Influencia de la herencia genética en las drogodependencias

Objective: the aim or this article is to examine aspects related to the role of genetic factors with regard to vulnerability to drug dependence. Materials and methods: in order to do that we will review the available methodologies including: epidemiological studies (familiar, twins and adoption studies) and molecular genetic studies in human and in animals. Results: the results of the epidemiological studies suggest that genetic inheritance factors are involved on the genesis of all types of drug dependence but most clearly of the alcoholism although to date, the gene involved in the transmission of drug dependence vulnerability has not been identified in human beings. In other hand, the studies with genetically-altered animals have shown that the sensibility or toxicity and withdrawal syndrome are genetically codeterminated. It has been also demonstrated that genes encoding same elements of the serotonergic (receptor 5-HT1A) and dopaminergic (receptor D2) systems are involved in the expression of some characters that predispose to drug dependence. Conclusions: vulnerability to drug dependence, comes from the interaction of environment and genetic. The estimated contribution of genetic factors oscillates from 30% to 70%, depending on the authors.

Objetivo: el objetivo de este artículo es examinar los aspectos relacionados con el papel de los factores genéticos en la vulnerabilidad a las drogodependencias. Materiales y métodos: para ello, se revisará la metodología disponible que incluye: los estudios epidemiológicos (en familias, parejas de gemelos y de adopción) y los estudios de genética molecular en humanos y animales de experimentación. Resultados: los resultados de los estudios epidemiológicos sugieren que en la génesis de todo tipo de drogodependencias, pero más claramente en el alcoholismo, intervienen tanto factores ambientales como genéticos aunque por el momento, no se han podido identificar en el hombre cuáles son los genes responsables de transmitir la vulnerabilidad a las drogodependencias. Por otro lado, los estudios realizados en animales de experimentación, en los que se ha inducido alguna alteración genética, han revelado que hay un patrón de codeterminación genética en la sensibilidad o toxicidad y desarrollo del síndrome de abstinencia al alcohol, opiáceos, anfetaminas y benzodiacepinas, así como la participación de genes que codifican algún elemento de los sistemas de neurotrasmisión serotonérgico (receptor 5-HT1A) y dopaminérgico (receptor D2), en la vulnerabilidad a las drogodependencias. Conclusiones: la vulnerabilidad al abuso y dependencias a las drogas nace o deriva de una interacción compleja entre factores ambientales y genéticos. Hoy en día la importancia que se da a los factores genéticos oscila entre el 30 y el 70% según los distintos autores.

Introducción

Eltérmino drogodependencia se utiliza para designar lasituación en la cual se ha perdido el control sobre elconsumo de una sustancia (droga). En la génesis ymantenimiento de las drogodependencias intervienen numerososfactores, es decir tiene un origen multifactorial^1,2.Ninguno de estos factores ha sido catalogado como etiológicoo causal, por lo que se habla de ellos como factores de riesgo.Inicialmente se consideraban factores de riesgo la edad, lafamilia, las circustancias ambientales, el desarrollo y el entornosocial, pero poco a poco se ha ido acumulando hallazgos que indicanque los factores genéticos influyen también en lavulnerabilidad, el inicio y mantenimiento de las drogodependenciase incluso en el tipo de droga que se consume. Hoy en día, seconsidera que las drogodependencias son el resultado de lainteracción de muchos genes (poligenia), cada uno con unefecto aditivo sobre los demás, además de los efectosdel ambiente^1,3. La existencia de factores hereditarios,no implica que una dependencia sea un trastorno hereditario sinoque diversos rasgos heredables (como son: la sensibilidad a unasustancia, que determinará la presencia e intensidad de losefectos subjetivos y fisiológicos inducidos por la droga,las características y curso temporal de la tolerancia yabstinencia, el metabolismo de la droga, la preferencia por unadeterminada sustancia, la dependencia así como lavulnerabilidad), son factores de riesgo o de protecciónfrente a una determinada drogodependencia. Estos rasgos no sonfenómenos de todo o nada, es decir, no son una variablediscontinua que se transmite siguiendo las leyes de Mendel y tienenuna distribución en dos poblaciones (una con el rasgo y otrasin él), sino que se pueden presentar en diversos grados deintensidad, como ocurre con otros caracteres normales heredables,por ejemplo la inteligencia o la estatura y que se denominavariable continua⁴. En términos degenética es lo que se denomina carácter cuantitativoy, entre otras, presenta las siguientes características: 1)la variación fenotípica es el resultado de lainteracción del genotipo con el ambiente, 2) existen un grannúmero de genes implicados (poligenes), 3) el efecto de lasustitución alélica en un locus es muypequeño, 4) varios genotipos pueden conducir al mismofenotipo y 5) los poligenes actúan como modificadores oincluso supresores de la acción de otros genes.

