró la eficacia duradera de RAL. El 58% de los pacientes que recibieron RAL persistían con una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml frente al 26% de los pacientes del grupo placebo. Este porcentaje se incrementó al 79% cuando los pacientes recibían además otros fármacos activos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib372"><span class="elsevierStyleSup">372</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RAL se metaboliza por glucuronización hepática; no es inductor o inhibidor de las isoenzimas del CYP, por lo que su potencial de interacciones farmacológicas es bajo (véase capítulo «Interacciones»).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio TRIO</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio abierto no comparativo que tuvo como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de un TARV de rescate que contenía RAL+DRV/r+ETR. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: edad de 18 años o más, CVP superior a 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, sin tratamiento previo con fármacos en investigación y con historia de fracaso virológico a NN. Los pacientes debían ser portadores de infección por el VIH multirresistente con el siguiente patrón de resistencias genotípicas: 3 o más mutaciones primarias de resistencia a IP (D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, I54M, L76V, V82A/F/L/T/S, I84V, N88S y L90M); 3 o más mutaciones a AN; 3 o menos mutaciones a DRV (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S,L76V, I84V y L89V), y 3 o menos mutaciones a NN (A98G, L100I, K101Q/P/E, K103H/N/S/T, V106A/M, V108I, E138G/K/Q, V179D/E/F/G/I, Y181C/I/V/C/H/L, Y188C/H/L, G190A/C/E/Q/S, P225H, F227C/L, M230I/L, P236L, K238N/T y Y318F). Ciento tres pacientes cumplieron los criterios de inclusión y recibieron el tratamiento. Los resultados del estudio son los siguientes: a las 24 semanas, 93 pacientes (90%; IC95%: 85–96) y, a las 48 semanas, 89 pacientes (86%, IC95%: 80–93) lograron una CVP inferior a50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. La mediana de descenso de la CVP a las 48 semanas respecto al valor basal fue de –2.4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log (IQR: −2,9 a −1,9). La mediana de ascenso de los linfocitos CD4 respecto al valor basal fue de 108/μl (IQR: 58–169). Durante el período del estudio, sólo un paciente tuvo que suspender el tratamiento por toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib373"><span class="elsevierStyleSup">373</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mutaciones de resistencia a raltegravir</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estudios in vitro se han identificado hasta 41 mutaciones del gen de la integrasa asociadas a resistencia. Un total de 105 pacientes de 462 que recibieron RAL en los estudios BENCHMRK desarrolló fracaso virológico a las 48 semanas, aunque solo en 94 se pudo realizar estudio de resistencias. En el 68% (64/94) se detectaron mutaciones de resistencia a RAL con 3 patrones de resistencia: 1) N155H+L74M, E92Q, T97A, V151I, G163R; 2) Q148K/R/H+G140S/A, E138K, y 3) Y143R/C+L74A/I, T97A, I203M, S230R. El RAL es un fármaco de barrera genética baja o intermedia, y son necesarias 2 mutaciones para la resistencia completa.</p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Opciones de tratamiento en pacientes con múltiples fracasos virológicos y sin opciones terapéuticas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, el fracaso virológico en el paciente multitratado rara vez conduce de forma rápida al fracaso inmunológico y a la progresión clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib24"><span class="elsevierStyleSup">24,374,375</span></a>. De hecho, muchos pacientes continúan con recuentos de linfocitosCD4 estables y aproximadamente solo un tercio experimenta un descenso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib376"><span class="elsevierStyleSup">376</span></a>. Este último hecho se observa cuando la CVP es elevada, habitualmente superior a 10.000–20.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un paciente en el que resulte imposible construir un TARV potencialmente eficaz con al menos 2 fármacos activos por problemas de resistencia, toxicidad, comorbilidad grave, falta de adherencia o tolerancia pueden plantearse otras opciones diferentes al tratamiento de rescate si la situación inmunitaria del paciente lo permite.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Suspensión del tratamiento antirretroviral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La interrupción del tratamiento en pacientes multirresistentes se planteó ante la hipótesis de que la reaparición de la cepa silvestre permitiría una mejor respuesta tras la reintroducción del tratamiento. Los ensayos clínicos realizados para evaluar esta estrategia han evidenciado un descenso importante del número de linfocitos CD4 durante la interrupción frente a los que continúan con el TARV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib377"><span class="elsevierStyleSup">377,378</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamientos con pautas de tratamiento antirretroviral no supresoras</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han demostrado los efectos beneficiosos de mantener un tratamiento no supresor en caso de infección avanzada multirresistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib379"><span class="elsevierStyleSup">379</span></a>. En una publicación reciente se comunicó que en pacientes con un recuento de linfocitos CD4 inferior a 50 células/μl, el riesgo de desarrollar una enfermedad oportunista tipo sida era un 22% inferior si el paciente continuaba con el TARV a pesar de presentar fracaso virológico respecto a los que lo suspendieron<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib380"><span class="elsevierStyleSup">380</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de un paciente con escasas opciones terapéuticas puede ser un tratamiento no supresor. Deben ser tratamientos cómodos, poco tóxicos y que disminuyan la capacidad replicativa viral. No se recomienda continuar con pautas no supresoras que contengan IP, NN o IInt, ya que la acumulación de resistencias frente a estos fármacos dificultaría la eficacia de futuros fármacos de estas familias. Pautas con 2 o 3 AN que incluyan 3TC o FTC podrían resultar parcialmente eficaces en algunos pacientes, aunque obligaría a una monitorización frecuente del recuento de linfocitos CD4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib381"><span class="elsevierStyleSup">381</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutación M184V afecta la capacidad replicativa del VIH. Un ensayo que incluía pacientes multirresistentes con esta mutación, aleatorizados para continuar solo con 3TC o para suspender el tratamiento, mostró a las 48 semanas que el 69% (IC95%: 51–83) del grupo que interrumpió frente al 41% (IC95%: 26–59) de los que continuaron con 3TC presentó un episodio clínico o fracaso inmunológico. En los pacientes que recibían 3TC el fracaso fue más tardío (p=0,01) y el descenso de linfocitos CD4, el rebrote de la CVP y el aumento de la capacidad replicativa fueron menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib382"><span class="elsevierStyleSup">382</span></a>. En función de estos estudios se propone que el tratamiento de pacientes con múltiples fracasos contenga 3TC o FTC para mantener en la población viral la mutación M184V y reducir su capacidad replicativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib383"><span class="elsevierStyleSup">383</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Replicación viral baja en pacientes multitratados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con las recomendaciones actuales sobre el TARV, 2 determinaciones sucesivas de CVP superiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml tras 6 meses de iniciado el TARV o tras haber conseguido previamente una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml se considera fracaso virológico. En los ensayos clínicos realizados en pacientes sin tratamiento previo como en los realizados en pacientes con fracasos virológicos, un número no desdeñable de pacientes consiguen un descenso significativo importante de la CVP (<400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml), pero no alcanzan la máxima supresión viral. Esta proporción se incrementa en pacientes con fracasos previos y acumulación de mutaciones de resistencia frente a diferentes FAR. Con frecuencia, los pacientes con replicación viral baja (RVB) y persistente del VIH, y que podemos definir como una CVP de entre 50–500/1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, mantienen o incluso aumentan el número de linfocitos CD4. La ausencia de alternativas terapéuticas, la conservación de la inmunidad y la dificultad de realizar pruebas de resistencia genotípicas o determinación del tropismo viral por la baja viremia plasmática aconsejan mantener al paciente con el mismo tratamiento mientras la CVP no se eleve de determinado valor. En este escenario se han propuesto diferentes estrategias terapéuticas, aunque ninguna de ellas ha sido evaluada en estudios prospectivos longitudinales y comparativos. Algunos autores han demostrado que la intensificación del tratamiento podría conseguir de nuevo valores de CVP inferiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib384"><span class="elsevierStyleSup">384</span></a>, aunque la intensificación podría constituir un tratamiento subóptimo especialmente si se utilizan fármacos con barrera genética baja. Otra posibilidad consistiría en realizar una pruebas más sensibles de resistencias genotípicas que permiten detectar mutaciones a pesar de la CVP baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib385"><span class="elsevierStyleSup">385,386</span></a>. No se sabe cuál es la mejor actitud en pacientes con RVB, aunque se conoce que los pacientes con RVB pueden seleccionar nuevas mutaciones de resistencia, fracasos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib385"><span class="elsevierStyleSup">385,386</span></a> y contribuir a la diseminación de la infección a otras personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib387"><span class="elsevierStyleSup">387</span></a>. La tolerancia al tratamiento, la opinión del paciente, la posibilidad de realizar pruebas de resistencia o tropismo viral y sobretodo la posibilidad de cambiar el TARV incluyendo al menos 2 FAR plenamente activos condicionan la actitud del clínico en este escenario clínico.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220016"></elsevierMultimedia></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificación del tratamiento antirretroviral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende por simplificación del TARV el cambio de un esquema terapéutico que ha conseguido la supresión de la replicación viral por otro más sencillo que sigue manteniendo esta supresión. Sus objetivos son mejorar la calidad de vida, facilitar la adherencia y prevenir o revertir algunos efectos adversos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la simplificación se consigue reducir el número de comprimidos o la frecuencia de tomas, aprovechar la comodidad de las coformulaciones, eliminar las restricciones alimentarias, mejorar los efectos secundarios y reducir o eliminar las interacciones.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta estrategia empezó a utilizarse con la aparición de los NN. La mayoría de los estudios de simplificación iniciales se efectuó a partir de pautas con IP no potenciados. La potenciación con RTV de los IP fue el primer paso para elaborar regímenes terapéuticos que no presentan los problemas de complejidad y tolerancia de los IP iniciales. Los IP de segunda generación y las nuevas formulaciones de los antiguos, así como las coformulaciones y los fármacos de nuevas clases, han contribuido también a construir tratamientos sencillos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad, la mayoría de los pacientes inician tratamiento con combinaciones sencillas y, con posterioridad, cuando estas fracasan, pasan a tratamientos más complejos. La simplificación ha sido una estrategia muy utilizada durante un período largo de tiempo, pero en la actualidad las pautas con tratamientos sencillos desde el principio son la práctica habitual y quedan pocos para simplificar.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede simplificar el TARV al reducir el número de fármacos, el número de comprimidos o el número de tomas.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reducción del número de fármacos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros estudios de simplificación del TARV tuvieron como objetivo la reducción del número de fármacos, esto se denominó estrategia de inducción-mantenimiento consistente en una primera fase de inducción con 3 o 4 antirretrovirales seguida del mantenimiento con menos de 3 fármacos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta estrategia se cuestionó por el fracaso de algunos ensayos iniciales. Algún estudio posterior no encontró diferencias en la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (el 79 frente al 77%) a las 48 semanas entre la rama de simplificación y la de mantenimiento del TARV inicial, las reacciones adversas fueron menos frecuentes en el grupo de simplificación (el 15 frente al 6%) y mejoraron el perfil lipídico y la adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib216"><span class="elsevierStyleSup">216</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha explorado la estrategia de simplificar a monoterapia con LPV/r tras un tiempo de inducción con tratamiento triple que incluye a este fármaco. En un estudio piloto español comparativo, aleatorizado y abierto, en el que se incluyó a 42 pacientes, 21 se simplificaron a monoterapia con LPV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib388"><span class="elsevierStyleSup">388</span></a>. A las 72 semanas, la proporción de CVP indetectable en el grupo de monoterapia era la misma (81%) y había descendido al 90,5% en el grupo de tratamiento triple (p=0,38)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib389"><span class="elsevierStyleSup">389</span></a>. En los pacientes que fracasaron no se observaron mutaciones genotípicas de resistencia y se reindujo la supresión viral al reintroducir los AN previamente retirados. Los datos a las 96 semanas confirman la durabilidad y la seguridad de esta estrategia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib390"><span class="elsevierStyleSup">390</span></a>. Tras este estudio, se realizó el estudio OK04, que incluyó a 205 pacientes con CVP indetectable durante al menos 6 meses (mediana de 28) que estaban tomando un TARV que incluía LPV/r asociado a 2 AN. Es un estudio aleatorizado, abierto, de crierior de no presentar inferioridad, que comparaba la estrategia de continuación del tratamiento triple frente a la monoterapia con LPV/r, seguido de la reinducción con 2 AN si aparecía rebrote viral. A las 48 semanas, el porcentaje de pacientes sin fracaso virológico fue del 90 y el 94% respectivamente (diferencia: −4%; límite superior del IC95% para la diferencia: 3,4% al cumplir el criterio de no presentar inferioridad). El porcentaje de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml a las 48 semanas (ITT), considerando las reinducciones como fallos, fue del 85% en el grupo de monoterapia y del 90% en el de continuación (p=0,31). Los episodios de viremia de bajo nivel, con CVP de entre 50–500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fueron más frecuentes en los pacientes tratados con monoterapia (4 frente a ninguno)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib391"><span class="elsevierStyleSup">391</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los pacientes de estos 2 estudios se efectuó un análisis multivariante de los factores predictores de pérdida de respuesta virológica del grupo tratado con LPV/r en monoterapia. El fracaso virológico se relacionó con la falta de adherencia, niveles bajos de hemoglobina y un nadir de linfocitos CD4 inferior a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib392"><span class="elsevierStyleSup">392</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio de simplificación a monoterapia con LPV/r, la estrategia fue algo distinta. Se incluyó a 155 pacientes sin tratamiento previo a los que se aleatorizó (2:1) para iniciar tratamiento con ZDV+3TC junto con LPV/r (n=104) o con EFV (n=51). Entre las 24 y 48 semanas de tratamiento y tras al menos 3 controles con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, los pacientes que tomaban LPV/r pasaron a mantenimiento con LPV/r en monoterapia. Se consideró fracaso a cualquier viremia positiva y a las 96 semanas de seguimiento, un 48% de los pacientes en tratamiento con LPV/r y un 61% con EFV presentaban una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (p=0,17; IC95% para la diferencia: −29–4). En un nuevo análisis en el que se incluyeron como respondedores a los pacientes que tras reintroducir los mismos AN consiguieron de nuevo CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, el 60% de los pacientes en tratamiento con LPV/r y el 63% con EFV respondieron al tratamiento (p=0,73; IC95%: −19–13). Se observaron viremias de bajo nivel en los pacientes en monoterapia. En cuanto a la seguridad, se observó lipoatrofia en el 5% del grupo de monoterapia frente al 34% del grupo de EFV. No se observaron diferencias en cuanto a la lipohipertrofia. Las alteraciones lipídicas grado 3–4 fueron más frecuentes en el grupo de LPV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib393"><span class="elsevierStyleSup">393</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos 2 estudios se pone de manifiesto la importancia del período durante el cual la CVP permanece indetectable previamente al paso a monoterapia.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta misma estrategia se está explorando con ATV/r<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib394"><span class="elsevierStyleSup">394</span></a> y DRV/r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib395"><span class="elsevierStyleSup">395,396</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado los resultados a las 48 semanas de un estudio piloto, abierto, de un solo grupo, de simplificación a ATV/r: el ACTG 5201<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib394"><span class="elsevierStyleSup">394</span></a>. Se incluyó en este estudio a 34 pacientes que habían iniciado tratamiento con 2 AN e IP, que estaban con carga viral indetectable (<50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) durante al menos 48 semanas, que no se los había tratado con NN, no presentaban fallo virológico previo y eran HBsAg negativos. En el momento de entrar en el estudio se sustituía el IP que estaban tomando por ATV/r y 6 semanas después se suspendían los AN. El objetivo primario del estudio era medir el tiempo hasta el fallo virológico. A las 48 semanas, 30 pacientes (88%) seguían con carga viral indetectable. En los que presentaron fallo virológico no se detectaron mutaciones de resistencia. Además, en el análisis de la viremia residual se observó que no se modificaba en los pacientes en los que no hubo fallo virológico, pero aumentaba progresivamente en los que lo tuvieron; se detectó desde 4–12 semanas antes de que se confirmara el fracaso. Más recientemente se han comunicado datos del estudio OREY. Se trata de un estudio piloto, abierto, multicéntrico, de grupo único y 96 semanas de seguimiento, que evaluó la monoterapia con ATV/r. Se incluyó a 61 pacientes que estaban recibiendo TARV, que no habían tenido ningún fracaso previo (CVP <50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml al menos 24 semanas) y en tratamiento con ATV/r y 2 AN al menos las 8 semanas antes de su inclusión. En el análisis a las 48 semanas, la mayoría de los pacientes mantuvó la supresión virológica (el 79% con CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) tras cambiar a monoterapia, la reintroducción del tratamiento triple fue generalmente satisfactoria (7 de 9 pacientes). El desarrollo de mutaciones primarias a IP fue raro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib397"><span class="elsevierStyleSup">397</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al DRV/r, se han comunicado 2 ensayos clínicos que exploran 2 escenarios distintos en los que se estudian la eficacia y la seguridad de la administración de DRV/r en monoterapia. En el estudio MONET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib395"><span class="elsevierStyleSup">395</span></a> se incluyó a 256 pacientes en TARV con 2 AN y un NN o con un IP/r, sin experiencia previa a DRV/r ni historia de fallo virológico, con carga viral indetectable (<50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) durante al menos 6 meses. Se los aleatorizó para tomar DRV/r (800/100 en QD) (n=129) en monoterapia o con 2 AN optimizados (n=127). Se trata de un estudio de criterio de no presentar inferioridad en el que el objetivo primario es medir el TLOVR. Aunque el seguimiento programado es de 96 semanas, los datos comunicados corresponden a la semana 48; en ellos se confirma que la rama de DRV/r en monoterapia no presenta inferioridad. En el ITT, al considerar cambio de tratamiento como un fracaso, el 85,3% de los pacientes que tomaban DRV/r frente al 84,3% de los que tomaban además 2 AN presentaba una CVP indetectable (−1; límite del IC95%: −9,9). En cuanto a la aparición de resistencias, se ha detectado un paciente por rama con evidencia de resistencia genotípica, pero no fenotípica a DRV. En el estudio MONOI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib396"><span class="elsevierStyleSup">396</span></a> el diseño es distinto. Se trata de un ensayo clínico, aleatorizado, abierto, en el que se incluyó a pacientes que habían recibido TARV durante al menos 18 meses, que presentaban una CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml durante los 18 meses previos y una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml en el momento de la inclusión, que no habían presentado fallo virológico a IP ni habían recibido nunca DRV/r. Consta de 2 fases, en la primera se introduce en el tratamiento DRV/r y 8 semanas más tarde (segunda fase) se aleatoriza (1:1) para recibir DRV/r (600/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) o DRV/r (600/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID)+2 AN. Es un estudio de criterio de que la pauta de monoterapia no presente inferioridad frente al tratamiento triple y el objetivo primario es conocer el porcentaje de pacientes que mantienen respuesta virológica a las 48 semanas, aunque el seguimiento programado es más prolongado. En la fase inicial se incluyó a 242 pacientes, se aleatorizó a 226. Se comunicaron los datos a las 48 semanas (110 pacientes en tratamiento triple y 109 con DRV/r). En los resultados por protocolo, el DRV/r en monoterapia muestra que no presenta inferioridad frente a la tratamiento triple (el 94,1 frente al 99,0% de CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml). En el análisis por ITT se obtienen resultados similares (el 87,5 frente al 92%). Se observaron 3 fracasos virológicos (>400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) en pacientes con DRV/r en monoterapia, sin detectarse mutaciones de resistencia para DRV, y con posterior resupresión viral tras la reintroducción de los AN. Se reseña que 2 pacientes en el grupo de monoterapia tuvieron clínica relacionada con falta de supresión del VIH en el sistema nervioso central (SNC).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente se han presentado datos de varios estudios en los que se explora la posibilidad de realizar otro tipo de inducción-mantenimiento que consiste en iniciar un tratamiento con ATV/r y posteriormente suspender el RTV. Esta estrategia se ha planteado dada la cantidad de problemas que produce el RTV incluso a dosis bajas. Los estudios más significativos son el INDUMA y el ARIES. El INDUMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib398"><span class="elsevierStyleSup">398</span></a> es un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, de criterio de no presentar inferioridad, en el que se incluyó a 252 pacientes sin tratamiento previo que iniciaron tratamiento de inducción con 2AN+ATV/r y que a las 26–30 semanas, los que tenían una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml y seguían con el tratamiento (172) se aleatorizan (1:1) para continuar con el mismo tratamiento o a tomar 2 AN+ATV (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) con un seguimiento de 48 semanas. El objetivo primario es conocer la proporción de pacientes que mantienen una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml a las 48 semanas. Los objetivos secundarios son conocer el porcentaje de pacientes con CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, la cifra de linfocitos CD4 y los datos de seguridad. La mitad de los pacientes llevaba como pareja de AN ABC/3TC. A las 48 semanas, la rama de ATV demuestra que no presenta inferioridad con respecto a la de ATV/r (la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml es del 75% en la rama de ATV/r [n=85] y del 78% en la rama de ATV [n=87]; diferencia de 2,9; IC95%: 69,8–15,5). En cuanto al perfil de seguridad, se produjeron menos casos de hiperbilirrubinemia y de dislipemia en la rama de ATV. Los autores concluyen que esta es una opción adecuada y segura en pacientes que no toman TDF. No se detectaron resistencias frente a IP en ninguno de los grupos entre los pacientes que presentaron fracaso virológico. El estudio ARIES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib399"><span class="elsevierStyleSup">399</span></a> es un estudio similar. Se trata de un ensayo clínico abierto, multicéntrico, de criterio de no presentar inferioridad, en el que se incluye a pacientes sin tratamiento previo a los que se pauta ABC/3TC+ATV/r y, posteriormente, a las 36 semanas, se aleatorizan (1:1) para seguir con el mismo tratamiento o para suspender el RTV durante 48 semanas si su CVP es inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml y no han presentado fallo virológico previo. Se aleatorizó a 419 pacientes y se incluyó en el análisis a los 379 (90%) que completaron las 84 semanas de seguimiento. El objetivo primario era conocer la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml a las 84 semanas (TLOVR). Los autores observan que la eficacia de ambos tratamientos es similar y sostenida, independientemente de la CVP basal y que el fallo virológico es infrecuente (2%).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reducción del número de comprimidos o de dosis</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducción del número de comprimidos o de dosis se consigue sustituyendo el IP por un fármaco de otro grupo. En esta estrategia, ampliamente estudiada, se ha evaluado la sustitución del IP/r por EFV, NVP o ABC y también por otro IP/r que se pueda administrar en QD.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificación con efavirenz</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado múltiples estudios al respecto, pero pocos de ellos son comparativos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios DMP-049 y DMP-027 se aleatorizó a pacientes que estaban tomando un TARV con IP para seguir con este o sustituirlo por EFV. En los 2, el fracaso virológico fue menor en el grupo de EFV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib400"><span class="elsevierStyleSup">400,401</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio se comparó el cambio de IP por EFV (n=25), NVP (n=26) o la continuación con el IP (n=26) en pacientes en TARV con IP y cifras de linfocitos CD4 superiores a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y CVP inferior a 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml mantenida más de 9 meses. A las 48 semanas (ITT) no hubo diferencia en la proporción de pacientes con CVP indetectable con EFV (80%) o IP (77%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib402"><span class="elsevierStyleSup">402</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio con diseño combinado (caso-control y aleatorizado) se comparó la evolución de 167 pacientes (a los que tras suspender el IP se aleatorizó para recibir EFV o ABC) con otros 167 pacientes que continuaron con IP (control). A las 48 semanas (ITT), el 70% de los tratados con EFV y el 54% con IP presentaban una CVP inferior a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (p<0,05)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib403"><span class="elsevierStyleSup">403</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificación con nevirapina</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen varios estudios aleatorizados y un estudio con diseño caso-control en los que se compara seguir con un IP con cambiar a NVP.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En varios estudios aleatorizados para seguir con el mismo tratamiento o simplificar el IP, la eficacia terapéutica a las 24–48 semanas fue similar en las 2 ramas y se observó una mejoría del perfil lipídico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib404"><span class="elsevierStyleSup">404–406</span></a>. En uno de los estudios se observó una mayor eficacia virológica en el grupo de simplificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib407"><span class="elsevierStyleSup">407</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio caso-control de una cohorte de pacientes que recibieron un IP en su primer TARV y que lo sustituyeron por NVP (n=125) o por otro IP (nueva formulación de SQV o a IP/r; n=321), se encontró a las 48 semanas que el RR de fracasar por cambio de tratamiento fue 5 veces superior con el IP que con la NVP, sin que existieran diferencias en el riesgo de fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib408"><span class="elsevierStyleSup">408</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con un diseño distinto, en otro estudio español (MULTINEKA) se aleatorizó a 67 pacientes en tratamiento estable y con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml durante al menos 6 meses para recibir LPV/r con NVP o con 2 AN. A las 48 semanas de tratamiento, no se detectó fracaso virológico en ninguno de los pacientes. Se describió un posible beneficio en la toxicidad mitocondrial en los pacientes con NVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib409"><span class="elsevierStyleSup">409</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La NVP está contraindicada como tratamiento de inicio en mujeres con cifras de linfocitos CD4 superiores a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y en varones con cifras superiores a 400 células/μl por riesgo de hepatotoxicidad grave. Sin embargo, varios estudios independientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib410"><span class="elsevierStyleSup">410–415</span></a> coinciden en señalar que no se ha observado un incremento de la hepatotoxicidad o del exantema en pacientes en los que se introduce NVP como estrategia de simplificación o sustitución por toxicidad, independientemente del número de linfocitos CD4. Estos resultados son muy consistentes por el número de pacientes.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificación con abacavir</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado múltiples estudios aleatorizados y un estudio caso-control prospectivo que analizan esta estrategia. Los resultados son dispares.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En uno de ellos, la eficacia terapéutica fue superior en la rama del ABC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib416"><span class="elsevierStyleSup">416–418</span></a>. En los otros, incluido el estudio TRIZAL y el COLA30305, la eficacia fue similar, pero se observó una mayor incidencia de fracasos en aquellos pacientes que habían pasado a tomar ABC y previamente habían tomado tratamientos subóptimos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib403"><span class="elsevierStyleSup">403</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio ya comentado de diseño combinado (caso-control y aleatorizado) que comparaba IP con EFV o ABC, el 65% de los pacientes tratados con ABC y el 54% de los que continuaron con IP presentaron una CVP inferior a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (p<0,05) a las 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib419"><span class="elsevierStyleSup">419</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio, se aleatorizó a 209 pacientes para recibir ZDV+3TC+ABC en combinación fija con EFV o LPV/r durante 24–36 semanas. Los pacientes que tuvieron una CVP inferior a 50 copias/ml en ambos grupos continuaron solo con ZDV+3TC+ABC. A las 72 semanas, un 31 y un 43% de los apcientes mantuvieron la CVP indetectable (ITT), pero el 34 y el 25% cambiaron la pauta por toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib420"><span class="elsevierStyleSup">420</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio piloto incluye a 17 pacientes que, tras 12 meses de recibir un TARV estable que contenía un IP, pasaban a tomar ZDV+3TC+ABC coformulados y TDF. A los 24 meses, todos continuaban con una CVP indetectable, tenían una mejoría del perfil lipídico y hubo una reducción de los pacientes que precisaban hipolipidemiantes. Además, se observó un descenso significativo de los niveles de ADN proviral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib420"><span class="elsevierStyleSup">420</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En distintos estudios se ha puesto de manifiesto la existencia de un riesgo elevado de fracaso terapéutico y de desarrollo de mutaciones a AN cuando se utilizan pautas de simplificación con 3TC+ABC+TDF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib421"><span class="elsevierStyleSup">421</span></a> y 3TC+ddI+TDF, por lo que se desaconsejan como estrategia de simplificación pese a su sencillez.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Comparación directa de efavirenz, nevirapina y abacavir en simplificación del tratamiento antirretroviral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NEFA es un estudio prospectivo en el que se aleatorizó a 460 pacientes en tratamiento con 2 AN más un IP y con una CVP inferior a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml durante 6 meses o más<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib422"><span class="elsevierStyleSup">422,423</span></a>. Se sustituyó el IP por NVP (n=155), EFV (n=156) o ABC (n=149). El 50, el 58 y el 46% de los pacientes, respectivamente, habían recibido tratamientos previos subóptimos con uno o 2 AN. La eficacia terapéutica (ITT) a las 48 semanas (CVP<200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) fue similar en los 3 grupos (77, 72 y 77%; p=n.s.). El fracaso virológico fue superior en el grupo de ABC (6, 4 y 12%; p<0,05) y ocurría en los pacientes que habían recibido tratamiento subóptimo. Estos resultados se han confirmado a los 3 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib424"><span class="elsevierStyleSup">424</span></a>. El análisis genotípico de las cepas de los pacientes con fracaso virológico evidenció un número mayor de mutaciones de resistencias a AN en los que recibieron ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib425"><span class="elsevierStyleSup">425</span></a>. El número de pacientes que suspendió el tratamiento por efectos adversos fue menor en el grupo de ABC (17, 17 y 6%; p<0,01). La simplificación a cualquiera de los NN, sobre todo a NVP, produjo beneficios en el perfil lipídico, con reducción de colesterol no-HDL con ABC. Los niveles de triglicéridos se redujeron en los 3 grupos. Los marcadores de resistencia a la insulina mostraron una tendencia a la mejoría. Sin embargo, no mejoraron las alteraciones en la distribución de la grasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib426"><span class="elsevierStyleSup">426</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio de cohortes con los datos de la French Hospital Database on HIV trata de reproducir los datos del estudio NEFA pero en la vida real. Se incluyó a 2.462 pacientes seguidos durante 12 meses y en los que el primer tratamiento hubiera incluido un IP; se cambió el IP por EFV, NVP o ABC. Los factores predictivos de rebrote de la CVP fueron sexo femenino, menor edad, exposición subóptima previa a antirretrovirales, CPV elevada, uso de ddI/d4T tras el cambio y cambio a NVP o ABC (si se habían recibido tratamientos subóptimos). Las diferencias respecto al NEFA probablemente se deban a diferencias metodológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib427"><span class="elsevierStyleSup">427</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al comparar la simplificación a 3 AN (ZDV+3TC+ABC coformulados) frente a la combinación de 2 AN (ZDV+3TC coformulados) más NVP, en el análisis (ITT) a las 48 semanas no hubo diferencias significativas en cuanto a CVP indetectable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib428"><span class="elsevierStyleSup">428</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificación con atazanavir</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ATV es un IP de dosificación en QD, bien tolerado, con buen perfil metabólico y pocos comprimidos, que ha permitido una nueva estrategia de simplificación en la que un IP sustituye a otro.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SWAN es un estudio abierto en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>b, en el que se aleatorizó (2:1) a 419 pacientes en tratamiento estable con IP (potenciado o no) y con CVP indetectable para recibir ATV (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD), en caso de tomar TDF se pautó ATV/r (300/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) (n=278) o para continuar con el IP (n=141). A las 48 semanas, el fracaso virológico fue menor en los que simplificaron (el 7 frente al 16%; p<0,01). La eficacia virológica fue superior en los pacientes que pasaron de tomar un IP no potenciado a ATV (el 22 frente al 5%; p<0,001); no hubo diferencias entre los que siguieron con IP/r y los que pasaron de IP/r a ATV (e 11 frente al 8%; p=n.s.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib429"><span class="elsevierStyleSup">429</span></a>. En cuanto a la seguridad, la suspensión del tratamiento fue mayor en los pacientes del grupo control (el 21 frente al 34%; p<0,01) y el perfil lipídico fue mejor en el grupo que simplificó a ATV. Los datos de los estudios ATAZIP y SIMPATAZ confirman la seguridad y la eficacia de esta estrategia de simplificación, en este caso cambiando LPV/r por ATV/r<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib430"><span class="elsevierStyleSup">430,431</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio REAL, del que se han presentado datos a las 48 semanas, es un ensayo clínico en el que se incluyó a pacientes en un TARV estable de al menos durante 12 semanas con un IP administrado en BID, con CVP indetectable y lipohipertrofia, a los que se aleatorizó para continuar con el mismo tratamiento o cambiar el IP a ATV/r (300/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg). El control inmunovirológico se mantuvo, se observó una mejoría del perfil lipídico en la rama de ATV pero no se observaron diferencias en cuanto a la composición corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib432"><span class="elsevierStyleSup">432</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra estrategia es la desarrollada en el ensayo clínico AI424-067 a las 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib433"><span class="elsevierStyleSup">433</span></a>. Se trata de un estudio aleatorizado, abierto, prospectivo, en el que se incluyó a 246 pacientes en tratamiento con IP/r, hiperlipidemia y una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. Se aleatorizó los pacientes para cambiar a ATV (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) en el día uno (cambio inmediato) o mantener su tratamiento y cambiar a ATV (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) a las 24 semanas (cambio retrasado). A las 12 semanas, ambos grupos mantenían un control virológico similar y aquellos pacientes que tomaban ATV presentaron una mejoría significativa de las cifras de cLDL (−15 y +1%; p<0,0001). Los autores concluyen que el cambio inmediato o diferido de un IP potenciado o no a ATV no potenciado en pacientes con hiperlipidemia se asocia con mejoría en los parámetros lipídicos sin pérdida de supresión virológica.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Simplificación a regímenes de administración en una vez al día</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cambio a un régimen en QD es otra forma de simplificación en pacientes que están bien controlados. Varios ensayos han comprobado la validez de esta estrategia.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un ensayo clínico se aleatorizó a 355 pacientes para seguir con su TARV o cambiar a un tratamiento en QD (ddI+FTC+EFV). A las 48 semanas seguían con CVP indetectable el 87% de la rama QD y el 79% de los que no habían cambiado (p<0,05)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib434"><span class="elsevierStyleSup">434</span></a>. En otro estudio no aleatorizado en el que se incluyó a 169 pacientes, 84 siguieron su TARV y 85 se cambiaron a ddI +TDF+NVP en QD; la eficacia virológica fue buena (el 76 frente al 86%; ITT) pero los linfocitos CD4 disminuyeron en la rama en QD con un decremento medio de 95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib435"><span class="elsevierStyleSup">435</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación ddI+TDF ha demostrado eficacia virológica pero pobre recuperación de linfocitos CD4 o incluso descenso de su número aunque la CVP esté suprimida. Este descenso era más patente cuando se administraban las dosis estándares (plenas) de ddI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib436"><span class="elsevierStyleSup">436</span></a>. Los regímenes de administración en QD que contengan la combinación ddI+TDF deben evitarse. De hacerlo, se debe reducir la dosis de ddI a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día en pacientes con más de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso y a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día en pacientes por debajo de este peso.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la aparición de las combinaciones a dosis fijas de AN administrados en QD se ha simplificado aun más la situación. Está cada vez más claro su papel en el tratamiento de inicio y ya se han puesto en marcha ensayos para valorar su uso en regímenes más sencillos. El SWEET es un ensayo clínico en el que se aleatorizó a 234 pacientes en tratamiento durante al menos 6 meses con ZDV+3TC (coformulados)+EFV y con una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml para recibir TDF+FTC (coformulados)+EFV o para seguir con el mismo tratamiento. A las 24 semanas se observó una mejoría en las cifras de hemoglobina y en el perfil lipídico en la rama TDF+FTC y se mantuvo la respuesta al tratamiento (CVP<50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml; el 93 frente al 88%; p=0,26). Recientemente se han publicado los resultados a las 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib437"><span class="elsevierStyleSup">437</span></a>, a las que han llegado 206 pacientes. Un 5% de los pacientes que continuaron con el mismo tratamiento y un 3% de los que lo cambiaron discontinuaron el estudio por efectos adversos. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las 2 ramas por intención de tratamiento (el 85% de los pacientes que continuaron el tratamiento frente al 88% de los que cambiaron tenían una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml). En el subestudio de 100 pacientes a los que se ha realizado DEXA del tejido graso, se observa que la grasa se mantiene o aumenta en los pacientes que cambian el tratamiento, pero disminuye en el grupo que continúa (diferencia media: 448<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g: IC95%: 57–839<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g; p=0,025). Al igual que en otros estudios, el incremento de grasa es menor en aquellos pacientes que tomaban ZDV y en los que presentaban menor cantidad de grasa periférica. No se observaron diferencias entre grupos en cuanto a toxicidad renal. Los investigadores concluyen que el cambio de ZDV/3TC a TDF/FTC en pacientes en tratamiento con EFV y respuesta virológica mantenida es seguro desde el punto de vista virológico y se asocia con un incremento de la cifra de hemoglobina y una mejoría de los parámetros lipídicos y de la distribución de la grasa corporal.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro ensayo clínico aleatorizado, abierto, que incluyó a 80 pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml y que estaban en tratamiento con ZDV/3TC (+ IP o NN), a los que se aleatorizó para seguir con ZDV/3TC o cambiar a TDF/FTC (RECOMB), a las 24 semanas, el 85% de los pacientes en tratamiento con TDF/FTC presentaba una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml frente a un 80% con ZDV/3TC (p=0,77)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib438"><span class="elsevierStyleSup">438</span></a>. Se observó además un incremento significativo de grasa en las extremidades en los pacientes cuya masa grasa era inferior a 7,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg basalmente. Por último, mejoraron las cifras de cLDL en la rama de TDF/FTC. En los datos a las 72 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib439"><span class="elsevierStyleSup">439</span></a>, no se ha observado ningún fallo virológico; el 90% de la rama de TDF/FTC frente a un 83% de la rama de ZDV/3TC presentan una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (p=0,52); la mediana de incremento de la cifra de linfocitos CD4 fue similar. Además, en estos pacientes se observa una mejoría significativa, un incremento progresivo de grasa en las extremidades, sobre todo si el IMC basal es superior a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y llevan más de 5 años con ZDV/3TC. El análisis se realiza según el IMC basal sea superior o no a 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y el número de años en tratamiento con ZDV/3TC, y en todos los escenarios la mejoría de grasa periférica es estadísticamente significativa en la rama de TDF/FTC. Los autores concluyen que esta es una estrategia segura desde el punto de vista inmunovirológico y de efectos adversos, que mejora la lipoatrofia y distintos parámetros bioquímicos (hemoglobina, hematocrito y cLDL). Otro ensayo similar es el TOTEM, en el que se incluyó a 91 pacientes con CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml y dislipidemia, a los que se aleatorizó para seguir con el mismo tratamiento o cambiar a TDF/FTC. En los pacientes que cambiaron se observó una mejoría significativa en el perfil lipídico a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib440"><span class="elsevierStyleSup">440</span></a>. Se conoce igualmente los resultados del BICOMBO, estudio aleatorizado y abierto que incluyó a 335 pacientes que recibían tratamiento con un régimen que incluía 3TC, con supresión virológica durante 6 meses o más y a los que se aleatorizó para sustituir los AN por las combinaciones coformuladas ABC+3TC (n=167) o TDF+FTC (n=168)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib441"><span class="elsevierStyleSup">441</span></a>. El estudio se diseñó para evaluar que ambas combinaciones no presentan inferioridad respecto al fracaso terapéutico o virológico. En el grupo de TDF+FTC, el fracaso terapéutico fue del 13,3 frente al 19,2% en el de ABC+3TC, lo que no demostró que la pauta ABC+3TC no presentara inferioridad frente a TDF+FTC (IC95%: −2–14). Sin embargo, la pauta ABC+3TC demostró que no presentaba inferioridad frente a TDF+FTC en el objetivo de fracaso virológico (el 2,4 frente al 0%; IC95%: 0,05–6). Las suspensiones por epsiodios adversos fueron del 10% del grupo de ABC+3TC frente al 5% del grupo TDF+FTC (p=0,004). En cuanto al perfil lipídico, las reducciones del colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos fueron mayores en la rama del TDF+FTC. El incremento en la grasa periférica y las alteraciones en la función renal o la densidad mineral ósea fueron similares. La toxicidad hepática fue muy baja en ambos grupos. Por el contrario, la respuesta inmunológica fue mejor en el grupo de ABC+3TC. La determinación previa del alelo HLA B*5701 podría haber modificado estos resultados.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha publicado recientemente un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, controlado, abierto, multicéntrico, que incluyó a pacientes en tratamiento con CVP indetectable a los que se aleatorizó para seguir con el mismo tratamiento o tomar TDF+FTC+EFV coformulados con un seguimiento a 48 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib442"><span class="elsevierStyleSup">442</span></a>; las 2 ramas demostraron la misma eficacia. Se incluyó a 300 pacientes que presentaban una CVP inferior a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml durante 3 meses o más sin ningún cambio de tratamiento. Se estatificaron según estuvieran tomando NN o IP y se los aleatorizó (2:1) para simplificar el tratamiento (tomar la tableta única) o seguir con su mismo tratamiento. Se evaluó la eficacia y la seguridad en el momento basal y a las 4, 12, 24, 36 y 48 semanas. Además, a los pacientes se les realizó una valoración de la calidad de vida así como de sus preferencias en cuanto a los fármacos. De los 300 pacientes incluidos, 97 continuaron con el mismo tratamiento. A las 48 semanas, el 89% de los pacientes con TDF+FTC+EFV frente al 88% con el mismo tratamiento presentaba una CVP inferior a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (TLOVR; IC95%) con una diferencia entre ramas de 1,1% (−6,7–8,8), lo que indica que la rama de TDF+FTC+EFV no presenta inferioridad. El 87% de los pacientes que cambiaron a TDF+FTC+EFV frente al 85% de los que no cambiaron el tratamiento presentaba una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml analizados de la misma manera: diferencia entre las 2 ramas del 2.6% (IC95%: −5,9–11,1). Las tasas de discontinuación fueron similares, aunque la suspensión por efectos adversos fue superior en la rama de TDF+FTC+EFV (el 5 frente al 1%), sobre todo por sintomatología relacionada con el SNC. No se observaron diferencias en cuanto a la tasa de filtrado glomerular ni a la adherencia. Sí se observó una mejoría en la cifra de triglicéridos en la rama de TDF+FTC+EFV (−20 frente a −3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl; p=0,035). En cuanto a los datos de calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib443"><span class="elsevierStyleSup">443</span></a>, los pacientes que simplificaron referían mejoría en muchos de los síntomas relacionados con el VIH, encontraban el nuevo tratamiento más fácil de tomar y seguir y lo preferían frente a los tratamientos previos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la publicación del estudio NODY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib255"><span class="elsevierStyleSup">255</span></a> disponemos de una nueva opción para simplificar a un tratamiento en QD, ya que ha demostrado la eficacia y la seguridad de la simplificación de NVP administrada 2 veces al día a una vez al día. Se trata de un estudio con una duración de 48 semanas, abierto, aleatorizado, multicéntrico en el que se incluyó a 298 pacientes estables que estaban tomando NVP 2 veces al día durante al menos 12–18 semanas y presentaban una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. Se aleatorizó a estos pacientes para continuar con el mismo tratamiento o tomar NVP en QD. El objetivo primario del estudio era valorar la seguridad hepática del tratamiento en QD analizando la proporción de pacientes con ALT/AST grado 3–4; los objetivos secundarios eran conocer el desarrollo de hepatitis clínica y la eficacia inmunovirológica y clínica. El estudio demostró que no había inferioridad por protocolo frente a mantener la pauta inicial, se había predefinido la situación de no presentar inferioridad como un margen del 10% para hepatotoxicidad, que era el objetivo primario.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las grandes cuestiones por resolver es si el impacto de no tomar una dosis de medicación por olvido o incumplimiento puede ser mayor en un régimen en QD que en un régimen de varias dosis diarias en cuanto a la aparición de mutaciones de resistencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib444"><span class="elsevierStyleSup">444</span></a>. En la actualidad disponemos de múltiples fármacos que se pueden administrar una vez al día, con una vida media suficientemente larga como para evitar este problema.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros tipos de simplificación</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la aparición de nuevos fármacos de nuevas familias se ha podido simplificar el tratamiento administrado a pacientes multitratados. Esta simplificación no radica en el número de comprimidos, sino en la forma de administración de los fármacos. Así se han presentado ya estudios en los que se sustituye el ENF por el RAL y se mantiene la eficacia del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib445"><span class="elsevierStyleSup">445–450</span></a>. Aunque la mayoría de trabajos son observacionales, ya se ha realizado un ensayo clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib447"><span class="elsevierStyleSup">447</span></a> en el que se incluyó a 170 pacientes con VIH resistente a los 3 grupos de fármacos y CVP inferior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml durante al menos 3 meses en tratamiento con ENF. Se los aleatorizó (1:1) para seguir con ENF o cambiar a RAL. El objetivo primario era la proporción acumulada de pacientes con fallo virológico definido como CVP de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml o más hasta las 24 semanas. Se observó fallo virológico en un paciente por rama. La conclusión de los autores es que el cambio a RAL es eficaz y bien tolerado a las 24 semanas de este, que ofrece la ventaja de la simplicidad, un mismo perfil de seguridad y que se necesita un seguimiento más a largo plazo. No se podría utilizar MVC en el contexto de la simplificación, en estudios similares a los ya realizados, ya que en estas circunstancias no se puede realizar el test de tropismo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero la simplificación a veces no es tan sencilla y no debe realizarse si puede comprometer la eficacia del tratamiento. Como ejemplo, destacan 2 ensayos clínicos presentados recientemente, SWITCHMRK 1 y 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib451"><span class="elsevierStyleSup">451</span></a>. Se trata de 2 ensayos clínicos paralelos, multicéntricos, doble ciego, aleatorizados, en los que se incluyó a pacientes virológicamente controlados en tratamiento del que formaba parte el LPV/r de forma estable, no se excluyó a pacientes que habían fracasado a otros regímenes terapéuticos, siempre que en el momento de inclusión presentaran una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml durante al menos 3 meses. Se aleatorizó a los pacientes (1:1) para mantener LPV/r o cambiar a RAL, con la misma base de análogos. Los objetivos primarios eran conocer el porcentaje de cambio en las cifras de lípidos a las 12 semanas, la proporción de pacientes con CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml a las 24 semanas así como la eficacia y la seguridad a las 24 semanas. En el SWITCHMRK 2 se aleatorizó a 355 pacientes y se trató a 354 (176 con RAL y 178 con LPV/r). Tras el cambio, el RAL se confirmó como bien tolerado y se produjo una mejoría significativa de los parámetros lipídicos, pero no demostró no presentar inferioridad desde el punto de vista virológico a las 24 semanas: 154 de 175 pacientes (88%) frente a 167 de 178 (93,8%) tenían una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml en los grupos de RAL y LPV/r, respectivamente; la diferencia observada entre los 2 tratamientos es de −5,8% (IC95%: −12,2–0,22; ITT). Probablemente estos resultados se deben a los criterios de inclusión de los pacientes y más en concreto a permitir la entrada en el estudio de pacientes con fracaso virológico previo cuando se plantea sustituir el LPV/r por RAL, que tienen distinta barrera genética. La enseñanza de este estudio es que se debe elegir muy bien a los pacientes cuyo tratamiento se simplifica y la estrategia de simplificación por seguir.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220017"></elsevierMultimedia></p></span></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Adherencia</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende por adherencia al TARV la capacidad del paciente para implicarse correctamente en la elección, el inicio y el cumplimiento de este a fin de conseguir una adecuada supresión de la replicación viral.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control virológico depende de múltiples factores, pero la adherencia incorrecta es la primera causa de fracaso terapéutico y se relaciona con mala respuesta virológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib455"><span class="elsevierStyleSup">455</span></a>, peor reconstitución inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib456"><span class="elsevierStyleSup">456</span></a> y mayor riesgo de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib457"><span class="elsevierStyleSup">457,458</span></a>. Por tanto, es muy importante que los pacientes sean conscientes de su enfermedad, entiendan claramente el objetivo del TARV, participen en la decisión de iniciarlo, se sientan capaces de cumplir este tratamiento y comprendan la enorme importancia que tiene una toma continuada y correcta de la medicación.