Si bien un grannúmero de investigadores, del campo de lasdrogodependencias, consideran hoy en día que la herenciagenética tiene influencia sobre las drogodependencias, laimportancia que se da a los factores hereditarios (heredabilidad)en la génesis de las drogodependencias varía mucho deunos autores a otros, oscilando entre un 30 y un70%^1,2.

Acontinuación, y después de una brevedescripción de los mecanismos de recompensa, revisaremos lasdistintas metodologías que se emplean para estudiar laparticipación de los factores hereditables en lasdrogodependencias, sus ventajas e inconvenientes y los resultadospublicados.

Sustratoneurobiológico de los mecanismos de recompensa

Las sustanciascapaces de producir drogodependencia son muy diversas y lascaracterísticas de las dependencias que originantambién pueden serlo. Sin embargo, las distintasdependencias tienen también aspectos en común comoson los circuitos neuronales sobre los que actúan y losmecanismos implicados en la producción de los efectosreforzadores, responsables de la adictividad de gran parte de lassustancias adictivas, por esto una buena parte de lasinvestigaciones relacionadas con las drogodependencias se hancentrado en los sistemas de recompensa. Las principales víasimplicadas en los sistemas de recompensa cerebrales son lasmesolímbicas^1,5. Estas vías, que utilizancomo neurotrasmisor a la dopamina, tienen su origen en uno de losprincipales núcleos dopaminérgicos del sistemanervioso central, el área ventral del tegmento, y deaquí parten proyecciones que directa o indirectamente lleganal núcleo accumbens, la corteza límbica, elpálido ventral y la corteza prefrontal, constituyendo el hazprosencefálico medial. Las sustan-

cias capaces de producir drogodependencia actúan sobre estoscircuitos de recompensa de la misma forma que los neurotrasmisoresnaturales, produciendo un estado de intensasatisfacción^1,5. De los cinco tipos de receptorespara la dopamina que se conocen, son los del subtipo D₁y sobre todo los del subtipo D₂ los másimplicados en los mecanismos de refuerzo: los fármacosagonistas de los receptores D₂ los activan mientras quelos fármacos agonistas de los receptores D₁ losinhiben. En el control de la actividad de este sistematambién intevienen otros sistemas de neurotrasmisión,como el GABA, el serotonérgico y el opioide. Además,las sustancias que producen drogodependencia tambiénactúan sobre otros sistemas de neurotrasmisión dandolugar a las diferentes acciones (para más detalles sobresistemas donde actúan las drogas, véase Pineda yTorrecilla⁵). Por tanto, son muchos los sistemas deneurotransmisión que están involucrados en lasdrogodependencias y cuyas alteraciones genéticas puedencontribuir a ellas¹. Las nuevas técnicas debiología molecular han permitido conocer la estructura delos genes que codifican los receptores y demás elementos deestos sistemas de neurotrasmisión, lo cual facilita elestudio de su comportamiento en clave genética.

Métodosutilizados para estudiar la contribución de la herenciagenética en las drogodependencias

Lametodología que se emplea para tratar de dilucidar enqué medida la herencia genética favorece eldesarrollo de las drogodependencias, la podemos agrupar de lasiguiente forma: 1) estudios en familias en las que se trata deaveriguar la incidencia de alguna dependencia a drogas entre losfamiliares de un drogadicto, entre parejas de gemelos y enfamiliares adoptados, 2) estudios de genética molecular enhumanos que tratan de relacionar la dependencia a una droga con lapresencia de un alelo de un gen que se cree que puede serresponsable de la expresión de un factor de riesgo de ladrogodependencia, y que se determinará por ladetección de su marcador genético polimórficoy por último, 3) estudios en animales deexperimentación, desde la genética molecular hastalos estudios de conducta y biología molecular, que tratan devalorar la expresión de un carácter (receptor,enzima..) relacionado con distintos aspectos de lasdrogodependencias como la sensibilidad a los efectos de la droga,el desarrollo de tolerancia y dependencia y la preferencia dedroga. A continuación, revisaremos los aspectos generales decada método.

Estudios defamilias

Tradicionalmente, para investigar la genética de uncarácter en las personas se comienza con laobservación de cómo ese carácter (en nuestrocaso, la drogodependencia) se trasmite de una generación aotra, o de la presencia de ese carácter entre los parientesde la persona que ya lo tiene². En todos los estudios enhumanos es necesario que se realice el diagnóstico de abuso,dependencia y adicción a drogas de forma adecuada. Para ellose emplean criterios de diagnóstico estandarizados como losdescritos en el DSM-IV (Manual of Mental Disorders 4ª ed.) dela American Psychiatric Association o en sus versiones previas. Losestudios de familias proporcionan datos preliminares sobre laimportancia de los factores genéticos que sirven de basepara posteriores investigaciones. Los resultados obtenidos conestos estudios también nos dan idea de la forma en que setransmite el carácter de acuerdo a la herencia mendeliana.La primera aproximación son los estudios entre familiares.En ellos se compara el riesgo de desarrollar la enfermedad entrelos parientes de los individuos que ya manifiestan ladrogodependencia, con la frecuencia de aparición de la mismaentre los parientes del grupo control o la población engeneral. Los primeros estudios se realizaron con familiares dealcohólicos y sirvieron para demostrar que la incidencia dealcoholismo era más alta entre los parientes de losalcohólicos al compararla con los del grupo control. Hay quetener en cuenta que estos estudios por sí mismos no sonconcluyentes, ya que dadas sus características no sepodrá determinar en qué medida influyen los factoresgenéticos y ambientales. Los estudios con gemelos sípermiten evaluar en qué proporción contribuyen losfactores genéticos y ambientales. Para ello, se compara lafrecuencia de la drogodependencia entre parejas de gemelosmonocigóticos, con la frecuencia de la drogodependencia enlas parejas de gemelos dicigóticos. En estos estudios hayque tener en cuenta que los resultados estarán bajo lainfluencia de tres componentes: 1) genéticos, 2) ambientecomún vivido por los dos gemelos y 3) un componenteespecífico en el que se incluyen las experiencias nocompartidas. Por último, está el estudio de laincidencia de drogodependencias en individuos que han sidoadoptados inmediatamente después de nacer. Esta es, por elmomento, la mejor forma de separar la influencia genética dela ambiental aunque no se puede separar el ambiente pre yperinatal. En este sentido, un estudio reciente en 197 adoptados enel que se ha examinado el efecto de la exposición fetal alalcohol en la posterior dependencia a drogas, muestra que ladependencia a nicotina, alcohol, u otras drogas es más altaen los sujetos expuestos a alcohol en su etapa fetal. Los autoresconcluyen que la exposición fetal al alcohol aumenta elriesgo de desarrollar una drogodependencia⁶. A pesar desus limitaciones, la combinación de los estudios enfamiliares, gemelos y adoptados han sugerido de forma bastantecontundente que los determinantes genéticos juegan un papelimportante en la etiología del alcoholismo y, de forma menosfehaciente, en otras formas de abuso (v.Persico²).