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los últimos años se ha intentado conocer los factores asociados a la mala adherencia. Las diferencias entre los estudios, muchos de ellos carentes del adecuado rigor metodológico, hacen difícil realizar generalizaciones con alto grado de evidencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib459"><span class="elsevierStyleSup">459</span></a>. Se han identificado varios factores asociados con la mala adherencia, entre los que destacan la mala relación médico-paciente, el consumo activo de drogas, la enfermedad mental, la edad más joven, el nivel educativo del paciente, el idioma, la falta de apoyo social, la complejidad del tratamiento, los efectos secundarios y, más recientemente, el temor acerca de la aparición de alteraciones metabólicas y morfológicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8,460,461</span></a>. Un tema controvertido es la relación de la adherencia con la edad, su importancia va ser creciente dado el envejecimiento de la población infectada por el VIH. Ciertos autores encuentran mayor adherencia en los mayores de 50 años mientras que otros no. Trabajos recientes señalan que el uso concomitante de otras medicaciones, la mayor prevalencia de efectos adversos y de interacciones, la depresión y las alteraciones de la memoria generan una menor adherencia en los mayores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib462"><span class="elsevierStyleSup">462</span></a>. Lo que parece claro es que los trastornos neurocognitivos, más frecuentes en la población de más edad, suponen un factor negativo para la adherencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib463"><span class="elsevierStyleSup">463</span></a> y que este aspecto deberá estudiarse y atenderse en los próximos años. Por el contrario, el apoyo emocional y vital, la capacidad para incluir la medicación en las actividades de la vida diaria sin ocultarla y la comprensión de la relación entre adherencia y desarrollo de resistencias son factores que predicen una adherencia correcta. Corregir los primeros e incrementar los segundos forma parte de la optimización del TARV (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl11">tabla 11</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl11"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El inicio del TARV no es urgente en los pacientes con infección crónica. Antes de iniciar el tratamiento conviene preparar al paciente, identificar las situaciones que puedan dificultar la adherencia correcta y corregirlas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib464"><span class="elsevierStyleSup">464</span></a>. Es importante conocer los factores dependientes del paciente (laborales, restricciones dietéticas, etc.) para diseñar un TARV a la medida. Cuando se inicie el TARV es imprescindible que se ofrezca información detallada, soporte y accesibilidad en los aspectos relacionados con el tratamiento. En este sentido, el uso de un teléfono directo puede facilitar el contacto entre el paciente y los profesionales.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el TARV es fundamental evaluar periódicamente la adherencia, que debe tenerse en cuenta en las decisiones terapéuticas. Dado que no existe un método fiable de evaluación, se recomienda utilizar varias técnicas, como la entrevista, pasar un cuestionario estructurado (existen cuestionarios disponibles validados en España<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib465"><span class="elsevierStyleSup">465,466</span></a>), el recuento de medicación sobrante y la recogida de esta así como la evolución clínica y virológica. Para esto es indispensable que exista una buena coordinación entre todos los estamentos implicados y en particular entre clínicos y farmacéuticos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La entrevista y los cuestionarios estructurados son de fácil acceso en cualquier ámbito asistencial, sin embargo, no son muy precisos y, en determinadas circunstancias (por ejemplo, en UDVP), pueden arrojar resultados no válidos. Los métodos más sofisticados y caros para evaluar la adherencia como determinación de los niveles plasmáticos de fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib467"><span class="elsevierStyleSup">467</span></a> o los dispositivos electrónicos que registran la toma de medicación (Medication Event Monitoring System) se circunscriben al campo de la investigación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib468"><span class="elsevierStyleSup">468</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las características virológicas del VIH determinan que, cuando existen niveles subterapéuticos de los FAR, el virus pueda replicarse y desarrollar resistencias. Los datos obtenidos durante los primeros tratamientos combinados, basados en IP sin potenciar, constataron que la máxima eficacia requería una adherencia prácticamente perfecta, clásicamente superior al 95%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib283"><span class="elsevierStyleSup">283</span></a>. Estudios recientes indican que con niveles menores se pueden alcanzar los objetivos terapéuticos en regímenes basados en NN o IP/r, especialmente en pacientes que consiguen viremias indetectables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib272"><span class="elsevierStyleSup">272,469,470</span></a>. Debe destacarse que no sólo es importante el porcentaje de dosis omitidas, sino también los patrones de adhesión subóptima. Las interrupciones de tratamiento (más de 2 días sin tomar ningún fármaco) presentan mayor repercusión en la respuesta virológica que la omisión ocasional de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib471"><span class="elsevierStyleSup">471</span></a>. En el tratamiento de inicio también se ha demostrado una relación lineal entre nivel de adherencia y la efectividad: en tratamientos basados en NN, por cada 10% de incremento en el cumplimiento se observó un 10% más de pacientes que consiguen viremias indetectables sostenidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib472"><span class="elsevierStyleSup">472</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relación entre adherencia y desarrollo de resistencias es más compleja que la idea establecida de que «la falta de adherencia aumenta el riesgo de resistencias». Se han encontrado diferencias en función de las familias de fármacos, así, en pautas basadas en IP no potenciados se comprobó la aparición de resistencias con niveles altos de cumplimiento, mientras que en pautas con NN las resistencias son inusuales en los pacientes muy cumplidores y se dan en los poco adherentes o en los pacientes con interrupciones prolongadas del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib473"><span class="elsevierStyleSup">473</span></a>; por el contrario, en el caso de los IP potenciados, la aparición de resistencias es más difícil en cualquier nivel de adherencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib474"><span class="elsevierStyleSup">474,475</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se detecta una falta de adherencia debe se intervenir de forma activa para corregirla. La monitorización de la adherencia no debe utilizarse para explicar un fracaso o el desarrollo de resistencias, sino para prevenir que estos se produzcan mediante la detección precoz de los problemas e implementar rápidamente medidas correctoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib476"><span class="elsevierStyleSup">476</span></a>. A modo de ejemplo, cuando se analizó la adherencia no de forma global, sino fármaco por fármaco, se detectó que en un 30% de los pacientes tenía falta de adherencia diferencial, es decir a alguno de los componentes del tratamiento, y esta falta de adherencia se relacionó con fracaso virológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib477"><span class="elsevierStyleSup">477</span></a>. En estos pacientes, la coformulación de fármacos podría ser una alternativa.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estrategias son múltiples, algunas basadas en teorías psicológicas y la mayoría dirigidas a paliar los condicionantes sociales o individuales de los pacientes. Desde esta perspectiva, cabe analizar las intervenciones sobre adherencia mediante las denominadas «entrevistas motivacionales» <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib478"><span class="elsevierStyleSup">478</span></a>, las visitas domiciliarias y la intervención específica sobre la pareja del paciente, todas ellas relativamente complejas, sin resultados definitivos y sin grandes diferencias frente al grupo control asesorado acorde con una buena práctica clínica. Las intervenciones dirigidas a ciertas poblaciones especiales (mujeres, latinos en EE. UU. y pacientes con historia previa de alcoholismo) no han logrado mejorar la adherencia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib459"><span class="elsevierStyleSup">459</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Han demostrado ser beneficiosas las intervenciones sencillas de educación y soporte en aspectos prácticos del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib479"><span class="elsevierStyleSup">479</span></a>. Probablemente la intervención que ha demostrado mayor eficacia ha sido el soporte interpersonal estructurado, en el que personal sanitario entrenado emplea estrategias individualizadas. Respecto al tratamiento directamente observado, los estudios controlados arrojan resultados contradictorios, en general han demostrado beneficio respecto al tratamiento autoadministrado en poblaciones especiales (usuarios de drogas o en prisiones) pero no han demostrado diferencias a largo plazo en la clínica convencional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib480"><span class="elsevierStyleSup">480,481</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante recordar que la adherencia decae con el tiempo y, por tanto, las estrategias diseñadas para optimizarla deben dirigirse no solo a incrementarla sino a mantenerla constante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib482"><span class="elsevierStyleSup">482</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Gesida y el PNS, conjuntamente con la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib8"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, han revisado los factores que influyen en la adherencia, los métodos de evaluación y las posibles estrategias de intervención y actuación de un equipo multidisciplinario que debe estar integrado por médicos, farmacéuticos, enfermeras, psicólogos y personal de soporte. Remitimos a ese documento para profundizar en el tema de la adherencia al TARV.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220018"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos adversos del tratamiento antirretroviral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los FAR pueden producir numerosos efectos secundarios que se presentan al inicio del tratamiento o a medio-largo plazo. En este último caso, suelen asociarse a procesos fisiológicos o a comorbilidades relacionados con el envejecimiento. Algunos de ellos son específicos de fármacos y otros de grupo. En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl12">tablas 12–16</a> se muestra la toxicidad característica de cada familia y se resume la toxicidad por órganos y aparatos, la patogenia, la relación individual con cada fármaco, el diagnóstico y el tratamiento de estos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib483"><span class="elsevierStyleSup">483</span></a>. A continuación se comentan los que, por su frecuencia o potencial gravedad, tienen mayor relevancia clínica.</p><elsevierMultimedia ident="tbl12"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl13"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl14"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl15"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl16"></elsevierMultimedia><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxicidad mitocondrial</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl12">tabla 12</a> se exponen los posibles efectos adversos debidos al daño mitocondrial producido por la inhibición de la enzima ADN-polimerasa mitocondrial. Al más grave de ellos, una combinación de acidosis láctica y esteatosis hepática, lo induce la d4T y, en menor medida, la ZDV y la ddI. Su incidencia es baja, pero si no se diagnostica a tiempo puede ser mortal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib483"><span class="elsevierStyleSup">483</span></a>. Las manifestaciones clínicas, subagudas e inespecíficas (astenia, disnea e insuficiencia hepática) o la acidosis aparecen cuando el lactato es superior a 5–10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l. Debe tenerse un alto grado de sospecha y realizar el diagnóstico antes de que aparezca acidosis, pues en esta fase (hiperlactatemia asintomática) la mortalidad es muy inferior a la de la acidosis láctica y la esteatosis hepática. Su tratamiento consiste en retirar los AN causantes y monitorizar los niveles plasmáticos de lactato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib484"><span class="elsevierStyleSup">484</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lipoatrofia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib108"><span class="elsevierStyleSup">108,485</span></a>, aunque también es secundaria a toxicidad mitocondrial, se comenta en el apartado de anomalías de la distribución de la grasa corporal.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacciones de hipersensibilidad</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque todos los FAR pueden provocar RHS, son mucho más frecuentes con ABC y NN (la RHS a ABC se ha descrito más arriba).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las RHS frente a los NN suelen presentarse con un exantema cutáneo y rara vez con un cuadro sistémico grave, con síndrome de Stevens-Johnson o con necrólisis epidérmica tóxica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl13">tabla 13</a>).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hepatotoxicidad</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es, junto con el exantema, el efecto adverso específico del grupo más importante de los NN, si bien su intensidad suele ser leve o moderada y son raros los casos de hepatitis sintomática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib486"><span class="elsevierStyleSup">486</span></a>. La NVP provoca elevación de aminotransferasas con mayor frecuencia y se desaconseja como TARV de inicio en mujeres con cifras de linfocitos CD4 superiores a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y en varones con cifras superiores a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl debido a un mayor riesgo de hepatotoxicidad grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib410"><span class="elsevierStyleSup">410,487</span></a>. No obstante, parece ser que los pacientes pretratados, especialmente en el contexto de una simplificación del TARV, tienen un riesgo similar al de los pacientes que nunca llevaron TARV con inmunodepresión más profunda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib413"><span class="elsevierStyleSup">413,414</span></a>. Los IP potenciados que se usan actualmente y los FAR de otras familias (incluidos los NN de segunda generación) tienen unas tasas de hepatotoxicidad más reducidas que los NN clásicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib488"><span class="elsevierStyleSup">488–490</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl13">tabla 13</a>).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos neuropsiquiátricos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EFV produce diversos síntomas neuropsiquiátricos (mareo, somnolencia, insomnio, sueños vívidos, confusión, ansiedad, despersonalización, etc.) en más del 50% de los casos, los que, aunque suelen remitir en las primeras 2–4 semanas, obligan a interrumpir el tratamiento en un pequeño porcentaje de los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib491"><span class="elsevierStyleSup">491,492</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl13">tabla 13</a>). Se aconseja evitar este fármaco en pacientes con trastornos psiquiátricos mayores, aunque en un estudio aleatorizado el riesgo de depresión fue similar con EFV que con los IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib493"><span class="elsevierStyleSup">493</span></a>. Aunque otros FAR, como la ZDV, pueden provocar síntomas neurológicos, estos son mucho menos frecuentes que los del EFV.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Nefrotoxicidad</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TDF puede inducir toxicidad renal en una pequeña proporción de pacientes. Su incidencia en estudios de cohorte<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib494"><span class="elsevierStyleSup">494,495</span></a> es mayor que la observada en ensayos clínicos, en los que solamente se ha encontrado una reducción discreta (≈10%) y no progresiva del filtrado glomerular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib496"><span class="elsevierStyleSup">496,497</span></a>. Esta complicación consiste en una disfunción tubular y se manifiesta como un síndrome de Fanconi acompañado de una disminución del filtrado glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib498"><span class="elsevierStyleSup">498</span></a>. Es más frecuente cuando coincide con otros factores de riesgo (insuficiencia renal previa o concomitante, diabetes, hipertensión arterial, fármacos nefrotóxicos, edad avanzada, bajo peso corporal y cifras bajas de linfocitos CD4)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib221"><span class="elsevierStyleSup">221,226,496,498,499</span></a>. La nefrotoxicidad por TDF suele revertir al retirar el fármaco. Con ABC se ha encontrado una discreta reducción del filtrado glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib234"><span class="elsevierStyleSup">234</span></a>. El IDV y, con mucha menor frecuencia, el ATV producen nefrolitiasis por depósito tubular de cristales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl13">tabla 13</a>).</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos metabólicos y riesgo cardiovascular</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este grupo de trastornos incluye dislipidemia, resistencia a la insulina y diabetes mellitus, todos más frecuentes con los IP clásicos que con los IP potenciados actualmente utilizados y con los análogos de la timidina que con los demás AN. Asimismo, todas estas anomalías son más comunes en los pacientes con redistribución de la grasa corporal.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una dislipidemia caracterizada por aumento de los niveles plasmáticos de colesterol total, cLDL y, sobre todo, triglicéridos es la anomalía metabólica que con mayor frecuencia se asocia al TARV. Aunque tradicionalmente se ha relacionado esta dislipidemia con los IP, no todos tienen el mismo impacto sobre los lípidos, y otros FAR, especialmente los análogos de timidina, también inducen dislipidemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib263"><span class="elsevierStyleSup">263,274,500–502</span></a>. Respecto a los IP, diversos ensayos clínicos han revelado que el ATV y el FPV, sobre todo sin potenciar, tienen un mejor perfil lipídico; el ATV/r, el SQV/r (1.500/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID o 1.500/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) y el DRV/r (600/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID u 800/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) presentan perfiles intermedios, mientras que el FPV/r (1.400/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD o 700/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID), el LPV/r (400/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) y el TPV/r (500/200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID) tienen perfiles más desfavorables, sobre todo en lo que respecta a los triglicéridos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib239"><span class="elsevierStyleSup">239,272,273,276,336,341,348,349,429,503–505</span></a>. El tratamiento de la dislipidemia se comenta en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl14">tablas 14 y 15</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib506"><span class="elsevierStyleSup">506–510</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IP pueden disminuir la disponibilidad de la glucosa periférica y la secreción pancreática de insulina de forma aguda y pueden descompensar o desencadenar una diabetes en pacientes ya diabéticos o en personas predispuestas a serlo. En general, estas alteraciones no se mantienen a medio-largo plazo, por lo que deben existir mecanismos compensadores de estas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib511"><span class="elsevierStyleSup">511,512</span></a>. Entre ellos, el IDV, el RTV a dosis plenas y, en menor medida, el LPV/r son los que se han relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib513"><span class="elsevierStyleSup">513–515</span></a>, mientras que los demás IP parecen tener poco o ningún efecto sobre la homeostasis de la glucosa. La diabetes mellitus es menos común (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl15">tabla 15</a>) y su asociación con los IP no es constante en todos los estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib511"><span class="elsevierStyleSup">511,513,515</span></a>. El tratamiento con análogos de la timidina (en particular d4T) y ddI constituye un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib516"><span class="elsevierStyleSup">516</span></a>. Los IInt y los antagonistas del CCR5 parecen tener un perfil metabólico favorable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib517"><span class="elsevierStyleSup">517–520</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que en la población general, los factores de riesgo tradicionales son los que determinan principalmente el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular en los pacientes infectados por el VIH. En estos, no obstante, la infección por el VIH no controlada y ciertos regímenes de TARV incrementan también este riesgo, aunque es muy probable que la contribución de estos últimos sea menor que la de los otros factores anteriormente mencionados. Aunque algunos estudios de cohortes han puesto de manifiesto que la duración del tratamiento con IP es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cardiopatía isquémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib521"><span class="elsevierStyleSup">521–523</span></a>, otros, en su mayoría retrospectivos y con poco tiempo de seguimiento, han obtenido resultados contrapuestos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib523"><span class="elsevierStyleSup">523–526</span></a>. El efecto sobre el riesgo cardiovascular de los IP como familia está mediado, al menos en parte, por la dislipidemia asociada con el uso de estos fármacos. Además, un análisis de la cohorte D:A:D ha revelado que determinados IP (IDV, LPV/r) están relacionados con un mayor riesgo de infarto de miocardio, que no puede ser exclusivamente justificado por esta anomalía metabólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib527"><span class="elsevierStyleSup">527</span></a>. Este mismo estudio ha mostrado también que el uso reciente (últimos 6 meses) de ABC o ddI se asocia con un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio, especialmente en los pacientes que tienen un riesgo cardiovascular más elevado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib527"><span class="elsevierStyleSup">527</span></a>. No obstante, la relación entre ABC e infarto de miocardio es un motivo de controversia, pues, aunque ha sido constatada también en el estudio SMART<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib237"><span class="elsevierStyleSup">237</span></a> y en sendos estudios de casos y controles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib528"><span class="elsevierStyleSup">528,529</span></a>, ni un análisis conjunto de 52 ensayos clínicos aleatorizados que incluían un grupo de tratamiento con ABC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib530"><span class="elsevierStyleSup">530</span></a> ni otros ensayos clínicos y estudios de cohorte han observado tal asociación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib531"><span class="elsevierStyleSup">531–533</span></a> así como tampoco ninguna relación del ABC con potenciales mecanismos patogénicos que pudieran explicarla<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib534"><span class="elsevierStyleSup">534,535</span></a>. Todos estos estudios tienen numerosos sesgos que no es posible controlar de forma adecuada y que ponen en duda la contribución causal de los mencionados AN en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Anomalías de la distribución de la grasa corporal</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de lipodistrofia se caracteriza por la presencia, combinada o no, de pérdida de grasa periférica (lipoatrofia) y de acúmulo de grasa perivisceral o en el abdomen, las mamas y el cuello (lipoacumulación). La lipoatrofia, el efecto adverso más temido por los pacientes, se relaciona particularmente con los análogos de la timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib220"><span class="elsevierStyleSup">220,221,226,484,496,500,509,510</span></a>. Aunque en su aparición pueden influir múltiples factores, las pautas con d4T y ZDV (particularmente junto con IP clásicos y EFV) han evidenciado un mayor riesgo de lipoatrofia, y su sustitución por ABC o TDF o por pautas sin AN se asocia a una mejoría de esta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib226"><span class="elsevierStyleSup">226,496,497,499,500,504,507–510</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl13">tabla 13</a>). Los resultados de 2 estudios comparativos entre EFV y LPV/r sugieren que el uso de EFV puede asociarse a una mayor pérdida de grasa subcutánea en comparación con el de LPV/r, lo que es particularmente evidente cuando el régimen incluye análogos de la timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib393"><span class="elsevierStyleSup">393,536</span></a>. No obstante, el que no se haya observado lipoatrofia en numerosos ensayos en los que el EFV no estaba asociado a análogos de la timidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib226"><span class="elsevierStyleSup">226,496,497,504,510</span></a> plantea la necesidad de nuevos estudios que esclarezcan este aspecto. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig1">figura 1</a> se comentan la evaluación y las opciones terapéuticas para las anomalías de la distribución de la grasa corporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib537"><span class="elsevierStyleSup">537–540</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig1"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Otros efectos adversos</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La osteopenia y la osteoporosis son más frecuentes en los pacientes infectados por el VIH, pero se desconoce la importancia relativa de los distintos factores invocados como favorecedores de estas, entre los que se incluyen el propio VIH y el TARV. Aunque los IP podrían desempeñar un papel patogénico en el desarrollo de estos trastornos en los pacientes infectados por el VIH, los datos disponibles hasta ahora no son concluyentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib541"><span class="elsevierStyleSup">541</span></a>. Más ambigua es aun la presunta relación entre el TARV y la osteonecrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib542"><span class="elsevierStyleSup">542</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, el EFV es teratogénico, por lo que está contraindicado su uso durante el primer trimestre de la gestación.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib506"><span class="elsevierStyleSup">506,507,543,544</span></a><elsevierMultimedia ident="2013082718305220019"></elsevierMultimedia></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las interacciones de los FAR entre sí o con otros medicamentos constituyen un problema de primera magnitud en el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH, ya que sus consecuencias pueden tener una importante repercusión clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib547"><span class="elsevierStyleSup">547–550</span></a>. Las más relevantes suelen ser las interacciones farmacocinéticas, especialmente a nivel del metabolismo de los fármacos. Diferentes sistemas enzimáticos están implicados en este metabolismo y en todos ellos pueden producirse interacciones. Los FAR son sustratos de uno o varios de estos sistemas enzimáticos y a la vez pueden comportarse como inductores o inhibidores de cualquiera de ellos. La inducción del metabolismo producirá una disminución de las concentraciones del fármaco en el lugar de acción, lo que puede disminuir la eficacia del tratamiento, mientras que la inhibición ocasionará un aumento de las concentraciones con un mayor riesgo de toxicidad. En general, la inducción se produce por un aumento de la síntesis proteica (enzimas) y es un proceso lento que requiere días o semanas, mientras que la inhibición suele ser competitiva y se produce de manera rápida, dependiendo de la concentración del inhibidor, y los efectos tóxicos de los sustratos pueden aparecer en pocas horas. Dado que ambos mecanismos son diferentes e independientes, algunos fármacos pueden ser inhibidores e inductores al mismo tiempo, y predominar uno u otro efecto.