Estudios degenética molecular en humanos

El pasosiguiente consiste en identificar los genes que van a transmitir lavulnerabilidad a las drogodependencias u otros factores que puedancontribuir o proteger del consumo y la dependencia de drogas. Laprimera parte de estos estudios es la que realizan losbiólogos moleculares, quienes, con su metodología,averiguan la secuencia del ADN de un gen determinado ytambién si ésta puede adoptar diferentes formas(polimorfismo). En el caso de que haya polimorfismo seinvestigará el lugar (locus) de los cromosomas dondese localiza, cuántas variantes (alelos) se pueden encontraren ese gen y cuáles son sus marcadores. Cuando se dispone demarcadores del polimorfismo de un gen, se puede establecer larelación entre la expresión de un carácter (eneste caso, la drogodependencia) con la presencia de un determinadoalelo del polimorfismo.

El polimorfismode un gen específico puede ser responsable de laexpresión de las diferencias en distintos aspectosrelacionados con las drogodependencias como, los efectos subjetivosy objetivos producidos por la droga, la edad de comienzo de su uso,el desarrollo de tolerancia y abstinencia, lafarmacocinética de la droga y la preferencia de unasustancia frente a otras. Además, el polimorfismogenético también puede favorecer la expresiónde trastornos psiquiátricos, sobre todo la personalidadantisocial que se ha asociado a las drogodependencias. Elanálisis y la interpretación de los resultados deestos estudios es complicada ya que se trata de un trastorno en elque están involucrados factores genéticos(poligénicos) y ambientales y además, puede haberindividuos en los cuales la drogodependencia se deba sólo afactores ambientales (fenocopias). La metodología que seemplea para investigar la relación de un marcador con lasdrogodependencias son los análisis de ligamiento y los deasociación. En los primeros análisis se estudia elligamiento del marcador genético con la drogodependencia ypara ello, se investiga la presencia del marcador encontrado en eldrogodependiente, en los miembros de su familia de distintasgeneraciones, es decir, si se trasmite el marcador en la familiadel drogodependiente. Este tipo de estudio presenta grandeslimitaciones cuando se estudian enfermedades complejas detrasmisión poligénica como es el caso de ladrogodependencia. Por ello, es más adecuado elanálisis de asociación entre el marcador y ladrogodependencia donde se trata de averiguar si un marcador dado esmás común en los drogodependientes. La mayorlimitación de este análisis es que las diferencias encuanto a la frecuencia de detección de un marcador puedenser debidas a la raza y la etnia y esto obliga a realizar unaselección cuidadosa de los sujetos del estudio.

Estudios enanimales

Los estudios conanimales de varias especies (las ratas y los ratones son losmás utilizados) nos permiten averiguar lapredisposición al uso de drogas de una manera másrigurosa que en humanos. Aunque estos estudios no pueden aportardatos precisos concernientes al polimorfismo genético humanorelevante en las drogodependencias, sí aportan, entre otros,datos relevantes acerca de cuáles son los parámetrosde la conducta susceptibles de variación genética,qué factores ambientales pueden modificarla y que posiblesvariaciones genéticas pueden constituir un factor de riesgoo de protección para el desarrollo de ciertas conductasrelacionadas con el consumo de drogas o en la sensibilidad aéstas³.

Lainvestigación en modelos genéticos de animales ofrecevarias ventajas: 1) el experimentador controla el genotipo delanimal de experimentación, 2) puede disponer de numerososmodelos de ratas y ratones con un genotipo estable y definido y 3)se pueden aplicar numerosas técnicas genéticas parainducir modificaciones. También tienen limitaciones, laprincipal es que los modelos animales sólo son simulacionesexactas de una situación complicada como son lasdrogodependencias humanas³.

Los primerosestudios con distintos modelos genéticos de animales losempezaron a realizar hacia los años cincuenta dos grupos deinvestigación, Mardones en Chile y Ericksson enFinlandia³. Estos investigadores comprobaron quehabía diferencias en cuanto a la cantidad de alcohol quebebían de forma voluntaria las ratas pertenecientes adiferentes cepas estandarizadas. A partir de aquí numerososinvestigadores han estudiado las diferencias entre animales dedistintas cepas (estudios en líneas seleccionadas)utilizando para ello diferentes aproximaciones experimentales,entre otras: pruebas de conducta (actividad motora, preferencia deplaza, autoadministración de fármacos), ensayosbioquímicos (cuantificación de receptores, actividadenzimática, expresión de genes...) y deelectrofisiología (medida de actividad neuronal, canalesiónicos..). Cuando los ensayos se realizan en igualescondiciones experimentales para todos los sujetos de estudio, lasdiferencias entre las líneas seleccionadas reflejaránla existencia de una determinacióngenética³.

Hoy endía, los biólogos moleculares son capaces de crearalteraciones específicas en una secuencia del ADN con unafunción determinada y su integración en el interiorde vectores ha permitido la clonación de genes y elanálisis de la secuencia del ADN. Así, ellos puedenexaminar el efecto de estos cambios en la expresión de losgenes en un sistema de prueba o incluso en animalestransgénicos en los cuales han transfectado laalteración a huevos fertilizados que pasan a ser parte delgenoma. De esta forma se han realizado estudios en animalescarentes de receptor para la dopamina D₂ así comocarentes de otros receptores o proteínas implicadas en lossistemas de transducción de señales (modelos deanimales knockout).

Porúltimo, combinando sujetos de distintas líneas deratas o ratones consanguíneos se pueden conseguir sujetosque expresen un determinado carácter como por ejemplo, unaelevada sensibilidad al efecto del alcohol. Posteriormente, seidentifican los lugares (loci) de los cromosomas quedeterminan este carácter/ variable cuantitativo/continuaexpresión en inglés «quantitativa trait»(elevada sensibilidad al alcohol) es lo que se va a denominar QTL(quantitativa trait loci). Esta es la técnica deintroducción más reciente y con un enormeauge⁴.

Resultados de losestudios de familias

A pesar de quelos resultados de las investigaciones realizadas en las familias noson unitarios, en conjunto aportan datos que implican a la herenciagenética en la génesis de lasdrogodependencias^1,2. Dentro de las drogodependencias hasido el alcoholismo (dependencia a alcohol) la primera y másinvestigada en los estudios de familias. De los resultadosobtenidos en las últimas décadas podemos extraer: 1)las tasas de dependencia en familiares de sujetosalcohólicos son más elevadas que en los familiares decontroles (la razón media de prevalencias es de 7 vecesmás para los familiares de los alcohólicos, 2) engemelos (varones) la incidencia de alcoholismo es mayor enmonocigóticos que en dicigóticos y por último,3) hay una mayor tasa de alcoholismo entre los familiaresbiológicos que en los familiares adoptados¹.Además, se han descrito dos tipos de alcohólicos tipo1 que empiezan a beber tarde, beben esporádicamente, pierdenel control de la bebida y se sienten culpables y los del tipo 2 conconductas impulsivas y agresivas y comienzo temprano del consumo dealcohol; es este segundo tipo el que tiene una mayor influencia delos factores genéticos^1,7. En cuanto alalcoholismo en mujeres los resultados obtenidos son másdispares. Si bien los primeros resultados indicaban quetambién había un componente genético, en unestudio reciente, realizado en parejas de gemelos donde se analizanla influencia de los factores según el sexo, los resultadosindican que la influencia de los factores genéticosestá presente en los hombres pero no en lasmujeres⁸.

Los estudios defamilias, también han encontrado que las dependencias aotras drogas están influenciadas por la herenciagenética. En dos trabajos publicados por los mismosautores^9,10 se analiza la influencia genéticapara las dependencias a heroína, marihuana, sedantes,estimulantes y drogas psicodélicas una gran muestra formadapor mas de 3.000 parejas de gemelos procedentes de los registrosdel Vietnam, que son entrevistados por teléfono ydiagnosticados siguiendo los criterios de esquema de diagnostico através de entrevista (3º edición revisadaDISIII-R, Diagnostic Interview Schedule). En el primer trabajo, losautores indican que la probabilidad de desarrollar unadrogodependencia está bajo la influencia de factoresgenéticos y ambientales en igual medida y que los factoresgenéticos son sobre todo importantes en la dependencia aheroína, marihuana y estimulantes⁹. En el segundotrabajo concluyen que hay factores, tanto genéticos comoambientales, que influyen en las drogodependencias pero puntualizanque estos factores influyen en unos aspectos de la vulnerabilidad alas drogodependencias que son comunes para la dependencia acualquier sustancia¹⁰. El hecho de que existan factoresgenéticos y ambientales comunes que determinen lavulnerabilidad para cualquier tipo de drogodependenciatambién ha sido constatado en otro estudio realizado enfamilias. En este caso dadas las características de lamuestra, no se pueden analizar por separado la influenciagenética de la ambiental¹¹. En cuanto a lasdrogodependencias en mujeres también se han publicadoresultados dispares. Recientemente, Kendler et al^12,13,han realizado dos trabajos en una muestra de parejas gemelas(aproximadamente 2.000, todas mujeres) y los resultados indican quetanto el consumo elevado como la probabilidad de dependencia parala cafeína y el cannabis están influenciados porfactores genéticos.