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema metabólico más importante es el CYP y su principal isoenzima el CYP3A4. Muchos FAR, especialmente los IP y los NN, y muchos otros fármacos que a menudo reciben los pacientes con infección por el VIH son inhibidores o inductores de diferentes isoenzimas de CYP. La potente inhibición enzimática que produce el RTV se utiliza para potenciar la farmacocinética de otros IP (substratos de CYP3A4), con lo que se logran concentraciones plasmáticas más eficaces y menos susceptibles al efecto inductor de otros fármacos (p. ej., NN) y, al mismo tiempo, pautas más simples, con menos restricciones dietéticas.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra vía metabólica es la conjugación de los FAR o de sus metabolitos procedentes de la oxidación del fármaco por el CYP. Diversos FAR son inductores o inhibidores del complejo enzimático de las uridindifosfato-glucuroniltransferasas (UDPGT) (glucuronización). A menudo, los inductores del CYP son también inductores de la UDPGT y los inhibidores del CYP son inhibidores de la UDPGT, pero algunos inhibidores del CYP son inductores de la glucuronización y viceversa. Así, por ejemplo, el RTV y, en menor medida, el NFV inhiben varias subfamilias del CYP y son inductores de las UDPGT. La combinación TPV/r muestra un efecto inductor de la glucuronización. El ATV inhibe ambos sistemas enzimáticos.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada vez están adquiriendo mayor protagonismo una serie de proteínas transportadoras transmembrana, tales como la P-gp, capaces de alterar la biodisponibilidad de diversos FAR y su distribución por el organismo. A estas proteínas pueden inducirlas o inhibirlas diversos fármacos. Habitualmente la inducción o la inhibición del CYP y de la P-gp van en el mismo sentido pero, al igual que sucede con la glucuronización, ambos efectos pueden ser discordantes.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl5">tablas 5–10</a> se detallan las interacciones de los diferentes FAR:<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AN tienen pocas interacciones metabólicas. La ZDV y el ABC se glucuronizan. La 3TC, la FTC, la d4T y el TDF se eliminan principalmente por vía renal y son poco susceptibles de tener interacciones metabólicas relevantes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los NN, el NVP se comporta como inductor del CYP3A y del CYP2B6, el EFV es fundamentalmente un inductor del CYP3A4, aunque in vitro se comporta también como inhibidor de este y de otras isoenzimas del CYP (CYP2C9, 2C19). La ETR actúa como sustrato e inductora del CYP3A4 y como inhibidora del CYP2C9 y 2C19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib551"><span class="elsevierStyleSup">551</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a los IP, el RTV es un potente inhibidor de las isoenzimas CYP3A4, 2D6 y también tiene un efecto inductor de varias isoenzimas del CYP (1A2, 3A4, 2B6, 2C9, 2C19)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib552"><span class="elsevierStyleSup">552</span></a> así como de la glucuronización; además, es capaz de autoinducir su propio metabolismo. El NFV es inhibidor del CYP3A4 y, de forma más débil, del CYP2C19, 2D6, 1A2 y 2B6; en cambio, es inductor de la glucuronización. El IDV es un inhibidor del CYP3A4. El SQV es un inhibidor débil del CYP3A4. El amprenavir puede ser inhibidor o inductor del CYP3A4. El LPV/r inhibe al CYP3A4 in vitro y, en menor proporción, al CYP 2D6; in vivo induce su propio metabolismo, los CYP2C9 y 2C19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib553"><span class="elsevierStyleSup">553</span></a> y la glucuronización. El ATV es inhibidor del CYP3A4 y de la UDPGT1A1 (enzima encargada de la glucuronización de la bilirrubina). El TPV/r in vivo y en estado de equilibrio es un inductor del CYP2C9, CYP1A2 y de la glucuronización e inhibidor del CYP3A4 y 2D6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib554"><span class="elsevierStyleSup">554</span></a>. Respecto a su efecto sobre la P-gp, los datos sugieren que el efecto neto de la combinación TPV/r en estado de equilibrio es de inducción de la P-gp. Debido al efecto antagónico de inhibición del CYP3A4 e inducción de la P-gp, es difícil predecir el efecto neto del TPV/r sobre fármacos que sean substratos de ambos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antagonistas del correceptor CCR5: el MVC es sustrato del CYP3A4, pero no es inhibidor ni inductor. Los inhibidores e inductores del CYP3A4 alteran los parámetros farmacocinéticos del MVC, por lo que se recomiendan cambios en su dosis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl9">tabla 9</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib555"><span class="elsevierStyleSup">555–558</span></a>. En general se ajustarán las dosis como sigue: 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID cuando se administra con inhibidores del CYP3A4 como por ejemplo IP/r (con excepción del TPV/r y el FPV/r); 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID cuando se administra con fármacos inductores como EFV o rifampicina (con excepción de la NVP), en ausencia de inhibidores potentes, en cuya presencia predomina el efecto inhibidor, se administrarán 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en BID con otros fármacos (incluyendo TPV/r y FPV/r)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib559"><span class="elsevierStyleSup">559–581</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl9"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">IInt. El RAL no es sustrato ni influye en la actividad del CYP. Se metaboliza por glucuronización, sin inhibir ni inducir esta enzima. Los inhibidores e inductores de UGT1A1 modifican los parámetros farmacocinéticos de RAL, pero en la mayoría de los casos no se recomiendan cambios en su dosificación por el amplio margen terapéutico de este fármaco (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl9">tabla 9</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib582"><span class="elsevierStyleSup">582–596</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores de la fusión. La ENF se metaboliza a través de las vías catabólicas de las proteínas y aminoácidos. No es sustrato ni influye en la actividad de ninguno de los sistemas metabólicos de los otros FAR. No es susceptible de presentar interacciones metabólicas relevantes.</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl6">tablas 6–9</a> se especifican las dosis de los FAR cuando se administran en combinación con otros FAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib597"><span class="elsevierStyleSup">597–604</span></a> o con otros fármacos (antituberculosos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib605"><span class="elsevierStyleSup">605,606</span></a>, metadona<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib607"><span class="elsevierStyleSup">607–654</span></a>, estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib655"><span class="elsevierStyleSup">655–697</span></a>, interferón/ribavirina u otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib547"><span class="elsevierStyleSup">547,698–723</span></a> y las asociaciones contraindicadas o no recomendadas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fn6"><span class="elsevierStyleSup">f</span></a>. Debido a que la información científica relacionada con los FAR se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica y la información actualizada de las compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl18">tabla 18</a> se especifican los ajustes de dosis de los FAR en caso de insuficiencia renal o hepática.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas interacciones farmacodinámicas son de interés, como el antagonismo en la fosforilación intracelular que se produce entre ZDV y d4T. Desde el punto de vista de la coinfección por el VHC, tiene interés conocer que la ribavirina ha mostrado antagonismo in vitro con ZDV y d4T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib724"><span class="elsevierStyleSup">724</span></a>. Sin embargo, en el subestudio farmacocinético del APRICOT, esta interacción no se produjo in vivo.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ribavirina y la ddI producen toxicidad mitocondrial. Su incidencia se multiplicó por 5 en comparación con el uso de ribavirina y otros AN. Tres de los 23 casos comunicados a la Food and Drug Administration (FDA) fueron mortales, por lo que se recomienda evitar esta asociación. En lo posible se evitará también el uso simultáneo de ribavirina con ZDV o d4T por toxicidad hematológica o mitocondrial.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220020"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hepatopatía crónica y tratamiento antirretroviral</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepatopatía crónica por el virus de la hepatitis es la comorbilidad más relevante que presentan los sujetos infectados por el VIH en España por su frecuencia, por la progresión a enfermedad hepática terminal y por aumentar la hepatotoxicidad del TARV.</p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, tratamiento antirretroviral e historia natural de la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C y B</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes coinfectados por el VIH y virus hepatotropos, la buena situación inmunológica, el control de la replicación viral del VIH y el recibir TARV se asocian a mejor pronóstico global, menor velocidad de progresión de la enfermedad hepática y menor riesgo de complicaciones y muerte por causa hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib725"><span class="elsevierStyleSup">725–731</span></a>. Se ha descrito la capacidad del VIH para infectar células estrelladas hepáticas y promover su activación con incremento de la síntesis de colágeno, lo que sugiere que la replicación del VIH puede contribuir directamente al mayor desarrollo de la fibrosis hepática en pacientes coinfectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib724"><span class="elsevierStyleSup">724</span></a>. Por esto, aun en ausencia de ensayos clínicos o estudios de observación prospectiva que valoren el impacto del TARV en la evolución de la fibrosis hepática en cohortes de pacientes coinfectados, las evidencias anteriormente descritas respaldan el control precoz de la replicación del VIH y el mantenimiento de una buena situación inmunológica en estos pacientes.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220021"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxicidad hepática de los fármacos antirretrovirales en pacientes con hepatopatía</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxicidad hepática se ha descrito con todas las familias de FAR, aunque con incidencia y mecanismos patogénicos diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,733–735</span></a>. La incidencia real es difícil de estimar por problemas metodológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib736"><span class="elsevierStyleSup">736</span></a>. En primer lugar, el diagnóstico de toxicidad hepática por un fármaco implica una relación temporal y la exclusión de otras causas de elevación de enzimas hepáticas (EEH), y estos criterios no se cumplen en la mayoría de pacientes coinfectados por el VIH y el VHC/VHB con EEH. En segundo lugar, la definición de los distintos grados de hepatotoxicidad no es uniforme. En los ensayos clínicos se suele definir como hepatotoxicidad grave a una elevación mayor de 5 veces el límite superior de la normalidad de ALT o AST<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib737"><span class="elsevierStyleSup">737</span></a>. Sin embargo, esta definición está limitada al no considerar el fallo hepático, no tener en cuenta la hepatotoxicidad colestásica o mixta y ser más sensible para detectar hepatotoxicidad en pacientes con valores basales de aminotransferasas elevados. Para resolver este último problema se acepta considerar EEH grave asintomática a los incrementos de ALT o AST superiores a 3,5 veces la cifra basal para los pacientes con niveles elevados de aminotransferasa basales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib738"><span class="elsevierStyleSup">738</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes infectados por el VIH, la coinfección por el VHC/VHB aumenta de 2 a 10 veces las posibilidades de desarrollar EEH durante el TARV, aunque el desarrollo de fallo hepático debido a la hepatotoxicidad por TARV es raro y generalmente sucede en pacientes con hepatopatía avanzada subyacente. La incidencia de hepatotoxicidad aumenta en pacientes con hepatopatía previa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib738"><span class="elsevierStyleSup">738–740</span></a>. De este modo, en pacientes coinfectados por el VIH/VHC tratados con TARV, la frecuencia de EEH grave asintomática es superior en los que presentan una fibrosis avanzada (estadios F≥3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib741"><span class="elsevierStyleSup">741</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el tratamiento de la hepatitis C reduce de modo notable el riesgo de toxicidad hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib742"><span class="elsevierStyleSup">742,743</span></a>.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220022"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Uso de antirretrovirales en pacientes con hepatopatía</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepatopatía crónica puede alterar el metabolismo y la biodisponibilidad de los FAR con incremento de toxicidad o alteración de la actividad antiviral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib657"><span class="elsevierStyleSup">657,681,690,744–748</span></a>. Se sabe que la hepatitis crónica sin insuficiencia hepatocelular es una situación muy frecuente y la experiencia acumulada sugiere que se pueden usar los FAR a las dosis habituales y que su eficacia no está afectada. Sin embargo, en la insuficiencia hepatocelular se reduce el metabolismo de fármacos por vía P450 y la glucuronoconjugación. No hay datos sobre el TARV en casos de hepatitis aguda (tabla 17).<elsevierMultimedia ident="2013082718305220023"></elsevierMultimedia></p><elsevierMultimedia ident="tbl17"></elsevierMultimedia></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento antirretroviral en pacientes en tratamiento de la hepatitis por el virus C</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento recomendado de la hepatitis crónica por el VHC en pacientes coinfectados por el VIH es la combinación de interferón pegilado y ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib749"><span class="elsevierStyleSup">749–757</span></a>. Por otro lado, se han descrito brotes de hepatitis aguda C en homosexuales infectados por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib758"><span class="elsevierStyleSup">758–761</span></a>, para cuyo tratamiento se recomienda interferón pegilado en caso de que la viremia C persista detectable a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib762"><span class="elsevierStyleSup">762–765</span></a>. La duración óptima del tratamiento en ambos casos está por definirse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib765"><span class="elsevierStyleSup">765</span></a>. El uso simultáneo de interferón pegilado y ribavirina con los FAR puede afectar tanto a la eficacia como a la seguridad de ambos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib765"><span class="elsevierStyleSup">765–767</span></a>. Se han comunicado datos de estudios retrospectivos que sugieren una disminución de la respuesta al tratamiento con interferón pegilado y ribavirina si el TARV incluía ABC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib702"><span class="elsevierStyleSup">702,768,769</span></a>. Por el contrario, en estudios donde la ribavirina se ajustaba al peso no se ha observado esta asociación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib770"><span class="elsevierStyleSup">770,771</span></a>. Hasta que se confirmen estos datos no se pueden establecer recomendaciones firmes. Sin embargo, parece razonable evitar, si es posible, el ABC durante el tratamiento de la hepatitis C en los pacientes con menor probabilidad de respuesta. En caso de que el TARV incluya ABC, deberá asegurarse que la dosis de ribavirina sea superior a 13,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles plasmáticos de EFV aumentan en pacientes cirróticos por encima del dintel de toxicidad del SNC en un alto porcentaje de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib657"><span class="elsevierStyleSup">657,772</span></a>, por lo que si se usa EFV en este escenario, debería hacerse con monitorización de los niveles del fármaco para evitar la sobreexposición a este. Por último, se ha comunicado que una sustancial proporción de pacientes en tratamiento estable con ATV experimentan hiperbilirrubinemia e ictericia tras el inicio de tratamiento para la hepatitis C con interferón mas ribavirina. Este hecho podría deberse al incremento de bilirrubina asociado a la hemolisis por ribavirina y a la afectación del normal aclaramiento de bilirrubina debido a la inhibición competitiva del ATV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib773"><span class="elsevierStyleSup">773</span></a>.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220024"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento de la hepatitis crónica B en pacientes coinfectados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los FAR activos frente al VIH y al VHB son 3TC, FTC y TDF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib732"><span class="elsevierStyleSup">732,774–782</span></a>. Si alguno de ellos se retirara de un TARV que fracase, podría originar en coinfectados por VHB un rebrote del virus con daño hepatocelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib783"><span class="elsevierStyleSup">783</span></a>. El tratamiento de la hepatitis por VHB con 3TC o FTC en monoterapia facilita la aparición de resistencias al VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib777"><span class="elsevierStyleSup">777–782</span></a>. El entecavir, un fármaco activo frente al VHB, ha demostrado actividad frente al VIH y capacidad para inducir igualmente mutaciones, como la M184V<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib777"><span class="elsevierStyleSup">777,779</span></a>.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220025"></elsevierMultimedia></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamiento antirretroviral en el embarazo y prevención de la transmisión materno-fetal</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La transmisión materno-fetal es la causa de prácticamente la totalidad de los casos de infección por el VIH en niños.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de transmisión vertical ha variado entre el 2–48%, dependiendo del tratamiento de la madre, la profilaxis del niño expuesto y el tipo de lactancia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib784"><span class="elsevierStyleSup">784,785</span></a>. En el mundo desarrollado, el éxito del TARV y las noticias difundidas por los medios de comunicación sobre la disminución de la transmisión vertical han reavivado el interés por la procreación en parejas en las que uno o ambos miembros están infectados. A continuación se resumen las evidencias sobre las que se basan las recomendaciones del TARV en el embarazo y la prevención de la transmisión vertical. Si se quiere más información se aconseja la lectura de los documentos más amplios incluidos en la bibliografía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib784"><span class="elsevierStyleSup">784</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de transmisión vertical depende de varios factores (maternos, virales, placentarios, obstétricos, lactancia, fetales, neonatales, etc.), pero la CVP de la madre durante el embarazo y en el parto es el factor determinante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib786"><span class="elsevierStyleSup">786</span></a>. Aunque existe una relación clara entre CVP materna y riesgo de transmisión, no se conoce un nivel por encima del cual la transmisión sea del 100% ni tampoco un dintel por debajo del cual se garantice que no haya transmisión. Se ha descrito que la tasa de transmisión en mujeres en TARV y con CVP inferior a 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml es del 0,96% y 10 veces superior (9,8%) en mujeres no tratadas con CVP inferior a 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, lo que enfatiza la importancia del TARV, incluso en caso de CVP baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib787"><span class="elsevierStyleSup">787,788</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para una correcta prevención de la transmisión vertical es imprescindible que la mujer sepa su situación de infectada. Por esto es obligado efectuar la serología frente al VIH a todas las embarazadas, independientemente de sus antecedentes epidemiológicos. Una vez conocida la seropositividad, las estrategias que se han perfilado como más importantes han sido el TARV, la cesárea programada y evitar la lactancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib789"><span class="elsevierStyleSup">789</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos clínicos aleatorizados efectuados en el campo de la transmisión materno-fetal han permitido extraer una serie de conclusiones aplicables en la práctica diaria: el tratamiento con ZDV (500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día de ZDV vía oral, desde las 14 y las 34 semanas, ZDV intravenosa en el parto y ZDV oral al neonato durante 6 semanas) disminuye el riesgo de transmisión del 25,5 al 8,3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib790"><span class="elsevierStyleSup">790</span></a>. Solo una parte de esta eficacia se correlaciona con un descenso de la CVP materna; la hipótesis más aceptada es que se deba a efecto profilaxis postexposición (PPE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib791"><span class="elsevierStyleSup">791</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una dosis única de NVP en el momento del parto reduce el riesgo de transmisión en un 50% y mantiene su efectividad a los 18 meses en niños que se alimentan con lactancia materna<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib792"><span class="elsevierStyleSup">792,793</span></a>. Sin embargo, la aparición de la mutación K103N en más del 65% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib293"><span class="elsevierStyleSup">293</span></a> desaconseja el uso de esta estrategia en nuestro medio y la cuestiona en países pobres en recursos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib794"><span class="elsevierStyleSup">794</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha demostrado en estudios de cohortes que la combinación de ZDV y 3TC reduce la transmisión vertical a un 1,6%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib795"><span class="elsevierStyleSup">795–798</span></a> y, en algunos estudios observacionales que incluyen mujeres con TARV con un IP, no ha habido transmisión vertical (0%; IC95%: 0–2). Cifras inferiores al 3% se están observando tanto en nuestro país como en Europa y EE. UU<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib799"><span class="elsevierStyleSup">799,800</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de seguridad de los FAR para el feto son limitados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl18">tabla 18</a>). De los datos disponibles, se pueden destacar: 1) la ZDV es segura al menos a corto y medio plazo, aunque un estudio indicó riesgo de toxicidad mitocondrial en niños; 2) el EFV es un fármaco potencialmente teratógeno, por lo que está contraindicado al menos durante el primer trimestre; 3) es posible que los IP se asocien a bajo peso al nacer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib801"><span class="elsevierStyleSup">801</span></a> o prematuridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib802"><span class="elsevierStyleSup">802</span></a>; 4) la seguridad de otros fármacos es aun peor conocida y, aunque se catalogan como categoría «B» o «C» de la FDA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl18">tabla 18</a>), los datos disponibles de seguridad, especialmente a largo plazo, son limitados. Se tiene escasa información del TDF, el ATV, el FPV y el IDV, y muy escasa del TPV, el DRV, el RAL, la ETR y el MVC. Por esto se deben evitar estos fármacos, salvo en pacientes embarazadas en fracaso, en cuyo caso deberemos orientarnos en función de la poca información disponible; 4) en un registro establecido en 1989 (Antiretroviral Pregnancy Registry<span class="elsevierStyleItalic">)</span> se recogen de forma prospectiva los datos de exposición a FAR y la evolución de 10.405 niños expuestos a antirretrovirales durante el embarazo. La prevalencia de malformaciones entre los expuestos en el primer trimestre es del 2,9% de los nacidos vivos, cifra que no difiere de la población no expuesta (2,7%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib803"><span class="elsevierStyleSup">803</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl18"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la madre, cabe reseñar que se han descrito casos de toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en gestantes, que pueden estar más predispuestas a esta complicación. Estos efectos secundarios se asociaron inicialmente a ZDV, pero posteriormente se han descrito casos relacionados con d4T. La FDA ha comunicado 3 muertes maternas por acidosis láctica y 3 muertes fetales en mujeres tratadas con d4T y ddI como AN, por lo que desaconseja esta combinación. La acidosis láctica grave, no letal, se ha comunicado con otros AN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib803"><span class="elsevierStyleSup">803</span></a>. Además se ha descrito que la hepatotoxicidad por NVP sería 12 veces más frecuente en gestantes con cifras de linfocitos CD4 superiores a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cesárea programada (antes del inicio del parto) como instrumento potencial para reducir la transmisión vertical se ha mostrado útil en algunas situaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib804"><span class="elsevierStyleSup">804</span></a>. En un metaanálisis de estudios de cohorte, la cesárea programada redujo el riesgo de transmisión cerca del 50% (OR: 0,43; IC95%: 0,33–0,56). La transmisión disminuyó en un 87% cuando coincidían cesárea programada y tratamiento con ZDV (anteparto, intraparto y posparto)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib796"><span class="elsevierStyleSup">796</span></a>. En parejas madre-hijo que recibieron ZDV (anteparto, intraparto y postparto), la transmisión vertical fue del 2% entre las 196 madres a las que se les realizó cesárea electiva y del 7,3% en las 1.255 madres con otras formas de parto.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles sugieren que si en el momento del parto la CVP es inferior a 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, la cesárea electiva no disminuye el riesgo de transmisión del parto vaginal (el 0,8 frente al 0,7%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib805"><span class="elsevierStyleSup">805</span></a>. La morbilidad relacionada con la cesárea en los países desarrollados no parece ser importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib806"><span class="elsevierStyleSup">806</span></a>. La lactancia está contraindicada. En países en vías de desarrollo existen datos sobre la utilidad del TARV para reducir la transmisión, con la limitación de la lactancia a los 6 primeros meses de vida.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220026"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Profilaxis postexposición</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Profilaxis postexposición ocupacional</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de TARV tras una exposición profesional al VIH reduce el riesgo de transmisión de este, aunque se han documentado transmisiones a pesar de una PPE correcta con 3 fármacos. El riesgo de transmisión del VIH tras exposición percutánea a sangre infectada oscila entre el 0,24–0,65% y es del 0,09% tras un contacto con mucosas o piel no intacta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib808"><span class="elsevierStyleSup">808</span></a>. Los factores asociados a un mayor riesgo de transmisión del VIH son pinchazo profundo (OR: 15; IC95%: 6,0–41), con sangre visible en el dispositivo (OR: 6,2; IC95%: 2,2–21), recién extraído de vena o arteria (OR: 4,3; IC95%: 1,7–12) en paciente fuente con enfermedad avanzada (OR: 5,6; IC95%: 2–16). La PPE con monoterapia (ZDV) reduce la transmisión un 81% (OR: 0,19; IC95%: 0,06–0,52)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib809"><span class="elsevierStyleSup">809</span></a>. No existen estudios comparados que permitan establecer recomendaciones firmes sobre el momento de inicio, la duración o los fármacos o combinaciones por emplear tras una exposición accidental.