Porúltimo, se ha publicado que en la vulnerabilidada consumirvarias drogas (tabaco, alcohol y café) de formasimultánea también participan factoresgenéticos que son comunes para cada una de las drogasconsumidas¹⁴ y que los trastornos psiquiátricos,sobre todo la personalidad antisocial, favorecen el consumo dedrogas y que estos trastornos también tienen una influenciagenética¹.

Resultados de losestudios de genética molecular en humanos

Como ya se haexplicado, todas las sustancias susceptibles de causardrogodependencias activan los sistemas de refuerzo, por ello hansido los genes que expresan los elementos de este sistema losprimeros candidatos para este tipo de estudios. Hasta el momento,se han observado polimorfismos y se han determinado sus marcadoresen los genes responsables de la expresión de los siguientesreceptores relacionados con los sistemas de recompensa: receptorespara la dopamina de los subtipos D₁, D₂,D₃ y D₄, para el receptor cannabinoide CB1 ypara el receptor opioide (también se conocen los marcadoresdel polimorfismo de la enzima tirosina hidroxilasa y de lacatecol-O-metiltransferasa, enzimas implicadas en lasíntesis y degradación de las catecolaminas y delpolimorfismo del gen que codifica el transportador de la dopamina yel que codifica el portador vesicular de monoaminas. De todosellos, son las variantes del gen del receptor para la dopaminaD₂ las más estudiadas en términos defrecuencia de presentación en drogodependientes y gruposcontrol y las que podrían ser las primeras implicadas en laexpresión de algún carácter que predispusieraa las drogodependencias. Para el polimorfismo del gen del receptorpara la dopamina D₂ se han identificado dos variantes ysus marcadores, el Taql A1 y el B1. Desde que en 1990 se publicarael primer estudio que sugería que el marcador Taql A1 eramucho más frecuente entre alcohólicos que encontroles¹¹, ha habido varios grupos deinvestigación que han tratado de replicar estos resultados,no sólo en alcohólicos, sino también endependientes a otras sustancias. Recientemente, se ha realizado unmetanálisis con los datos de los cinco primeros estudiospublicados. Si bien los resultados deben interpretarse conprecaución, por las limitaciones que tiene elanálisis conjunto de los resultados procedentes de estudiosseparados, todo parece indicar que hay una asociación entreestos genotipos (Taql A1, B1) del receptor D₂ y laelevada vulnerabilidad al abuso de sustancias². Estosmismos autores han sugerido que estas variantes del gen delreceptor para la dopamina D₂ tendrían un papelmodulador sobre la preferencia de la droga a utilizar, másque conferir una vulnerabilidad general a las drogodependencias.Sin embargo, no todos los trabajos apoyan estos resultados. En unareciente investigación donde se han utilizado marcadoresmás finos de las variantes del gen del receptor para ladopamina D₂ y una muestra amplia de familias, no se haencontrado ligamiento o asociación entre alcoholismo y losmarcadores¹⁵. Por tanto no hay un acuerdo enrelación con el impacto de las variantes genéticasdel gen de los receptores para la dopamina D₂ en lasdrogodependencias. De todos modos, en caso de que alguna variantedel gen estuviera implicada, su acción tendría queser complementada por otras variantes genéticas o porfactores ambientales. En este sentido, se ha publicado que laasociación de las variantes de los genes de los receptorespara la dopamina D₂ y D₁ en fumadores esmás alta que en el grupo control, sugiriendo unainteracción entre ambas variantes¹⁶.

En cuanto a lasinvestigaciones de ligamiento o asociación de los marcadorespara los polimorfismos de los genes en otros elementos del sistemade refuerzo, éstos son menos numerosas. Se ha observado unamayor presencia del marcador del polimorfismo del gen para elreceptor de la dopamina D₄ en heroinómanos (141sujetos) que en el grupo control (110 sujetos)¹⁷ y delmarcador de una variante del gen del receptor del cannabis endependientes de cocaína, anfetaminas ycannabis¹⁸. Para el gen que codifica la enzimacatecol-O-metiltransferasa se han aislado variantesgenéticas que expresan el enzima con diferentes grados deactividad; los sujetos consumidores de drogas presentan unafrecuencia más elevada (39%) que el grupo control (18%), delmarcador para la variante del gen que da lugar a la enzima de mayoractividad¹⁹. También se han publicado estudioscon resultados negativos, es decir, donde no se observa ningunadiferencia en la presencia de los marcadores en los gruposestudiados. Son necesarias más investigaciones antes de quese pueda establecer la implicación de la variante dealgún gen en las drogodependencias.

Los resultadosde este apartado más uniformes son los relativos a lasvariantes genéticas de la enzima aldehido deshidrogenasa. Seha descrito un polimorfismo genético que da lugar a formasde enzima con diferentes grados de actividad. El 50% de laspersonas de raza oriental tienen la forma inactiva de la enzima,esto hace que el alcohol no sea bien metabolizado y que se acumuleen sangre una cantidad alta de acetaldehído que va aproducir efectos desagradables. Se ha pensado que la bajaincidencia de alcoholismo en los países orientales sedebía a la acción protectora de este enzima inactivo.Sin embargo, se ha visto que un 5% de japoneses con la formainactiva del enzima, son alcohólicos a pesar de los efectosadversos del alcohol¹.

Resultados de losestudios en animales

Como ya se hacomentado, los estudios con animales tienen sus ventajas ylimitaciones. Con todo, han servido para demostrar de forma claraque numerosos aspectos relacionados con las drogodependenciasestán bajo el control de factores genéticos yambientales. Además, el desarrollo de modelosgenéticos de animales ha facilitado los estudios sobre lasbases genéticas de las conductas relacionadas con lasdrogas.

Hay al menos 100líneas de ratas o ratones seleccionadas, disponibles en elmercado, que se han empleado en numerosos estudios y que hanrevelado un patrón de codeterminación genéticaen la sensibilidad o toxicidad al alcohol, opiáceos,cocaína, anfetaminas y benzodiacepinas¹¹. Enestudios con ratones se han observado diferencias genéticasen la susceptibilidad para desarrollar el síndrome deabstinencia de retirada del alcohol y para la susceptibilidad a laintoxicación crónica con benzodiacepinas¹.Además de los estudios de conducta también se hanrealizado estudios bioquímicos que han demostradodiferencias en los procesos neuroadaptativos debidos a laadministración crónica de las drogas, o diferenciasen la función de algún sistema de transmisiónen la línea de animales donde se manifiesta elcarácter relacionado con el consumo de drogas. En estesentido, se ha demostrado que las ratas que muestran una mayorpreferencia por la autoadministración de alcohol tienen lafunción serotonérgica del sistema nervioso centraldiferente. Inicialmente esta diferencia fue constatada en losestudios con líneas de animales seleccionadas y mástarde se han confirmado cuando se han realizado estudios conanimales manipulados genéticamente. Así, se hademostrado que los ratones que carecen del receptor para laserotonina-1B presentan una mayor sensibilidad al efecto de lacocaína valorado como incremento de la actividad locomotoray que ellos están mas motivados para autoadministrarsecocaína. Los autores de esta investigación concluyenque los animales carentes del receptor para la serotonina-1B seencuentran en una situación semejante a la que tienen losanimales controles después de la administracióncrónica de cocaína y que esta situaciónalterada puede ser responsable del incremento en la vulnerabilidadal consumo de cocaína²⁰.