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por modelos animales y estudios de caso-control sabemos que la PPE es tanto más eficaz cuanto antes se inicie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib499"><span class="elsevierStyleSup">499</span></a>. Su duración no está establecida, pero en modelos animales los períodos de 3 o 10 días son menos eficaces que los de 28 días, por esto se ha consensuado el recomendar 4 semanas. No existen estudios que demuestren que la PPE con 3 fármacos sea mejor que con 2, aunque prevalece la opción de indicar tratamiento triple de modo similar al TARV de inicio. La elección de los FAR dependerá de los efectos adversos potenciales y de las preferencias de los sanitarios, teniendo en cuenta que la intolerancia a los FAR entre el personal sanitario es muy elevada (50%).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para establecer la necesidad de profilaxis debemos conocer el tipo de exposición y solicitar, tras consentimiento informado, serología rápida frente al VIH, el VHB y el VHC del paciente fuente y del trabajador.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las exposiciones que precisen profilaxis se recomienda un TARV que incluya 2 AN, con un IP potenciado. En los casos que no pueda administrase un TARV basado en IP o que sea intolerante, la sustitución de este por EFV (se debe recordar que no puede administrarse embarazadas) o la combinación de ZDV+3TC+TDF podrían ser buenas opciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib810"><span class="elsevierStyleSup">810–812</span></a>. La NVP no es aconsejable por las posibles toxicidades cutáneas y hepáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib810"><span class="elsevierStyleSup">810</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de conocer o sospechar que el paciente fuente tiene un virus resistente, se deben seleccionar FAR sin resistencia cruzada. Se ha demostrado que una elevada proporción de virus de los casos fuente presentan mutaciones de resistencia, especialmente a AN y NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib813"><span class="elsevierStyleSup">813</span></a>. El MVC, el RAL o el T20 no se recomiendan para PPE, salvo en casos excepcionales de multirresistencia. El PNS/Gesida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib814"><span class="elsevierStyleSup">814</span></a>, la EACS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib548"><span class="elsevierStyleSup">548,815</span></a> y otros organismos han actualizando las recomendaciones de TARV postexposición ocupacional y no ocupacional cuyo texto está disponible en sus respectivas páginas web.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A toda persona que se haya evaluado por PPE debe ofrecérsele un plan de seguimiento que incluirá información, apoyo psicológico y control de los posibles síntomas de primoinfección. Si se le prescribió PPE, se debe controlar dentro de las primeras 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hs para revalorar necesidad de profilaxis y conocer si el trabajador ha presentado reacciones adversas, interacciones y problemas de adherencia. Se programarán controles analíticos y serológicos a las 4 semanas y a los 3 y 6 meses.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220027"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Profilaxis postexposición no ocupacional</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicación de la PPE no ocupacional se basa en la patogenia de la infección por el VIH, en estudios observacionales realizados principalmente en mujeres víctimas de violaciones y en hombres con prácticas sexuales con otros hombres de alto riesgo, en la información procedente de otras profilaxis frente al VIH (exposición ocupacional, transmisión vertical) y en datos de experimentación animal. Todos ellos apoyan en mayor o menor grado la PPE no ocupacional con FAR.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor riesgo de transmisión es la relación anal receptiva no protegida (0,5–3%) con varón VIH+, seguido del intercambio de jeringuillas (0,67%), la punción percutánea con VIH+ (0,3%), la relación vaginal receptiva (0,05–0,8%) o la vaginal o anal insertiva (0,05–0,065%). La relación orogenital receptiva e insertiva tiene un riesgo menor (0,005–0,01%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib815"><span class="elsevierStyleSup">815–817</span></a>. Aumentan también el riesgo la presencia de ITS o las agresiones sexuales.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente existió cierta preocupación de que la extensión de la PPE no ocupacional pudiera reducir las medidas de prevención primaria al existir una supuesta «profilaxis para el día después» y relajar la seguridad en las prácticas sexuales o de las inyección de drogas. Sin embargo, se ha demostrado que si la PPE no ocupacional se acompaña de la oportuna intervención educativa se pueden reducir las prácticas de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib818"><span class="elsevierStyleSup">818</span></a>. Es importante en este sentido realizar una historia sexual en la primera visita y de forma periódica, junto con cribado de ITS, y discutir con el paciente los métodos para la prevención de la transmisión del VIH en las relaciones sexuales. Algunos problemas de la PPE no ocupacional son que a menudo no se conoce la situación serológica de la fuente, el inicio de la profilaxis suele ser más tardío y el nivel de abandonos suele ser más alto, ya sea por efectos adversos de los FAR o por simples pérdidas del seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib818"><span class="elsevierStyleSup">818</span></a>. Estudios de coste-eficacia demuestran que únicamente las relaciones de alto riesgo con fuentes documentadas HIV positivas son coste-efectivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib819"><span class="elsevierStyleSup">819</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las recomendaciones de los CDC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib815"><span class="elsevierStyleSup">815</span></a> y del PNS/Gesida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib814"><span class="elsevierStyleSup">814</span></a> se insiste en 2 aspectos claves de la PPE no ocupacional: 1) la actuación médica no debe ceñirse exclusivamente a valorar la indicación de PPE con FAR, sino que debe contemplar la oferta de la prueba para el VIH, la educación sanitaria para la reducción del riesgo de adquisición del VIH, la valoración del riesgo de transmisión de otras infecciones y el seguimiento clínico, y 2) la decisión de llevar a cabo PPE con FAR ha de ser tomada por el médico y el paciente de forma individualizada, valorando sus beneficios y su riesgos y desaconsejándola en personas con exposiciones repetidas. La PPE debe considerase teniendo en cuenta el nivel de riesgo, la vía de exposición, el estado serológico o las prácticas de riesgo de la persona fuente, así como el TARV recibido por el paciente fuente en caso de estar infectado por el VIH y la existencia de factores de riesgo añadidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib820"><span class="elsevierStyleSup">820–823</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl19">tabla 19</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl19"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elección de los FAR , el inicio y la duración es similar a la PPE ocupacional, con la salvedad de que el EFV no es aconsejable por su baja concentración en las secreciones genitales (inferior al 10% de concentración en plasma) y su posible efecto teratógeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib812"><span class="elsevierStyleSup">812</span></a>.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220028"></elsevierMultimedia></p></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Nuevas estrategias</span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interrupciones supervisadas del tratamiento</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las interrupciones supervisadas del TARV (IST) se plantearon inicialmente con algunos de los siguientes objetivos: 1) estimulación de la respuesta inmunitaria celular en pacientes con CVP indetectable (autoinmunización); 2) reversión de mutaciones del VIH en pacientes en multifracaso antes del TARV de rescate, y 3) reducción de la exposición al TARV, principalmente en pacientes con CVP indetectable, para prevenir o revertir efectos adversos, mejorar la calidad de vida y, en menor grado, disminuir el gasto sanitario (vacaciones terapéuticas).</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prácticamente se han abandonado los 2 primeros planteamientos al no obtener resultados positivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib820"><span class="elsevierStyleSup">820–823</span></a>. El planteamiento teórico de la IST para la autoinmunización era conseguir, mediante brotes de replicación viral intermitente, la estimulación de la respuesta inmunitaria específica frente al VIH con el fin de conseguir una baja replicación viral que permitiera mantener a los pacientes libres de TARV durante períodos prolongados. Algunos estudios demostraron que, aunque era posible inducir una respuesta inmunoespecífica frente al VIH, el porcentaje de pacientes que controlaron la replicación viral en ausencia del TARV fue muy bajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib821"><span class="elsevierStyleSup">821–823</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las IST previas a un TARV de rescate con el objetivo de revertir las resistencias a los FAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib824"><span class="elsevierStyleSup">824,825</span></a> y mejorar la respuesta a este no han demostrado beneficio virológico o inmunológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib377"><span class="elsevierStyleSup">377,378,826,827</span></a> y durante la IST existe un mayor riesgo de progresión clínica.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un contexto similar, en pacientes con CVP detectable y en multifracaso, se han experimentado las llamadas interrupciones parciales de tratamiento. Estas consisten en interrumpir los IP manteniendo los AN a los que el virus es resistente. Con esta estrategia se perpetuán las mutaciones virales que condicionan baja capacidad replicativa, se contiene la replicación viral y se preserva los linfocitos CD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib192"><span class="elsevierStyleSup">192,827</span></a>. Por tanto, esta estrategia de interrupciones parciales de tratamiento podría plantearse en pacientes seleccionados hasta disponer de nuevos fármacos de rescate.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las IST para reducir la exposición al TARV (vacaciones terapéuticas) tienen como objetivo evitar o revertir toxicidades, mejorar la calidad de vida y reducir costes manteniendo la eficacia clínica e inmunológica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib828"><span class="elsevierStyleSup">828–838</span></a>. Los riesgos serían la presentación de un síndrome retroviral agudo con rebrote viral, el deterioro inmunológico y la progresión clínica, la aparición de nuevas mutaciones (resistencia), más posibilidades de transmisión del VIH y el aumento de enfermedades cardiovasculares y hepáticas no diagnósticas de sida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib830"><span class="elsevierStyleSup">830,833</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es fácil comparar los resultados de los estudios publicados o comunicados por diferencias en el diseño, tipo de pacientes incluidos, criterios para suspender o reiniciar el tratamiento, etc. Algunos estudios han mantenido interrupciones fijas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib830"><span class="elsevierStyleSup">830,833,839</span></a> mientras que en otros las IST se han basado en las cifras de linfocitos CD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib831"><span class="elsevierStyleSup">831,834,839</span></a> e incluso de la CVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib192"><span class="elsevierStyleSup">192</span></a>. En el mayor estudio aleatorizado realizado hasta la fecha, el SMART, los pacientes con IST progresaron más a sida o muerte y además presentaron en mayor proporción episodios cardiológicos o hepáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib192"><span class="elsevierStyleSup">192</span></a>. Es probable que la cifra de linfocitos CD4 de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/ml como criterio de reinicio fuera demasiado baja y favoreciera un curso desfavorable. Así, en otros estudios en los que el TARV se reiniciaba con una cifra de linfocitos CD4 de 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib834"><span class="elsevierStyleSup">834,836–839</span></a>, la evolución fue favorable, especialmente en pacientes cuyo nadir de linfocitos CD4 era superior a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib836"><span class="elsevierStyleSup">836,838</span></a>. Esta estrategia podría ser de utilidad en los que iniciaron el TARV con cifras de linfocitos CD4 superiores a 350–500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y que permanecen con CVP indetectable si no han presentado trombocitopenia.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo de desarrollo de resistencias en las pautas que incluyen un NN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib829"><span class="elsevierStyleSup">829</span></a> se puede reducir interrumpiendo la NVP o el EFV una semana antes, lo que evita la «monoterapia» con fármacos de vida media prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib834"><span class="elsevierStyleSup">834</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso, la principal razón para no recomendar en la actualidad las estrategias de «vacaciones terapéuticas» es el hallazgo en el estudio SMART de un aumento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares y hepáticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib192"><span class="elsevierStyleSup">192,840</span></a>. En subestudios del SMART<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib840"><span class="elsevierStyleSup">840</span></a> y otros estudios como el STACCATO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib841"><span class="elsevierStyleSup">841</span></a> y el estudio español STOPPAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib842"><span class="elsevierStyleSup">842</span></a> se ha demostrado que la pérdida de control de la replicación viral daría lugar al aumento de citoquinas proinflamatorias como MCP-1, sVCAM-1 o IL-6, entre otras, lo que contribuiría al aumento del riesgo cardiovascular tras la interrupción del TARV.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220029"></elsevierMultimedia></p><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tratamientos inmunomediados</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TARV suprime de forma eficaz la replicación viral, lo que se sigue de una reconstitución importante del sistema inmunitario. Sin embargo, la respuesta inmunoespecífica frente al VIH no suele recuperarse y además en algunos casos la reconstitución inmunológica es parcial. Para el primer caso se han ensayado las vacunas terapéuticas y en el segundo caso el tratamiento con inmunomoduladores como la IL-2.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Citoquinas: interleucina-2</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algún ensayo clínico y series prospectivas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib843"><span class="elsevierStyleSup">843–845</span></a> se ha demostrado que la IL-2, administrada de forma intermitente por vía subcutánea (4,5 a 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MU cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 5 días cada 8 semanas) en combinación con TARV aumentaba de forma importante el número de linfocitos CD4 y se asociaba con una mejor respuesta virológica en comparación con el TARV. Para saber si estos cambios inmunológicos se traducían en mejorías clínicas, se llevaron a cabo 2 grandes ensayos clínicos denominados SILCAAT (1.695 sujetos con cifras de linfocitos CD4 de entre 50–299<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl) y ESPRIT (4.111 pacientes con cifra de linfocitos CD4 superiores a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl), cuyos resultados se han publicado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib846"><span class="elsevierStyleSup">846</span></a>. El punto final de evaluación era el mismo en ambos estudios: presencia de EO o muerte. A pesar de que en ambos se evidenció un aumento significativo de linfocitos CD4 (una diferencia de 59 células a favor del grupo de IL-2 en el SILCAAT y de 160 en el ESPRIT), lamentablemente ambos estudios demostraron que el aumento de linfocitos CD4 como consecuencia del uso de IL-2 no se asociaba a una reducción de EO o a un aumento en la supervivencia de estos pacientes. El RR de EO/muerte fue de 0,91 (0,70–1,18; p=0,47) y de 0,93 (0,75–1,16; p=0,52), respectivamente. En cambio, los pacientes de las ramas de IL-2 presentaron mayor toxicidad, sobre todo grado 4, gastrointestinal y psiquiátrica. Los autores concluyeron que los linfocitos CD4 aumentados tras el uso de IL-2 no serían funcionalmente equivalentes a los CD4 resultantes de la supresión virológica tras el uso de TARV.<elsevierMultimedia ident="2013082718305220030"></elsevierMultimedia></p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inmunizaciones terapéuticas</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de las inmunizaciones terapéuticas es potenciar la respuesta inmunoespecífica frente al VIH. Se han realizado varios estudios con diferentes vacunas terapéuticas en los que se ha observado una respuesta inmunoespecífica variable frente al VIH, pero no se ha observado un claro beneficio inmunológico, virológico o clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib847"><span class="elsevierStyleSup">847</span></a>. En la actualidad, las vacunaciones terapéuticas están en el ámbito exclusivamente experimental<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib848"><span class="elsevierStyleSup">848,849</span></a>.</p></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Nuevos antirretrovirales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la larga lista de FAR disponibles, la imposibilidad de erradicar el VIH, los requerimientos de adherencia, las toxicidades a largo plazo y el desarrollo de resistencias cruzadas entre clases o familias de FAR obligan a buscar nuevos fármacos para el control duradero de la infección por el VIH.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen fármacos no comercializados pero en fases avanzadas de investigación y accesibles dentro de programas de acceso expandido o en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de investigación: el NN rilpivirina (TMC278), el IInt elvitegravir (EVG) y el antagonista CCR5 VCV.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La rilpivirina (TMC278) es otro NN en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, con buenos datos preliminares, que muestra una eficacia similar al EFV en pacientes sin tratamiento previo y con menor toxicidad sobre el SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib850"><span class="elsevierStyleSup">850</span></a>. Tiene una vida media larga y se puede dar una vez al día.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EVG es un nuevo IInt que se administra a dosis de 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día potenciado con 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de RTV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib851"><span class="elsevierStyleSup">851</span></a>. Tiene el inconveniente de presentar resistencia cruzada con el RAL. En un estudio de búsqueda de dosis, parcialmente ciego y con resultados a 48 semanas, se está evaluando que el EVG no presente inferioridad frente a un IP/r en pacientes con infección por el VIH con experiencia previa a otros FAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib852"><span class="elsevierStyleSup">852</span></a>. A las 24 semanas, el descenso de la CVP fue de −1,4, −1,7 y −1,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml en las ramas de EVG 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, EVG 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg e IP/rC, respectivamente (p=0,02 a dosis de 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg frente al IP/rC). el EVG potenciado con RTV fue bien tolerado y no se identificaron toxicidades relacionadas con la dosis del fármaco.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El S/GSK 1349572 es un IInt de nueva generación con un perfil de resistencias diferente a RAL y que presenta actividad in vitro frente a cepas de VIH resistentes a RAL. En la actualidad su desarrollo clínico está iniciándose<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib853"><span class="elsevierStyleSup">853</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VCV es nuevo antagonista de los correceptores CCR5 que se administra una vez al día potenciado con RTV y cuya eficacia y tolerancia se están estudiando en pacientes que reciben el primer tratamiento y en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib854"><span class="elsevierStyleSup">854–856</span></a>. Un ensayo clínico en pacientes sin tratamiento previo en el que se comparaba el VCV con el EFV se suspendió por menor eficacia virológica del VCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib855"><span class="elsevierStyleSup">855</span></a>. En pretratados, VICTOR E-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib856"><span class="elsevierStyleSup">856</span></a> es un ensayo clínico doble ciego que compara el VCV a dosis de 30 y de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD frente a placebo, ambos combinados con un nuevo IP/r además del tratamiento optimizado, en pacientes con tropismo R5, con experiencia a 3 o más clases de FAR y con CVP de 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml o más a pesar de recibir TARV durante 6 semanas o más. El objetivo primario fue el cambio en la CVP a las 48 semanas y fueron objetivos secundarios conocer la proporción de pacientes con CVP inferior a 400 y a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. Se incluyó a 116 pacientes, de los que 33 (85%) lo completaron, 35 (88%) y 18 (49%) pacientes en cada grupo (VCV 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, VCV 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y placebo). A las 48 semanas, el descenso medio de la CVP fue de −1,77, −1,75 y −0,79<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>log<span class="elsevierStyleInf">10,</span> respectivamente; el incremento medio de linfocitos CD4 fue de 102, 136 y 63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, y la proporción de pacientes que alcanzaron una CVP inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml fue del 56, el 52 y el 14% respectivamente. La dosis de VCV de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg mostró una mayor eficacia virológica en los pacientes con CVP basal superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml. El porcentaje de efectos adversos grado 3–4 fue similar en los 3 grupos y no se relacionaron con la dosis de VCV.</p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">También están en fase relativamente avanzada de investigación los inhibidores de la maduración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib857"><span class="elsevierStyleSup">857</span></a>, y hay potenciales avances dentro de las familias existentes como inhibidores de la transcriptasa inversa con un nuevo mecanismo de acción o inhibidores de la fusión de vida media prolongada. Aunque la descripción de estos fármacos escapa a los objetivos de estas guías, vale la pena comentar que es probable que en pocos años aumente de forma considerable el arsenal terapéutico frente a la infección por el VIH.</p></span></span></span><span class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Coste comparativo de las diferentes combinaciones de fármacos antirretrovirales</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años, gracias al TARV, se ha reducido la mortalidad relacionada con el sida y ha mejorado la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, el TARV tiene un elevado coste y, en un entorno donde los recursos son limitados, es necesario gestionar correctamente el gasto. Por esto, se considera conveniente introducir en estas guías unas tablas comparativas de los costes de las diferentes combinaciones de TARV utilizadas como tratamiento de inicio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig2">fig. 2</a>), ya que existen diferencias sustanciales entre ellas: el gasto mensual con pautas de eficacia similar puede diferir en cantidades superiores a los 600 euros.</p><elsevierMultimedia ident="fig2"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl20">tabla 20</a> se indica el precio de venta laboratorio con IVA (4%) de los antirretrovirales disponibles en España en el año 2010.</p><elsevierMultimedia ident="tbl20"></elsevierMultimedia><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la hora de utilizar la información del coste, hay que tener en cuenta que además de los costes directos, cada alternativa posible presenta aspectos específicos como diferente perfil de reacciones adversas y otros aspectos relacionados con el seguimiento clínico que podrían requerir distinto consumo de recursos. Por esto, y a pesar de sus limitaciones, es deseable que se incorpore la evaluación farmacoeconómica con objeto de determinar la eficiencia de las nuevas estrategias o de los nuevos medicamentos. Este aspecto es especialmente relevante en el momento actual, ya que disponemos de múltiples alternativas de elevada eficacia para el control crónico de la infección por el VIH. Aunque las decisiones en el caso del tratamiento de rescate están muy condicionadas por factores tales como resistencias, adherencia o toxicidad, es probable que, en el caso del paciente sin fracaso previo o en situación de primer fracaso, pudiera incluirse el concepto de eficiencia (relación entre coste y resultados) en la toma de decisiones para seleccionar la alternativa. Algunos autores han aplicado esta idea en análisis farmacoeconómicos aplicados al TARV.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:18 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres263619" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Objetivo" 2 => "Métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec247121" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres263618" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Objective" 2 => "Methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec247122" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "titulo" => "Introduccion" "secciones" => array:2 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Metodología" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Principios generales" ] ] ] 5 => array:2 [ "titulo" => "Parámetros para guiar el tratamiento antirretroviral" "secciones" => array:6 [ 0 => array:1 [ "titulo" => "Linfocitos CD4" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Carga viral plasmática del virus de la inmunodeficiencia humana" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Niveles plasmáticos de fármacos" ] 3 => array:2 [ "titulo" => "Resistencia del virus de la inmunodeficiencia humana a fármacos antirretrovirales" "secciones" => array:2 [ …2] ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Determinación del alelo HLA B*5701" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Determinación del tropismo del virus de la inmunodeficiencia humana" ] ] ] 6 => array:1 [ "titulo" => "Infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana" ] 7 => array:2 [ "titulo" => "Tratamiento antirretroviral inicial" "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cuándo iniciar el tratamiento antirretroviral" "secciones" => array:7 [ …7] ] 1 => array:2 [ "titulo" => "¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse?" 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Para esto, han revisado los avances en la fisiopatología del VIH, los resultados de eficacia y seguridad de ensayos clínicos, y los estudios de cohortes y de farmacocinética publicados en revistas biomédicas o presentados en congresos. Se han definido 3 niveles de evidencia según la procedencia de los datos: estudios aleatorizados (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>), de cohortes o de caso-control (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>) u opinión de expertos (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>). En cada una de las situaciones se ha establecido recomendar, considerar o no recomendar el TARV.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El TARV con combinaciones de 3 fármacos constituye el tratamiento de inicio de elección de la infección crónica por el VIH. Estas pautas deben incluir 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido y un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido, o bien 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido y un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir, aunque son posibles otras combinaciones. Se recomienda iniciar el TARV en los pacientes con infección por el VIH sintomática. En los pacientes asintomáticos, el inicio del TARV se basará en los resultados de determinación de linfocitos CD4 (CD4/μl), en la carga viral plasmática (CVP) y en las comorbilidades del paciente: 1) si la cifra de linfocitos CD4 es inferior a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, se recomienda iniciar el TARV; 2) en caso de que la cifra de linfocitos CD4 se encuentre entre 350–500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, se recomienda el tratamiento en los pacientes con cirrosis hepática, hepatitis crónica por el virus C, riesgo cardiovascular elevado, nefropatía asociada al VIH, CVP superior a 100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, proporción de linfocitos CD4 inferior al 14% o en pacientes mayores de 55 años, y 3) si la cifra de linfocitos CD4 es superior a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, en general se puede diferir el tratamiento, pero puede considerarse si se da cualquiera de las circunstancias citadas antes. Se recomienda iniciar el tratamiento en caso de hepatitis B con criterios de tratamiento y se puede considerar en caso de riesgo de transmisión sexual. El objetivo del TARV es lograr una CVP indetectable. La adherencia al TARV desempeña un papel fundamental en la duración de la respuesta antiviral. Las opciones terapéuticas tras los fracasos del TARV son limitadas, pero los nuevos fármacos posibilitan la consecución de una CVP indetectable en pacientes multitratados. Los estudios genotípicos son de utilidad. La toxicidad es un factor cada vez menos limitante del TARV, cuyos beneficios superan los posibles perjuicios. También se comentan los criterios del TARV en la infección aguda, el embarazo y la profilaxis postexposición, así como el protocolo terapéutico en la coinfección por el VIH y los virus de la hepatitis C y B.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La cifra de linfocitos CD4, la CVP y las comorbilidades del paciente son los factores de referencia más importantes para iniciar el TARV en pacientes asintomáticos. Por otra parte, el número considerable de fármacos disponibles, los métodos más sensibles de monitorización de la CVP y la posibilidad de determinar las resistencias hacen que las estrategias terapéuticas deban ser mucho más individualizadas para conseguir en cualquier circunstancia el objetivo de una CVP indetectable.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Objective</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This consensus document is an update of antiretroviral therapy recommendations for adult patients with human immunodeficiency virus infection.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Methods</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To formulate these recommendations a panel made up of members of the <span class="elsevierStyleItalic">Grupo de Estudio de Sida</span> (Gesida, AIDS Study Group) and the <span class="elsevierStyleItalic">Plan Nacional sobre el Sida</span> (PNS, Spanish AIDS Plan) reviewed the advances in the current understanding of the pathophysiology of human immunodeficiency virus (HIV) infection, the efficacy and safety of clinical trials, and cohort and pharmacokinetic studies published in biomedical journals or presented at scientific meetings. Three levels of evidence were defined according to the data source: randomized studies (level A), cohort or case-control studies (level B), and expert opinion (level C). The decision to recommend, consider or not to recommend ART was established in each situation.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Currently, the treatment of choice for chronic HIV infection is the combination of three drugs of two different classes, including 2 nucleosides or nucleotide analogs (NRTI) plus 1 non-nucleoside (NNRTI) or 1 boosted protease inhibitor (PI/r), but other combinations are possible. Initiation of ART is recommended in patients with symptomatic HIV infection. In asymptomatic patients, initiation of ART is recommended on the basis of CD4 lymphocyte counts, plasma viral load and patient co-morbidities, as follows: 1) therapy should be started in patients with CD4 counts below 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cells/μl; 2) When CD4 counts are between 350 and 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cells/μl, therapy should be started in case of cirrhosis, chronic hepatitis C, high cardiovascular risk, HIV nephropathy, HIV viral load above 100000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copies/ml, proportion of CD4 cells under 14%, and in people aged over 55; 3) Therapy should be deferred when CD4 are above 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cells/μl, but could be considered if any of previous considerations concurs. Treatment should be initiated in case of hepatitis B requiring treatment and should be considered for reduce sexual transmission. The objective of ART is to achieve an undetectable viral load. Adherence to therapy plays an essential role in maintaining antiviral response. Therapeutic options are limited after ART failures but undetectable viral loads maybe possible with the new drugs even in highly drug experienced patients. Genotype studies are useful in these situations. Drug toxicity of ART therapy is losing importance as benefits exceed adverse effects. Criteria for antiretroviral treatment in acute infection, pregnancy and post-exposure prophylaxis are mentioned as well as the management of HIV co-infection with hepatitis B or C.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CD4 cells counts, viral load and patient co-morbidities are the most important reference factors to consider when initiating ART in asymptomatic patients. The large number of available drugs, the increased sensitivity of tests to monitor viral load, and the ability to determine viral resistance is leading to a more individualized therapy approach in order to achieve undetectable viral load under any circumstances.</p>" ] ] "NotaPie" => array:7 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "♦" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">El listado de integrantes del Panel de expertos del Grupo de Estudio de Sida y el Plan Nacional sobre el Sida se muestra en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec1">anexo 1</a></p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara"><span class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.retic-ris.net/default_principal.asp?idx=&cidioma=2">http://www.retic-ris.net/default_principal.asp?idx=&cidioma=2</span></p>" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara"><span class="elsevierStyleInterRef" href="http://indra.mullins.microbiol.washington.edu/webpssm/">http://indra.mullins.microbiol.washington.edu/webpssm/</span>.</p>" ] 3 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara"><span class="elsevierStyleInterRef" href="http://resdb.lanl.gov/Resist_DB/default.htm">http://resdb.lanl.gov/Resist_DB/default.htm</span></p>" ] 4 => array:2 [ "etiqueta" => "d" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara"><span class="elsevierStyleInterRef" href="http://hivdb6.stanford.edu/asi/deployed/hiv_central.pl?program=hivdb&action=showMutationForm">http://hivdb6.stanford.edu/asi/deployed/hiv_central.pl?program=hivdb∾tion=showMutationForm</span></p>" ] 5 => array:2 [ "etiqueta" => "e" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara"><span class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.retic-ris.net/default_principal.asp?idx=&cidioma=2">http://www.retic-ris.net/default_principal.asp?idx=&cidioma=2</span></p>" ] 6 => array:2 [ "etiqueta" => "f" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Se han incluido solamente las referencias sobre interacciones de los últimos 3 años, el resto puede consultarse en la página web <span class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.interaccioneshiv.com">http://www.interaccioneshiv.com</span></p>" ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p class="elsevierStylePara elsevierViewall">José López Aldeguer (Hospital Universitari La Fe, Valencia), Pere Domingo Pedrol (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona), M. José Galindo (Hospital Clínico Universitario, Valencia), José Antonio Iribarren (Hospital Donostia, San Sebastián), Hernando Knobel (Hospital del Mar, Barcelona), Fernando Lozano (Hospital Universitario de Valme, Sevilla), Daniel Podzamczer (Hospital Univ. de Belvitge, L′Hospitalet. Barcelona), Joaquín Portilla (Hospital General, Alicante), Esteban Ribera (Hospital Universitari Vall d’Hebrón, Barcelona), Melcior Riera (Hospital de Son Dureta, Palma de Mallorca), Antonio Rivero (Hospital Reina Sofía, Córdoba), Jesús Santos (Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga), Jesús Sanz (Hospital de la Princesa, Madrid), Montserrat Tuset (Hospital Clínic, Barcelona), Antonio Antela (Complejo Universitario Hospitalario, Santiago), Jose R. Arribas (Hospital La Paz, Madrid), Julio Arrizabalaga (Hospital Donostia, San Sebastián), Juan Berenguer (Hospital Gregorio Marañón, Madrid), Bonaventura Clotet (Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona), José M. Gatell (Hospital Clínic, Barcelona), Juan González García (Hospital La Paz, Madrid), José María Kindelán (Hospital Reina Sofía, Córdoba), Pablo Labarga (Hospital Carlos III, Madrid), Jaime Locutura (Hospital General Yagüe, Burgos), Juan Carlos López Bernaldo (Hospital Gregorio Marañón, Madrid), Josep Mallolas (Hospital Clínic, Barcelona), Esteban Martínez (Hospital Clínic, Barcelona), Celia Miralles, (Hospital Xeral, Vigo), José M. Miró (Hospital Clínic, Barcelona), Santiago Moreno (Hospital Ramón y Cajal, Madrid), Rosario Palacios (Hospital Universit. Virgen de la Victoria. Málaga), Francisco Pasquau (Hospital Marina Baixa, La Vila Joiosa, Alicante), Maria Jesús Pérez Elías (Hospital Ramón y Cajal, Madrid), Juan A. Pineda (Hospital de Valme, Sevilla), Rosa Polo (Plan Nacional sobre el Sida, MSPS), Federico Pulido (Hospital Doce de Octubre, Madrid), Rafael Rubio (Hospital Doce de Octubre, Madrid), Juan Miguel Santamaría (Hospital de Basurto, Bilbao), Ferran Segura (Consorci Hospitalari Parc Taulí, Sabadell), Vicente Soriano (Hospital Carlos III, Madrid), Pompeyo Viciana (Hospital Virgen del Rocío, Sevilla), Miguel A. Von Wichmann (Hospital Donostia, San Sebastián).</p>" "etiqueta" => "Anexo 1" "titulo" => "Componentes del Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida" "identificador" => "sec1" ] ] ] ] "multimedia" => array:52 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1284 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 120963 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Impacto metabólico (lipídico e hidrocarbonado) del tratamiento antirretroviral. Familias y fármacos individuales.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1000 "Ancho" => 2208 "Tamanyo" => 153284 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Coste mensual de los tratamientos preferentes (según <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>).</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CMV: citomegalovirus; VHA: virus de la hepatitis A; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; TARV: tratamiento antirretroviral.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn1hashx0204E" "etiqueta" => "¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Solamente si se trata de una hepatitis crónica (optativo).</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Exploraciones complementarias en la valoración y el seguimiento de los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; TARV: tratamiento antirretroviral.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn2ast" "etiqueta" => "¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Todos los pacientes deberían tener un estudio de resistencias genotípicas en el momento del diagnóstico y antes de iniciar el tratamiento antirretroviral si se difiere.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Indicaciones de las pruebas de resistencia en la práctica clínica</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn3a" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara"><200.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn3b" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">200–350.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn3c" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Cirrosis hepática, hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C; CVP superior a 10<span class="elsevierStyleSup">5</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml; proporción de linfocitos CD4 inferior al 14%; edad superior a 55 años; riesgo cardiovascular elevado; nefropatía asociada al virus de la inmunodeficiencia humana. Si la hepatitis B requiere tratamiento, se recomienda iniciar el tratamiento antirretroviral.</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn3d" "etiqueta" => "d" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Considerar el tratamiento en parejas serodiscordantes con alto riesgo de transmisión (nivel B).</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Indicaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes asintomáticos con infección crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nota: Para una mejor interpretación de la tabla, se recomienda consultar el texto.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">/r: potenciado con ritonavir; 3TC: lamivudina; ABC: abacavir; AN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido; ATV: atazanavir; BID: pauta de tratamiento administrada 2 veces al día; d4T: estavudina; ddI: didanosina; DRV: darunavir; EFV: efavirenz; EMEA: Agencia Europea del Medicamento; FPV: fosamprenavir; FTC: emtricitabina; IP: inhibidor de la proteasa; LPV: lopinavir; NN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido; NVP: nevirapina; QD: pauta de tratamiento administrada una vez al día; RAL: raltegravir; SQV: saquinavir; TDF: tenofovir; ZDV: zidovudina.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn4a" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Las combinaciones de AN de elección en los regímenes triples de inicio son TDF+FTC (o 3TC) y ABC+3TC (o FTC). La elección de una de ellas dependerá del tercer fármaco elegido y del perfil de seguridad. Aunque 3TC y FTC son fármacos que se pueden utilizar indistintamente, se recomienda utilizar las coformulaciones ABC/3TC y TDF/FTC (nivel C). Antes de iniciar el tratamiento con ABC, se debe realizar una prueba de genotipificación del alelo HLA B*5701 y, si el resultado es positivo, el ABC está contraindicado (nivel A). Según el tercer fármaco, no hay experiencia con algunas combinaciones de AN de elección como ABC+3TC+NVP. No hay experiencia de TDF+3TC con un IP como tratamiento inicial, pero sí de TDF+FTC (con LPV/r, DRV/r y SQV/r). Las combinaciones ZDV+3TC o DDI+3TC causan más lipoatrofia que TDF+FTC o ABC+3TC.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn4b" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">En las pautas preferentes de la columna C se incluyen fármacos de 3 familias. Se considera que entre los NN el balance global de riesgo/beneficio favorece a EFV frente a NVP (Nivel C). EFV ha demostrado mayor eficacia virológica que LPV/r (nivel A). Ningún otro IP se ha comparado con EFV. Los IP están en orden alfabético. DRV/r y ATV/r han demostrado mayor eficacia y menor toxicidad que LPV/r, mientras que FPV/r y SQV/r han demostrado no ser inferiores a LPV/r.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn4c" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Los estudios que demuestran la eficacia similar entre ABC y TDF en pacientes sin tratamiento previo se han generado con un IP/r como tercer fármaco. La pauta ABC-3TC ha presentado un mayor riesgo de fracaso virológico que TDF/FTC en pacientes con cargas virales altas (>100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml). Con respecto a la asociación entre ABC y riesgo cardiovascular, no hay datos suficientes para tomar decisiones clínicas, pero se debería usar con precaución en pacientes con riesgo cardiovascular elevado.</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn4d" "etiqueta" => "d" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">NVP ha demostrado no presentar inferioridad con respecto a ATV/r (ambos en combinación con TDF+FTC). NVP no debe administrarse (como tratamiento de inicio) a mujeres con cifras de linfocitos CD4>250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl o a varones con >400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl.</p>" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn4e" "etiqueta" => "e" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">RAL ha demostrado no presentar inferioridad frente a EFV. Este comité considera que RAL sólo debe utilizarse en caso de no poder usar NN o IP por razones de coste.</p>" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "tblfn4f" "etiqueta" => "f" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">MVC no está aprobado por la EMEA como tratamiento de inicio. MVC sólo debe emplearse como primer tratamiento en pacientes que estén infectados por virus R5 trópico cuando no sea posible usar las pautas preferentes.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Combinaciones de tratamiento antirretroviral en pacientes sin tratamiento previo</p>" ] ] 6 => array:7 [ "identificador" => "tbl5" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nota: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias./r: potenciado con ritonavir; 3TC: lamivudina; ABC: abacavir; ARV: antirretrovirales; ATV: atazanavir; AUC: área bajo la curva; BID: pauta de tratamiento administrada 2 veces al día; Cp: concentración plasmática; CPK: creatin-fosfoquinasa; ddC: zalcitabina; d4T: estavudina; FTC: emtricitabina; i.v.: intravenosa; LCR: líquido cefalorraquídeo; MT: metodona; NRAD: no requiere ajuste de dosis; QD: pauta de tratamiento administrada una vez al día; TDF: tenofovir; TPV: tipranavir; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ZDV: zidovudina.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn5ast" "etiqueta" => "¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Combivir<span class="elsevierStyleSup">®</span>: asociación a dosis fijas de ZDV 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 3TC 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn5astast" "etiqueta" => "¿¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara"><span class="elsevierStyleItalic">Trizivir</span><span class="elsevierStyleSup">®</span>: asociación a dosis fijas de ZDV 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, 3TC 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y abacavir 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn5astastast" "etiqueta" => "¿¿¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Kivexa<span class="elsevierStyleSup">®</span>: asociación a dosis fijas de 3TC 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y abacavir 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg;</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn5astastastast" "etiqueta" => "¿¿¿¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Truvada<span class="elsevierStyleSup">®</span>: asociación a dosis fijas de tenofovir 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y emtricitabina 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg.</p>" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn5astastastastast" "etiqueta" => "¿¿¿¿¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Atripla<span class="elsevierStyleSup">®</span>: asociación a dosis fijas de tenofovir 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, emtricitabina 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y efavirenz 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg.</p>" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "tblfn5a" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Reacción poco frecuente aunque potencialmente muy grave.</p>" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "tblfn5b" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Cabe recordar que cualquier posible interacción con ribavirina puede persistir hasta 2 meses después de interrumpir el tratamiento con Rebetol<span class="elsevierStyleSup">®</span> debido a la larga vida media de este fármaco.</p>" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "tblfn5c" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Tenofovir se elimina mayoritariamente por vía renal y no actúa como substrato, inductor o inhibidor del citocromo P-450, por lo que no se espera que tenga interacciones relevantes de carácter metabólico.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido y de nucleótido</p>" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "tbl6" "etiqueta" => "Tabla 6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nota: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">/r: potenciado con ritonavir; AUC: área bajo la curva de concentraciones plasmáticas frente al tiempo (exposición al fármaco); ATV: atazanavir; BID: pauta de tratamiento administrada 2 veces al día; CBZ: carbamacepina; Cp: concentración plasmática; EFV: efavirenz; ETR: etravirina; FPV: fosamprenavir; IDV: indinavir; INR: cociente internacional normalizado; IP: inhibidor de la proteasa; LCR: líquido cefalorraquídeo; LPV: lopinavir; MAC: micobacterium avium complex; MVC: maraviroc; NRAD: no requiere ajuste de dosis; NVP: nevirapina; PK: farmacocinética; QD: pauta de tratamiento administrada una vez al día; RAL: raltegravir; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir; TARV: tratamiento antirretroviral; TDM: monitorización de niveles plasmáticos; TPV: tipranavir; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Categorías seguridad embarazo (FDA): A=ausencia de riesgos para el feto; B=no teratogenicidad en animales, falta de estudios en humanos; C=no datos de seguridad en embarazadas y los estudios en animales muestran toxicidad fetal o no se han realizado y no deben utilizarse dichos fármacos, a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo fetal.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn6ast" "etiqueta" => "¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Atripla<span class="elsevierStyleSup">®</span>: asociación a dosis fijas de tenofovir 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, emtricitabina 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y efavirenz 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn6a" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Saquinavir en cápsulas duras (Invirase<span class="elsevierStyleSup">®</span>) puede asociarse con nevirapina si se combina con ritonavir (SQV/RTV 1000/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h), en cuyo caso datos preliminares han mostrado buenos resultados.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn6b" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Saquinavir puede asociarse con la dosis habitual de efavirenz si se combina con ritonavir (1000/100–200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h).</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn6c" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">En presencia de inhibidores enzimáticos potentes como los IP (excepto TPV/r y FPV/r), antifúngicos imidazólicos (ketoconazol, itraconazol), macrólidos (eritromicina, claritromicina), nefazodona o telitromicina el efecto inhibidor predomina sobre el efecto inductor enzimático y por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de maraviroc a 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Maraviroc no debe combinarse con dos inductores potentes, p. ej., rifampicina+efavrienz.</p>" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn6d" "etiqueta" => "d" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Principales fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, amprenavir, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dexametasona, diazepam, disopiramida, estazolam, etionamida, fentanilo, finasterida, fluracepam, glipizida, itraconazol, lacidipino, lidocaína, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, sertralina, sildenafilo (Viagra<span class="elsevierStyleSup">®</span>), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, vincristina y zolpidem.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos</p>" ] ] 8 => array:7 [ "identificador" => "tbl7" "etiqueta" => "Tabla 7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nota: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">/r: potenciado con ritonavir; APV: amprenavir; ARV: antirretrovirales; ATV: atazanavir; AUC: área bajo la curva; BID: pauta de tratamiento administrada 2 veces al día; Cp: concentración plasmática; FPV: fosamprenavir; IDV: indinavir; IP: inhibidor de la proteasa; MAC: micobacterium avium complex; MT: metodona; NFV: nelfinavir; NN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido; NRAD: no requiere ajuste de dosis; QD: pauta de tratamiento administrada una vez al día; RFB: rifabutina; RTV: ritonavir; SGC: soft gelatin capsule; SQV: saquinavir; TID: pauta de tratamiento administrada 3 veces al día; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7a" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">En pacientes coinfectados con VIH y tuberculosis con inmunosupresión avanzada (CD4 <100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cél/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>) en tratamiento con rifampicina o rifabutina 2 veces por semana se ha descrito la aparición de resistencia a rifamicinas. También se han descrito fracasos de tratamiento antituberculosos con aparición de resistencias en pacientes con imnonosupresión avanzada tratados con IP/r y rifabutina 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o tres veces por semana. En estos casos valorar dosis mayores: rifabutina 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg tres veces semana.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7b" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">ClCr 30–60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min: reducir un 50%, ClCr <30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>l/min: reducir un 75% (máx. 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día).</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7c" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">SQV junto con RTV (400/400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h o 1.000/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h) pueden administrarse con dosis reducidas de rifabutina (150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3veces /semana)(experiencia limitada).</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7d" "etiqueta" => "d" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Principales fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocaína, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo (Viagra<span class="elsevierStyleSup">®</span>), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, verapamilo, vincristina y zolpidem.</p>" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7e" "etiqueta" => "e" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">RTV pueder aumentar hasta 3 veces el AUC de los siguiente fármacos metabolizados a través del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostáticos (etopósido, docetaxel, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocaína, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, tacrolimus, taxol y trazodona, entre otros.</p>" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7f" "etiqueta" => "f" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Aumento de 1,5 a 3 veces en el AUC de los fármacos metabolizados a través del CYP2D6: amitriptilina, clomipramina, clorpromacina, desipramina, fluoxetina, haloperidol, imipramina, maprotilina, metoprolol, mexiletina, nortriptilina, paroxetina, perfenazina, pindolol, propranolol, risperidona, timolol, tioridacina, tramadol y venlafaxina.</p>" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7g" "etiqueta" => "g" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Fármacos metabolizados a través del CYP2C9/19: diclofenac, ibuprofeno, indometacina, fenitoína, gliburida, glipizida, lansoprazol, losartan, omeprazol, proguanilo y tolbutamida.</p>" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7h" "etiqueta" => "h" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">teofilina, tacrina, clozapina, tacrina.</p>" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7i" "etiqueta" => "i" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">atovaquona, clofibrato, codeína, difenoxilato, ketoprofeno, ketorolaco, lamotrigina, loracepam, metoclopramida, morfina, naproxeno, oxacepam, propofol, temacepam y valproico.</p>" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7j" "etiqueta" => "j" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">En un estudio en voluntarios sanos se observó una elevada incidencia de hepatotoxicidad con esta combinación (rifampicina 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h+SQV/r 1.000/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h).