En losúltimos años se han realizado numerosasinvestigaciones con animales manipulados genéticamente ydestacamos el realizado en ratones carentes del receptor para ladopamina D₂. En estos ratones se ha observado que hayuna supresión total del efecto reforzador de la morfina,valorada por medio de la prueba de la preferencia de plaza,mientras que el síndrome de abstinencia a morfina no estabamodificado. Estos resultados por tanto indican que el receptor parala dopamina D₂ tiene un papel crucial en el componentemotivacional de la adicción adrogas²¹.

En cuanto a laidentificación de los lugares de los cromosomas que expresanlas variables cuantitativas (QTL) relacionadas con lasdrogodependencias, estos estudios comenzaron en 1991 y hasta el1998 han sido mapeados 24 QTLs en cromosomas específicos deratones, lo que indica la presencia de genes relevantes en cadalocalización⁴. En muchos casos los genes donde seha encontrado el locus tienen un papel importante en laexpresión de distintos elementos del sistema nerviosocentral⁴. Se han determinado QTLs relacionadas con eldesarrollo de abstinencia a alcohol y pentobarbital, preferenciapor el alcohol y la morfina, convulsiones que provoca lacocaína y la acción analgésica de la morfina(para más detalles y referencias ver ref. 6). Se cree que ladeterminación de las QTLs, el mapeo de los cromosomas dondese localizan y la aplicación de nuevos métodos deanálisis de la interacción entre QTLs, van afacilitar el estudio de las bases genéticas de lasdrogodependencias.

Conclusiones

Lavulnerabilidad al abuso y dependencia a las drogas nace o deriva deuna interacción compleja entre factores ambientales ygenéticos. Esto se venía sospechando desde laclínica desde hacía tiempo, aunque sólorecientemente se ha dispuesto de datos que lo demuestren. Loprimero ha sido evaluar el impacto de la predisposicióngenética en la etiología de las drogodependencias ysus interacciones con los factores sociales y ambientales, para locual han servido los estudios en familias. En segundo, lugar se hapretendido determinar los polimorfismos implicados en esta herenciay en este sentido, son numerosos los estudios realizados en losanimales de experimentación, pero escasos los estudios enhumanos que ayuden a conocer los genes implicados. Es por tantoésta, una línea de investigación en la que seintegran estrategias de epidemiología, genéticamolecular y de transferencia de genes y donde queda mucho porhacer, ya que se tiene la esperanza de que la identificaciónde los genes implicados mejorará la prevención ytratamiento de las drogodependencias.

Glosario

Alelo.Formas alternativas de un gen encontradas en el mismo locus decromosomas homólogos.

Carácter. Propiedad o rasgo que se detecta en elfenotipo.

Cromosomas. Corpúsculo filiforme situado en elinterior del núcleo. Están compuestos de ADN yproteínas y portan la informacióngenética.

Dicigóticos. Tipo de gemelos producidos porfertilización de dos óvulos diferentes por dosespermatozoides distintos.

Fenocopia. Modificación causada (adición)por factores ambientales.

Fenotipo.La apariencia (física, bioquímica yfisiológica) de un individuo resultante de lainteracción de su genotipo y el entorno.

Gen.Unidad de material hereditario que ocupa un locus definidoen un cromosoma.

Heredabilidad. Medida de la proporción devariación total de un carácter o rasgo que puedeatribuirse a factores genéticos.

Marcador.Término genético que se emplea en polimorfismos deADN y que, si se ve ligado al locus de un trastorno, puedeusarse en la detección presintomática, ladeterminación del grado de portador y en eldiagnóstico prenatal de enfermedadeshereditarias.

Monocigóticos (gemelos idénticos). Tipo degemelos procedentes del mismo óvulo fertilizado.

Poligenia. Término usado para describir lacontribución genética a la etiología deenfermedades que se dan con más frecuencia que la esperadapor el azar, en familias y en las que aparecen tanto factoresambientales, como genéticos en su origen.

Polimorfismo. Diferencia en la secuencia del ADN dentrode una población.