</p>" ] 10 => array:3 [ "identificador" => "tblfn7k" "etiqueta" => "k" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Según datos iniciales el midazolam intravenoso podría administrarse junto con los inhibidores de la proteasa reduciendo la dosis y bajo estrecha monitorización clínica (UCI o similar). Sin embargo, el midazolam oral está contraindicado.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inhibidores de la proteasa (1<span class="elsevierStyleSup">a</span> parte): indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir y fosamprenavir</p>" ] ] 9 => array:7 [ "identificador" => "tbl8" "etiqueta" => "Table 8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AUC: área bajo la curva; BID: 2 veces al día; Cp: concentraciones plasmáticas; I: Invirase®; IT: interacción; NRAD: no requiere ajuste de dosis; NS: no significativa; QD: una vez al día.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">NOTA: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn10" "etiqueta" => "0" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">En pacientes coinfectados con VIH y tuberculosis con inmunosupresión avanzada (CD4 <100 cél/mm3) en tratamiento con rifampicina o rifabutina 2 veces por semana se ha descrito la aparición de resistencia a rifamicinas. También se han descrito varios casos de fracaso del tratamiento antituberculoso con aparición de resistencias en pacientes con inmunosupresión avanzada tratados con IPs potenciados y rifabutina 150 mg c/48h o 3 veces por semana. En estos pacientes valorar dosis mayores: 300 mg rifabutina 3 veces por semana.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn11" "etiqueta" => "1" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">ClCr 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min: reducir un 50%, ClCr <30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min: reducir un 75% (máx. 1g/d).</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn12" "etiqueta" => "2" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">SQV (I o F) junto con RTV (400/400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12h o 1.000/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12h) pueden administrarse con la dosis habitual de rifampicina o dosis reducidas de rifabutina (150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3veces /semana)(experiencia limitada).</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn13" "etiqueta" => "3" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Principales fármacos metabolizados a través del CYP3A4: alprazolam, amiodarona, amlodipino, ciclofosfamida, ciclosporina, clonacepam, cloracepato, dextropropoxifeno, diazepam, diltiazem, disopiramida, estazolam, etionamida, etosuximida, felodipino, fentanilo, finasterida, flunaricina, fluracepam, lacidipino, lidocaína, loratadina, meperidina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, prednisona, quinidina, quinina, sertralina, sildenafilo (Viagra®), vardenafilo, tadalafilo, tacrolimus, verapamilo, vincristina y zolpidem.</p>" ] 4 => array:3 [ "identificador" => "tblfn14" "etiqueta" => "4" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">RTV pueder aumentar hasta 3 veces el AUC de los siguiente fármacos metabolizados a través del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostáticos (etopósido, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocaína, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, sildenafilo, tacrolimus, taxol y trazodona, entre otros.</p>" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "tblfn15" "etiqueta" => "5" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Aumento de 1,5–3 veces en el AUC de los fármacos metabolizados a través del CYP2D6: amitriptilina, clomipramina, clorpromacina, desipramina, fluoxetina, haloperidol, imipramina, maprotilina, metoprolol, mexiletina, nortriptilina, paroxetina, perfenazina, pindolol, propranolol, risperidona, timolol, tioridacina, tramadol y venlafaxina.</p>" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "tblfn16" "etiqueta" => "6" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Fármacos metabolizados a través del CYP2C9/19: diclofenac, ibuprofeno, indometacina, fenitoína, gliburida, glipizida, lansoprazol, losartan, omeprazol, proguanilo y tolbutamida.</p>" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "tblfn17" "etiqueta" => "7" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">teofilina, tacrina, clozapina, tacrina.</p>" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "tblfn18" "etiqueta" => "8" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">atovaquona, clofibrato, codeína, difenoxilato, ketoprofeno, ketorolaco, lamotrigina, loracepam, metoclopramida, morfina, naproxeno, oxacepam, propofol, temacepam y valproico. a. La EMEA ha emitido la autorización de este fármaco solo para pacientes pretratados, a la dosis de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg ATV/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de ritonavir.</p>" ] 9 => array:3 [ "identificador" => "tblfn19" "etiqueta" => "9" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Atazanavir/ritonavir puede administrarse junto con antihistamínicos H2 (estudio realizado con famotidina) sin que se requiera espaciarlos. Si el atazanavir no se potencia con ritonavir, se recomienda administrarlo 2h antes del antihistamínico H2.</p>" ] 10 => array:3 [ "identificador" => "tblfn110" "etiqueta" => "10" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Según datos iniciales el midazolam intravenoso podría administrarse junto con los inhibidores de la proteasa reduciendo la dosis y bajo estrecha monitorización clínica (UCI o similar). Sin embargo, el midazolam oral está contraindicado.</p>" ] 11 => array:3 [ "identificador" => "tblfn111" "etiqueta" => "11" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">ATV no potenciado nunca debe asociarse a IBP. ATV/r no debe asociarse a IBP en pacientes pretratados. En pacientes sin tratamiento previo podría emplearse un máximo de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de omeprazol junto con ATV/r, espaciándolos 12 horas. En cualquier caso se evitará la administración de ATV en las primeras horas tras administrar un IBP.</p>" ] 12 => array:3 [ "identificador" => "tblfn112" "etiqueta" => "12" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Con ATV/r, puede emplearse una dosis máxima de famotidina de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12h en pacientes sin tratamiento previo o de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12h en pacientes pretratados (el ARV se administrará simultáneamente a fin de que el ATV/r se haya absorbido cuando actúe el anti-H2, o 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después del anti-H2). Cuando deba emplearse un anti-H2 junto con TDF y ATV/r se aumentará la dosis de ATV/r a 400/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/24h. En tratamiento inicial, si solo puede emplearse ATV no potenciado, se utilizará una dosis máxima de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en una toma y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12h en total de famotidina (ATV se administrará en este caso 2 horas antes, para asegurar su absorción en ausencia de RTV, o 10h después del anti-H2). En cualquier caso, se evitará la administración del ATV dentro de las primeras horas tras la administración de un anti-H2.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inhibidores de la proteasa (2<span class="elsevierStyleSup">a</span> parte): lopinavir, atazanavir, darunavir, tipranavir</p>" ] ] 10 => array:7 [ "identificador" => "tbl9" "etiqueta" => "Tabla 9" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nota: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias. /r: potenciado con ritonavir; AN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido; AUC: área bajo la curva; ATV: atazanavir; BID: pauta de tratamiento administrada 2 veces al día; Cp: concentración plasmática; FPV: fosamprenavir; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IDV: indinavir; IP: inhibidor de la proteasa; LPV: lopinavir; MT: metodona; NFB: nelfinavir; NN: inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido; NRAD: no requiere ajuste de dosis; PK: farmacocinética; RAL: raltegravir; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir; TID: pauta de tratamiento administrada 3 veces al día; TPV: tipranavir; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSup">b</span>Fármacos metabolizados a través del CYP3A: alfentanilo, antagonistas del calcio (amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo), carbamacepina, ciclosporina, citostáticos (etopósido, paclitaxel, tamoxifeno, vinblastina y vincristina), clonacepam, dexametasona, disopiramida, eritromicina, etosuximida, fentanilo, lidocaína, loratadina, nefazodona, ondansetron, prednisona, quinina, rifampicina, sertralina, sildenafilo, tacrolimus y trazodona, entre otros.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn9a" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">En presencia de inhibidores enzimáticos potentes como los IP (excepto TPV/r y FPV/r), antifúngicos imidazólicos (ketoconazol, itraconazol), macrólidos (eritromicina, claritromicina), nefazodona o telitromicina el efecto inhibidor predomina sobre el efecto inductor enzimático y, por tanto, se recomienda reducir la dosis de maraviroc a 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Antagonistas del correceptor CCR5 e inhibidores integrasa</p>" ] ] 11 => array:7 [ "identificador" => "tbl10" "etiqueta" => "Tabla 10" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nota: debido a que la información científica relacionada con los fármacos antirretrovirales se renueva constantemente, se recomienda consultar la ficha técnica de los fármacos y la información actualizada ofrecida por las distintas compañías farmacéuticas y las autoridades sanitarias.</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">/r: potenciado con ritonavir; DRV: darunavir; ETR: etravirina; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir; s.c.: subcutáneo; TPV: tipranavir; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inhibidores de la fusión</p>" ] ] 12 => array:7 [ "identificador" => "tbl11" "etiqueta" => "Tabla 11" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Causas de adherencia incorrecta y posibles estrategias de intervención</p>" ] ] 13 => array:7 [ "identificador" => "tbl12" "etiqueta" => "Tabla 12" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las distintas manifestaciones de la toxicidad se suelen presentar de forma aislada. Aparecen generalmente en los tres primeros meses de tratamiento, aunque algunas expresiones de la toxicidad mitocondrial (neuropatía, miopatía, acidosis láctica o lipoatrofia) suelen aparecer de forma tardía (meses o años).</p><p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">IP: inhibidor de la proteasa; TDF: tenofovir.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:4 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn12a" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">ABC constituye una excepción, pues su toxicidad está mediada por hipersensibilidad. TDF puede inducir nefrotoxicidad.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn12b" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Efavirenz puede inducir toxicidad neuropsíquiátrica como efecto adverso singular.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn12c" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Indinavir puede causar nefrolitiasis e insuficiencia renal como efectos adversos singulares. Atazanavir no comporta el riesgo de alteraciones metabólicas, como otros IP, pero puede producir hiperbilirrubinemia y nefrolitiasis como efectos adversos singulares.</p>" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "tblfn12d" "etiqueta" => "d" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">La enfuvirtida (T-20), único representante de esta familia disponible en la actualidad, se administra por vía subcutánea.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Toxicidad de cada familia de fármacos antirretrovirales</p>" ] ] 14 => array:7 [ "identificador" => "tbl13" "etiqueta" => "Tabla 13" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">/r: potenciado con ritonavir; ABC: abacavir; APV: amprenavir; CPK: creatin-fosfoquinasa; d4T: estavudina; ddI: didanosina; DRV: darunavir; EFV: efavirenz; FPV: fosamprenavir; IDV: indinavir; LPV: lopinavir; NVP: nevirapina; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir; TPV: tipranavir; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ZDV: zidovudina.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Toxicidad de los antirretrovirales por órganos y aparatos</p>" ] ] 15 => array:7 [ "identificador" => "tbl14" "etiqueta" => "Tabla 14" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">cLDL: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evaluación y tratamiento de la dislipidemia</p>" ] ] 16 => array:7 [ "identificador" => "tbl15" "etiqueta" => "Tabla 15" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AAS: ácido acetilsalicílico; HbA 1c: hemoglobina glucosilada</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evaluación y tratamiento de la diabetes mellitus</p>" ] ] 17 => array:7 [ "identificador" => "tbl16" "etiqueta" => "Tabla 16" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido; FAR: fármacos antirretrovirales; IP: inhibidor de la proteasa; ZDV: zidovudina.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn16ast" "etiqueta" => "¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">La alteración de la distribución de la grasa corporal es una complicación prevalente y limitante de la calidad de vida de los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evaluación y tratamiento de la alteración de la distribución de la grasa corporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn16ast"><span class="elsevierStyleSup">¿</span></a></p>" ] ] 18 => array:7 [ "identificador" => "tbl17" "etiqueta" => "Tabla 17" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ATV: atazanavir; AUC: área bajo la curva; CAPD: diálisis peritoneal; Cl: aclaramiento de creatinina en ml/min; EFV: efavirenz; FPV: fosamprenavir; GZDV: metabolito glucurónido; HD: hemodiálisis; IDV: indinavir; IH: insuficiencia hepática; IP: inhibidores de la proteasa; IR: insuficiencia renal; NFV: nelfinavir; NRAD: no requiere ajuste de dosis; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir; TI: transcriptasa inversa; VHC: virus de la hepatitis C.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ajuste de dosis en insuficiencia renal y hepatica</p>" ] ] 19 => array:7 [ "identificador" => "tbl18" "etiqueta" => "Tabla 18" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">FDA: Food and Drug Administration.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Seguridad de los antirretrovirales en el embarazo</p>" ] ] 20 => array:7 [ "identificador" => "tbl19" "etiqueta" => "Tabla 19" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">/r: potenciado con ritonavir; 3TC: lamivudina; EFV: efavirenz; FTC: emtricitabina; IP: inhibidor de la proteasa; IM: intramuscular; IV: intravenosa; SC: subcutánea; TDF: tenofovir; UDPV: usuarios de drogas por vía parenteral; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ZDV: zidovudina.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn19ast" "etiqueta" => "¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">En casos de intolerancia o imposibilidad de usar TARV basados en IP/r.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recomendaciones de profilaxis postexposición</p>" ] ] 21 => array:7 [ "identificador" => "tbl20" "etiqueta" => "Tabla 20" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">/r: potenciado con ritonavir; ATV: atazanavir; DRV: darunavir; FPV: fosamprenavir; IDV: indinavir; LPV: lopinavir; MVC: maraviroc; NFV: nelfinavir; PVL: precio de venta laboratorio; RAL: raltegravir; RTV: ritonavir; SQV: saquinavir.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ …1] "imagenFichero" => array:1 [ …1] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn20ast" "etiqueta" => "¿" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">Precio de venta laboratorio más IVA (en euros).</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Coste mensual de los antirretrovirales de uso más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn20ast"><span class="elsevierStyleSup">¿</span></a></p>" ] ] 22 => array:5 [ "identificador" => "201308271830522001" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendación</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe controlar el número de linfocitos CD4, ya que es el parámetro más importante para decidir el inicio del TARV (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 23 => array:5 [ "identificador" => "201308271830522002" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe conocer la CVP, ya que es un criterio secundario para el inicio del TARV, complementario al número de linfocitos CD4 (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe controlar la eficacia del TARV mediante la CVP, que es el parámetro principal para evaluarla, definir su fracaso y tomar decisiones de cambio (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe utilizarse una técnica de determinación de CVP cuyo dintel de detección sea inferior a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml y usar siempre la misma técnica (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se van a tomar decisiones terapéuticas en función de un resultado, se debe confirmar la CVP con una segunda determinación (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 24 => array:5 [ "identificador" => "201308271830522003" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendación</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medición de niveles podría ser de ayuda en el tratamiento de situaciones clínicas concretas (interacciones farmacológicas, TARV en el trasplante de órgano, delgadez u obesidad mórbidas, insuficiencia hepática o renal) (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 25 => array:5 [ "identificador" => "201308271830522004" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben estudiar las mutaciones de resistencia, ya que su conocimiento permite un mejor uso de los fármacos (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera indicada la realización de las técnicas genotípicas de detección de resistencias en la práctica asistencial en las situaciones expuestas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl2">tabla 2</a> (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 26 => array:5 [ "identificador" => "201308271830522005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe determinar el alelo HLA B*5701 a todos los pacientes en el momento del diagnóstico o cuando vayan a comenzar el TARV con ABC (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el alelo HLA B*5701 es positivo, no se debe prescribir ABC (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se prescribe ABC sin conocer el HLA B*5701, debe informarse al paciente y estar alerta para detectar síntomas de RHS (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 27 => array:5 [ "identificador" => "201308271830522006" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendación</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda siempre la realización de una prueba de tropismo (fenotípico o genotípico) antes de iniciar el tratamiento con un fármaco antagonista del receptor CCR5 (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 28 => array:5 [ "identificador" => "201308271830522007" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general, no se recomienda iniciar TARV en los pacientes con infección aguda (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib121"><span class="elsevierStyleSup">121,126</span></a>. Solamente se recomienda el TARV cuando existen manifestaciones clínicas graves o una duración prolongada de los síntomas y tras explicar al paciente sus ventajas e inconvenientes (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe efectuar siempre una prueba de resistencias al diagnóstico de la infección aguda, se vaya a iniciar el TARV o no (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83,141,142</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se decide iniciar el TARV, las pautas recomendadas son las mismas que en la infección crónica (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib136"><span class="elsevierStyleSup">136,138–140</span></a>. Si no se dispone del resultado del estudio de resistencias es preferible comenzar con una pauta basada en un IP potenciado con RTV (IP/r) (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib83"><span class="elsevierStyleSup">83,144</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes no tratados se recomienda evaluar los criterios del TARV a partir de los 6 meses, cuando ya la infección es crónica (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 29 => array:5 [ "identificador" => "201308271830522008" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El inicio del TARV debe basarse en 3 elementos: los síntomas, el número de linfocitos CD4 y la CVP.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de <span class="elsevierStyleItalic">infección sintomática</span> (episodios B o C) <span class="elsevierStyleItalic">se recomienda iniciar el TARV</span> en todos los casos (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la <span class="elsevierStyleItalic">infección es asintomática</span>, el inicio del TARV se basa en el número de linfocitos CD4, la CVP o en determinadas comorbilidades o características del paciente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl3">tabla 3</a>):<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">○</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el número de linfocitos CD4 es inferior a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, se recomienda el TARV (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">○</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el número de linfocitos CD4 está entre 350–500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, se recomienda el TARV en los pacientes con ciertas comorbilidades (cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, hepatitis B con indicación de tratamiento, CVP superior a 10<span class="elsevierStyleSup">5</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, proporción de linfocitos CD4 inferior al 14%, edad superior a 55 años, riesgo cardiovascular elevado y nefropatía asociada al VIH) (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">○</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el número de linfocitos CD4 es superior a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, se recomienda diferir el TARV en general. Sin embargo, debe ser considerado en los pacientes con comorbilidades (cirrosis hepática, hepatitis crónica por virus C, hepatitis B con indicación de tratamiento, CVP superior a 10<span class="elsevierStyleSup">5</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml, proporción de linfocitos CD4 inferior al 14%, edad superior a 55 años, riesgo cardiovascular elevado y nefropatía asociada al VIH) (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">○</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En parejas serodiscordantes, debe valorarse cuidadosamente el inicio del TARV para disminuir la transmisión por vía sexual (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>). En ningún caso esto debe suponer la abstención de otras medidas para impedir la transmisión del VIH.</p></li></ul></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de las consideraciones previas, el inicio del TARV debe valorarse siempre individualmente. Antes de tomar la decisión de iniciarlo, deben confirmarse las cifras de CD4 y de CVP. Además, debe prepararse al paciente, ofrecerle las distintas opciones, adaptar el esquema terapéutico al estilo de vida, las comorbilidades, las posibles interacciones y valorar el riesgo de una mala adherencia.</p></li></ul></p></span>" ] ] 30 => array:5 [ "identificador" => "201308271830522009" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendación</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede utilizarse la combinación de 2 AN+ un NN o 2 AN+ un IP/r como tratamiento de inicio (los fármacos preferentes se detallan más adelante). Una alternativa válida cuando no se pueden tomar IP o NN es combinar 3 AN (ZDV+3TC+ABC) o 2 AN+MVC (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 31 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220010" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones sobre inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido</span></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Combinaciones preferentes<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las combinaciones de AN de elección para regímenes de inicio son TDF+FTC (o 3TC) o ABC+3TC (o FTC). Siempre que sea posible se recomienda el uso de nucleósidos coformulados (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación ABC+3TC debe ser empleada con precaución en pacientes con CVP elevadas (>100.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no hay datos para concluir que la combinación ABC+3TC incrementa el riesgo de tener un infarto de miocardio, se debe usar con precaución en pacientes con riesgo cardiovascular elevado (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Combinaciones alternativas<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Combinaciones de AN alternativas son ddI+3TC (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>) y ddI+FTC, aunque de esta sólo existen datos de la combinación ddI+FTC de un ensayo clínico, por lo que su perfil de seguridad no está firmemente establecido.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras combinaciones alternativas son ZDV+3TC (o FTC) y ZDV+ddI <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib221"><span class="elsevierStyleSup">221,223</span></a>.</p></li></ul></p><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Combinaciones no recomendadas<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomiendan las combinaciones d4T+ddI por toxicidad, TDF+ddI por toxicidad y menor eficacia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib242"><span class="elsevierStyleSup">242–246</span></a>, ZDV+d4T por antagonismo, FTC+3TC por similar perfil de resistencias y pocos beneficios clínicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl4">tabla 4</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2,3,212,247</span></a>.</p></li></ul></p></span>" ] ] 32 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220011" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones sobre las combinaciones de 3 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un régimen con ZDV+3TC+ABC con o sin TDF debería usarse solamente cuando no pueda usarse otra pauta más potente (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda utilizar d4T+ddI+ABC (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>). El comité recomienda no utilizar en ningún momento pautas con 3 AN con ABC+3TC+TDF o ddI+3TC+TDF (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No deben usarse otras combinaciones de 3 AN en una pauta de TARV porque no existe experiencia.</p></li></ul></p></span>" ] ] 33 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220012" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones sobre inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general se recomienda EFV frente a NVP por el mayor número de estudios y experiencia (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EFV está contraindicado durante el primer trimestre de la gestación. Se recomienda considerar otras opciones en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Asimismo, se debe evitar en pacientes que realicen tareas peligrosas si presentan síntomas de somnolencia, mareos o trastornos de la concentración.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desaconseja la NVP en el inicio del TARV en mujeres con recuento de linfocitos CD4 superior a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl y en varones con recuento de linfocitos CD4 superior a 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl.</p></li></ul></p></span>" ] ] 34 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220013" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones sobre inhibidores de la proteasa</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda el uso habitual de IP/r como primer TARV.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como IP de primera elección se recomiendan ATV/r en QD, DRV/r en QD, FPV/r en BID, LPV/r en BID o QD y SQV/r en BID (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>). Se han ordenado alfabéticamente, pero el DRV/r y el ATV/r han demostrado mayor eficacia y menor número de efectos adversos (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben considerar como alternativas otras dosificaciones de IP/r o IP no potenciados: ATV (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD), FPV/r (1.400/200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD) o FPV/r (1.400/100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en QD). Estas dosificaciones carecen de ensayos clínicos con tamaño muestral adecuado que valoren su eficacia frente a un IP de primera elección y la EMEA no las ha aprobado.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación ddI+FTC+ATV (no potenciado) no debe utilizarse en pacientes sin TARV previo por alto riesgo de fracaso virológico (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NFV, el IDV y el RTV a dosis plenas son 3 IP que, salvo excepciones, no deben utilizarse debido a su menor eficacia, mayor toxicidad y complejidad de uso.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TPV/r no debe utilizarse en pacientes sin TARV previo (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 35 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220014" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este comité considera que el MVC sólo debe emplearse como tratamiento de inicio en pacientes con virus con tropismo R5 y cuando no sea posible un tratamiento con NN o con un IP. El MVC no está aprobado por la EMEA para su uso en pacientes sin tratamiento previo; la recomendación se basa en resultados del estudio MERIT.</p></li></ul></p></span>" ] ] 36 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220015" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este comité considera que el RAL sólo debe emplearse como tratamiento de inicio cuando no sea posible un tratamiento con NN o IP (debido a su precio elevado).</p></li></ul></p></span>" ] ] 37 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220016" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones de cambio de tratamiento antirretroviral por fracaso virológico</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe conseguir una CVP indetectable (<50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) en el TARV en segunda línea o posterior (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TARV nuevo debe contener 3 FAR totalmente activos <span class="elsevierStyleItalic">(nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben realizar un estudio de resistencias y una prueba de tropismo para confeccionar el mejor régimen alternativo (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>). La prueba de resistencias debe realizarse mientras el paciente está recibiendo el tratamiento fallido o lo más precozmente tras la suspensión.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si es imposible diseñar un TARV de rescate con 3 fármacos activos, la combinación de 2 plenamente activos y otros que conserven cierta actividad puede resultar eficaz en una elevada proporción de pacientes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cambio del TARV por fracaso virológico debe efectuarse de modo precoz para evitar el acúmulo de mutaciones y facilitar la respuesta al nuevo tratamiento (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la elección del nuevo TARV se deben analizar las causas que motivaron el fracaso (adherencia o interacciones medicamentosas), la historia farmacológica, las toxicidades que haya presentado y las mutaciones de resistencia previas (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nuevo TARV debe ser cómodo, bien tolerado por el paciente y lo menos tóxico posible. Debe insistirse en la adherencia antes de iniciar un rescate (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe evitarse los análogos de timidina, especialmente d4T, si existen otras alternativas en cualquiera de las líneas del tratamiento de rescate (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se deben realizar interrupciones estructuradas del TARV en situaciones de fracaso virológico con el objetivo de aumentar la eficacia del tratamiento de rescate (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda suspender el TARV en pacientes en situación de fracaso virológico y sin opciones terapéuticas de rescate (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>). En esta situación debe buscarse un tratamiento basado en fármacos que disminuyan la capacidad replicativa viral (p. ej., 3TC, FTC o TDF) y debe vigilarse estrechamente su eficacia mediante determinaciones periódicas del recuento de linfocitos CD4 y de CVP (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable, en determinas circunstancias, consultar con un clínico con experiencia en TARV de rescate o enviar al paciente a otro centro hospitalario que disponga de experiencia y fármacos suficientes para conseguir un TARV con las máximas posibilidades de éxito (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 38 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220017" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes sin historia de fracaso previo a IP, con CVP indetectable al menos 6 meses y signos o síntomas de toxicidad por los AN es posible la simplificación a DRV/r o LPV/r en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib393"><span class="elsevierStyleSup">393,395,452</span></a> (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si no ha existido fracaso previo a AN, se puede sustituir el IP por EFV, NVP. No se recomienda simplificar de un IP a ABC si el paciente ha recibido tratamientos subóptimos previos con AN (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib423"><span class="elsevierStyleSup">423</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Está contraindicada la simplificación a ABC asociado a TDF y 3TC o a TDF y ddI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib421"><span class="elsevierStyleSup">421,435,436,453</span></a> (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con riesgo cardiovascular elevado la simplificación a ATV o ATV/r, NVP o RAL puede añadir ventajas metabólicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib431"><span class="elsevierStyleSup">431,433,435,445</span></a> (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes que están en su primera pauta terapéutica con IP y con CVP indetectable se puede simplificar a una QD como EFV+TDF+FTC (o 3TC), EFV+ddI+3TC (o FTC), o ATV/r (o ATV)+TDF+FTC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib442"><span class="elsevierStyleSup">442,454</span></a> (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sustitución de ENF por RAL en pacientes suprimidos virológicamente se ha demostrado como eficaz y segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib450"><span class="elsevierStyleSup">450</span></a> (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante seleccionar muy bien los pacientes a los que se debe simplificar y la estrategia por seguir. La simplificación no se puede realizar a costa de la pérdida de la eficacia virológica. Solo se puede plantear una simplificación si no ha existido fracaso previo o si se utilizan fármacos plenamente activos para mantener el éxito virológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib451"><span class="elsevierStyleSup">451</span></a> (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras posibles simplificaciones deben realizarse en el seno de ensayos clínicos, no en la práctica clínica (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 39 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220018" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de iniciar el TARV se debe preparar al paciente, identificar y corregir las causas que pueden limitar su adherencia. Si el paciente no está preparado, en general es mejor retrasar el inicio del TARV.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez iniciado el TARV se recomienda efectuar un primer control a las 2–4 semanas para corregir los factores inherentes al tratamiento o del propio paciente que puedan limitar la adherencia.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe facilitarse el contacto entre el paciente y los profesionales.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la adherencia es correcta, debe monitorizarse y reforzarse, en coincidencia con las visitas clínicas (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control de la adherencia debe realizarse por parte de un equipo multidisciplinario, y en él deben estar implicados no solo el médico sino también la enfermería, los profesionales de apoyo psicológico y la farmacia hospitalaria (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada unidad asistencial debería realizar un seguimiento periódico de la adherencia, no solo con vistas a detectar las faltas individuales de cumplimiento sino para conocer la magnitud del problema en su ámbito de trabajo; el análisis de los datos permitirá determinar las causas de los problemas detectados (abandonos, vacaciones terapéuticas, incumplimientos, etc.) y elaborar estrategias concretas de actuación, tanto con los enfermos como en la estructura y el funcionamiento del equipo asistencial (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 40 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220019" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe monitorizar la tolerancia y las reacciones adversas agudas del TARV durante las primeras 2–4 semanas, particularmente en aquellos pacientes que tengan comorbilidades predisponentes o tomen concomitantemente otros fármacos cuyas interacciones puedan tener consecuencias clínicas, y llevar a cabo una eventual modificación del tratamiento según la gravedad de la reacción adversa y el fármaco implicado. Para esto debe facilitarse el contacto entre el paciente y los profesionales (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben evitar fármacos que puedan reagudizar o empeorar enfermedades preexistentes (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda monitorizar la glucemia y los lípidos plasmáticos (colesterol total, cHDL, cLDL y triglicéridos) en cada visita de control (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib508"><span class="elsevierStyleSup">508,511,544</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda calcular el riesgo cardiovascular en la primera visita, al inicio del TARV y con posterioridad una vez al año (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda evitar el tratamiento con análogos de la timidina siempre que sea posible, pero muy particularmente ante la aparición de lipoatrofia (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda efectuar un estudio elemental de orina con proteinuria y calcular la tasa de filtrado glomerular renal (fórmula MDRD o Cockroft-Gault) en la primera visita y luego una vez al año si no hay factores de riesgo para el desarrollo de nefrotoxicidad o cada 6 meses si estos están presentes así como también antes de iniciar el TARV (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib545"><span class="elsevierStyleSup">545,546</span></a>. En los pacientes que ya reciben TARV se recomienda efectuar este estudio en todas las revisiones (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>), en especial si toman TDF (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib546"><span class="elsevierStyleSup">546</span></a>. Si el filtrado glomerular es inferior a 50 ml/min o hay proteinuria manifiesta, no se deben usar TDF (salvo que no haya otra opción disponible, y adecuar la dosis a la función renal) ni IDV, y se deben ajustar las dosis de los AN excepto de ABC (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib545"><span class="elsevierStyleSup">545,546</span></a>. No se recomienda usar TDF en los pacientes con deterioro agudo de la función renal o que el deterioro esté directamente relacionado con este fármaco (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib546"><span class="elsevierStyleSup">546</span></a>.</p></li></ul></p></span>" ] ] 41 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220020" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben reseñar en la historia clínica todos los medicamentos, los productos naturales y las medicinas alternativas para evaluar posibles interacciones.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se deben tener en cuenta las contraindicaciones y realizar los ajustes de dosis correspondientes cuando sea necesario.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe considerar la monitorización de los niveles plasmáticos cuando se administren 2 o más fármacos con posibles interacciones farmacocinéticas relevantes para evitar toxicidad o la ineficacia terapéutica (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 42 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220021" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes coinfectados por el VHC se debe adelantar el inicio del TARV con cifras de linfocitos CD4 por encima de 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, e individualizar la decisión en función de variables virológicas, histológicas y de motivación del paciente (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib729"><span class="elsevierStyleSup">729–732</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes coinfectados por el virus de la heptitis B (VHB), el TARV se debe iniciar cuando esté indicado el tratamiento del VHB (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib732"><span class="elsevierStyleSup">732</span></a>.</p></li></ul></p></span>" ] ] 43 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220022" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se puede contraindicar ningún FAR en caso de coinfección por el VHC/VHB si la función hepática está preservada (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>), pero se debe priorizar el uso de FAR con el menor potencial de hepatotoxicidad (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13,733–735</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe retirar el TARV en caso de hepatitis sintomática y en la asintomática si se sospecha que se debe a toxicidad mitocondrial, RHS o hiperaminotransferinemia de grado 4 (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib734"><span class="elsevierStyleSup">734,735</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de hepatitis asintomática con hiperaminotransferinemia de grado 3, se debe considerar la suspensión del TARV en función de la situación clínica, inmunológica y virológica de los fármacos utilizados y de la historia previa de exposición a FAR (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib734"><span class="elsevierStyleSup">734,735</span></a>.</p></li></ul></p></span>" ] ] 44 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220023" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe evaluar el grado de fibrosis hepática y el grado de función hepática en los pacientes coinfectados por virus hepatotropos ya que pueden condicionar la elección del TARV, las dosis prescritas de los FAR y la estrategia de monitorización de su eficacia y toxicidad (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib738"><span class="elsevierStyleSup">738–741</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los FAR se pueden usar a las dosis habituales en caso de hepatitis crónica sin insuficiencia hepatocelular o con insuficiencia hepatocelular leve (Child A), extremando la vigilancia por el mayor riesgo de toxicidad (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>) <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib657"><span class="elsevierStyleSup">657,681,690,744–748</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de hepatopatía crónica con signos de insuficiencia hepatocelular, se deberá ajustar la dosis de los fármacos, idealmente mediante la determinación de niveles plasmáticos, o en su ausencia, mediante las recomendaciones de la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl17">tabla 17</a> (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib657"><span class="elsevierStyleSup">657,681,690,744–748</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de hepatitis aguda grave debe interrumpirse el TARV y reintroducirlo una vez superado el problema (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib657"><span class="elsevierStyleSup">657,681,690,744–748</span></a>.</p></li></ul></p></span>" ] ] 45 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220024" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TARV no debe iniciarse simultáneamente con el tratamiento del VHC (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib764"><span class="elsevierStyleSup">764</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se traten simultáneamente el VIH y el VHC, debe realizarse un seguimiento estrecho del paciente para detectar reacciones adversas (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib765"><span class="elsevierStyleSup">765–767</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se debe asociar la ribavirina con ddI (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib764"><span class="elsevierStyleSup">764</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se evitará el uso simultáneo de ribavirina con ZDV (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib764"><span class="elsevierStyleSup">764</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo paciente coinfectado por el VIH y virus hepatotropos se debe procurar que el tratamiento con ribavirina se ajuste al peso. Esta recomendación debe extremarse en caso de tratamiento concomitante con ABC (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se considera necesario modificar la estrategia de monitorización del VIH durante el tratamiento simultáneo de la infección por el VHC (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib764"><span class="elsevierStyleSup">764</span></a>.</p></li></ul></p></span>" ] ] 46 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220025" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda iniciar el TARV usando la asociación de TDF+FTC (o 3TC) como AN en pacientes coinfectados que requieran tratamiento del VIH o el VHB (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib732"><span class="elsevierStyleSup">732,779</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se requiere tratamiento del VHB y se decide no tratar el VIH, se recomienda usar fármacos que no induzcan resistencias al VIH (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib732"><span class="elsevierStyleSup">732,779</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No debe usarse entecavir en pacientes infectados por el VIH, salvo que su replicación esté controlada con otros fármacos (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib732"><span class="elsevierStyleSup">732,779</span></a></p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes coinfectados en los que por cualquier motivo se suspenda la 3TC, la FTC o el TDF, se debe incluir en el TARV otro fármaco con actividad anti-VHB (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib732"><span class="elsevierStyleSup">732,779</span></a></p></li></ul></p></span>" ] ] 47 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220026" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test del VIH debe efectuarse a toda mujer embarazada (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>). Si hay prácticas de riesgo, debe repetirse en el tercer trimestre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib807"><span class="elsevierStyleSup">807</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las mujeres que llegan al parto sin conocer su estado respecto al VIH, se debe hacer un test rápido, ya que la cesárea electiva reduce la transmisión un 50% (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del TARV en la gestación es conseguir una CVP indetectable (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>). La ZDV debe incluirse en el TARV, siempre que no haya resistencia o toxicidad grave documentadas previamente o dudas respecto a la adherencia, que se administrará durante el embarazo, en el parto y al recién nacido. Si se sabe que hay resistencias a la ZDV, debe indicarse por vía intravenosa durante el parto y al recién nacido (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe informar a la madre de las ventajas del TARV para ella y su utilidad para reducir la transmisión vertical. Se debe informar igualmente de los efectos secundarios conocidos de los fármacos y de las incertidumbres respecto a la seguridad, tanto para ella como para el feto, a medio y largo plazo. Se deben realizar controles periódicos. Es fundamental planificar el control de la CVP antes del parto, hacia las 32–36 semanas, para decidir si se va a realizar cesárea electiva o no (<span class="elsevierStyleItalic">niveles B y C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No deben utilizarse fármacos con riesgo teratogénico (como EFV) (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>) o con riego de toxicidad sobre el feto (IDV). Asimismo, deben evitarse, en la medida de lo posible, fármacos cuyo riesgo no es bien conocido (FPV, TDF, ATV, DRV, TPV, ENF, MVC, ETR y RAL) (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desaconseja la combinación de d4T+ddI por el riesgo de acidosis láctica (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>). Si no hay otras alternativas, el uso de esta combinación obliga a un seguimiento muy estrecho de la paciente (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desaconseja la utilización de NVP en monoterapia (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>). Tampoco se recomienda el inicio de TARV con NVP en mujeres con cifras de linfocitos CD4 superiores a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl si existen otras alternativas (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si no se consigue una CVP suficientemente baja (<1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml) o en el caso de que la mujer decida no llevar TARV o hacerlo solo con ZDV, se debe indicar una cesárea programada en la semana 37–38 (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pacientes que quedan embarazadas en fracaso virológico tienen el mayor riesgo de transmisión. En esta situación, se debe efectuar un estudio de resistencias para guiar el TARV (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>); debe utilizarse también ZDV (en el parto) e indicar cesárea programada en la semana 37–38 (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pacientes que conozcan su condición de infectadas muy cerca del parto deben recibir TARV. Además, debe recomendarse la cesárea programada si no consiguen una CVP inferior a 1.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias/ml (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis de ZDV intravenosa durante el parto es de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg la primera hora y posteriormente 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/h hasta la ligadura del cordón. Al recién nacido se le administran 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 6 semanas, empezando tras el alumbramiento (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>).</p></li></ul></p></span>" ] ] 48 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220027" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span> (<span class="elsevierStyleItalic">niveles B y C</span>)<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los servicios sanitarios deben disponer de un manual escrito sobre las actuaciones y las derivaciones que se deben seguir en el caso de exposición al VIH, profesional o no, con disponibilidad de diagnóstico serológico rápido y con accesibilidad de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a los fármacos utilizados en la PPE.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe valorar el caso fuente (VIH confirmado o sospechoso), el estado serológico de la persona expuesta y las características de la exposición para indicar la PPE.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administración de PPE debe iniciarse lo antes posible, mejor en las primeras 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, y hasta las 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. No está indicada después de 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y su duración será de 4 semanas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando esté indicada la PPE, se recomienda una pauta convencional con 3 FAR. Se recomiendan combinaciones fijas (TDF+FTC o ZDV+3TC), asociadas a un IP potenciado (similar al tratamiento de inicio). Si no se puede administrar TARV basado en IP, podría sustituirse el IP potenciado por EFV o bien por un tratamiento con 3 AN: ZDV/3TC+TDF o TDF/FTC+ZDV.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se sospecha que el virus del caso índice puede tener resistencia a uno o varios fármacos, la profilaxis no debe retrasarse y debe incluir medicamentos sin resistencia cruzada.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de duda sobre la indicación de la PPE, se recomienda administrar la primera dosis de forma inmediata y valorar su continuidad en las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores por parte de un experto en infección por el VIH.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento debe incluir la revaloración de la indicación a las 24–72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h del inicio del TARV y control del cumplimiento y la tolerabilidad del TARV así como serología al VIH, el VHB y el VHC (estos en caso de fuente infectada o con sospecha) a los 1, 3 y 6 meses tras la exposición.</p></li></ul></p></span>" ] ] 49 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220028" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span> (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PPE no ocupacional debe individualizarse y llevarse a cabo en el marco de una intervención médica integral.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PPE no ocupacional debe recomendarse en las situaciones denominadas de «riesgo apreciable» si se dan las siguientes condiciones: a) instauración precoz (similar a la PPE ocupacional); b) ausencia de contraindicaciones para tomar FAR; c) exposición excepcional, y d) garantía de seguimiento clínico y analítico del paciente.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fármacos por emplear, su duración y el seguimiento de los pacientes será igual que en la PPE ocupacional.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de exposición sexual debe valorarse el riesgo de ITS y embarazo.</p></li></ul></p></span>" ] ] 50 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220029" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda la IST como forma de autoinmunización (<span class="elsevierStyleItalic">nivel B</span>) ni como parte de una estrategia de rescate (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib821"><span class="elsevierStyleSup">821–823,825,825,826</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desaconseja la IST guiada por linfocitos CD4. Si se plantea en una situación muy seleccionada, se deberían cumplir las siguientes condiciones: 1) el paciente no está dispuesto a continuar el TARV de forma indefinida; 2) tiene cifras de linfocitos CD4 superiores a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl; 3) el nadir de linfocitos CD4 es superior a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl; 4) se reiniciará el TARV si las cifras de linfocitos CD4 son inferiores a 350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl; 5) el paciente debe conocer que existe un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares y hepáticas si se interrumpe el TARV y se reinicia cuando los linfocitos CD4 descienden a menos de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células/μl, y 6) el paciente es consciente de que la replicación viral y el aumento de la CVP suponen más posibilidades de transmitir el VIH y tomará las medidas adecuadas (<span class="elsevierStyleItalic">nivel C</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib192"><span class="elsevierStyleSup">192,828</span></a>.</p></li></ul></p></span>" ] ] 51 => array:5 [ "identificador" => "2013082718305220030" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendación<ul class="elsevierStyleList"><li class="elsevierStyleListItem"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de 2 grandes ensayos clínicos desaconsejan el uso de IL-2 en pacientes infectados por el VIH con el objetivo de aumentar su inmunidad porque no se asocia a una reducción de EO ni de mortalidad y sí a un aumento de toxicidad (<span class="elsevierStyleItalic">nivel A</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib846"><span class="elsevierStyleSup">846</span></a></p></li></ul></p></span>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:857 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ …1] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ …1] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ …1] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ …1] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ …1] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ …1] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ …1] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ …1] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ …1] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 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