La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad heterogénea, con una fisiopatología compleja y no completamente conocida. Aunque anteriormente se consideraba que el proceso de fibrosis era consecuencia de una alteración inflamatoria crónica, la teoría actual sostiene que la enfermedad se produce por un daño recurrente sobre el epitelio respiratorio que conlleva a intentos inadecuados de reparación del tejido pulmonar. El resultado final de este proceso es la proliferación exagerada de fibroblastos, que acaban transformándose en miofibroblastos, y la sobreproducción de matriz extracelular (MEC), lo que acabará por producir una desestructuración del parénquima pulmonar1.

En condiciones normales, las lesiones producidas sobre las células del epitelio alveolar provocan una migración de células inflamatorias y fibroblastos y producción de MEC para la reparación tisular. Esto es una situación temporal, ya que posteriormente los fibroblastos no deseados son eliminados mediante apoptosis celular. En el caso de la FPI, la concurrencia de factores genéticos, ambientales y relacionados con la senescencia celular va a generar un proceso reparativo aberrante. Como consecuencia del daño alveolar, las células epiteliales activadas van a segregar una serie de factores de crecimiento y citocinas, siendo el más conocido el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)2, que favorecerán la migración y la proliferación de fibroblastos, así como la diferenciación de estos en miofibroblastos que finalmente producirán la MEC. Estas células tendrán además resistencia a la apoptosis celular, por lo que esta situación se perpetuará3.

Se han identificado numerosos factores de riesgo relacionados con la patogenia de la FPI, que pueden clasificarse como exógenos y endógenos.

El diagnóstico y el pronóstico de la FPI son establecidos mediante las alteraciones clínicas, radiológicas y funcionales que presentan los pacientes. Se han realizado diversos estudios cuyo objetivo es encontrar un biomarcador que nos aporte información a la hora de realizar el diagnóstico diferencial, establecer el pronóstico, plantear un tratamiento y monitorizar su respuesta en los pacientes con FPI. Por el momento no se dispone de ninguno validado ni utilizado en la práctica clínica habitual.

La molécula ideal debería ser coste-efectiva, sencilla de analizar y accesible en los diferentes centros. Por ello, la mayoría de estudios se centran en los biomarcadores séricos, aunque también se han descrito en el lavado broncoalveolar (LBA) o en los tejidos11. Algunos de los biomarcadores más importantes se muestran en la tabla 1.

La FPI es una neumonía intersticial idiopática fibrosante, crónica, progresiva y de causa desconocida. Su incidencia aumenta con la edad, afectando típicamente a varones entre la sexta y la séptima década. Deberá considerarse en individuos que presenten una clínica insidiosa, consistente en disnea de esfuerzo, tos sin expectoración, crepitantes teleinspiratorios bibasales en la exploración física y, en ocasiones, acropaquías asociadas17.

Es fundamental realizar una historia clínica que recoja los antecedentes de una posible exposición ambiental, a drogas o a fármacos neumotóxicos y que ayude al cribado de conectivopatías. Aunque en muchas ocasiones tienen un significado incierto, buscaremos antecedentes de exposición a antígenos clínicamente significativos y que hagan sospechar la posibilidad de una neumonitis por hipersensibilidad crónica como causante alternativo del proceso fibrótico18,19.

Funcionalmente, la afectación es típicamente restrictiva, con disminución de la capacidad vital forzada (FVC), de la capacidad pulmonar total (CPT) y de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), si bien, en fases iniciales de la enfermedad, la función pulmonar puede estar conservada18.

En 2018, la American Thoracic Society (ATS), la European Respiratory Society (ERS), la Japanese Respiratory Society (JRS) y la Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT) definieron cuatro categorías para el diagnóstico de la FPI y que han sido recientemente revisadas focalizando la atención en los patrones radiológicos de neumonía intersticial usual (NIU) y probable NIU, ambos con un curso clínico y una aproximación diagnóstica parecidos17,20. El primero, caracterizado por una afectación heterogénea, predominantemente basal y subpleural con gradiente craneocaudal, consistente en opacidades reticulares y bronquiectasias y/o bronquiolectasias por tracción, se va a diferenciar del segundo por la presencia de panalización17. La identificación de panal en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de tórax influye tanto en el diagnóstico como en el pronóstico de la enfermedad. Consiste en espacios quísticos aéreos, con un diámetro de 3 a 10mm, dotados de una pared bien definida y que suelen localizarse formando hileras subpleurales en las regiones basales y posteriores del pulmón, lo que, en ocasiones, dificulta el diagnóstico diferencial con otras patologías subpleurales como el enfisema paraseptal o las bronquiolectasias por tracción17,19.

En cuanto a los otros dos patrones propuestos, el patrón indeterminado para NIU se define por la distorsión del parénquima pulmonar, con reticulación basal y subpleural, que no cumple criterios completos para pensar en un patrón NIU o de probable NIU. Finalmente, la afectación predominantemente peribroncovascular o centrada en los lóbulos superiores, el respeto de las zonas subpleurales o la presencia de atrapamiento aéreo marcado, vidrio deslustrado, quistes, nódulos o consolidaciones como hallazgos principales, son datos que van en contra del diagnóstico de FPI y deberán hacer pensar en otras etiologías alternativas19.

Existe una creciente evidencia a favor de que los patrones radiológicos de NIU y probable NIU se correlacionan con una alta especificidad (mayor del 90% y del 70%, respectivamente) con un patrón NIU histológico. Por tanto, en base a lo previo y en el contexto clínico adecuado, el último consenso desaconseja la realización de técnicas invasivas en estos pacientes por no ser necesaria una confirmación histopatológica para establecer un diagnóstico de FPI con confianza. Por el contrario, cuando no podamos llegar al mismo basándonos en la discusión multidisciplinar de los datos clínicos, analíticos y radiológicos disponibles, deberemos plantear la obtención de una muestra de tejido pulmonar20.

Si bien la biopsia pulmonar abierta continúa siendo el gold standard, la criobiopsia es una buena alternativa para el diagnóstico anatomopatológico de la FPI. Sin embargo, por la heterogeneidad de los estudios disponibles y en ausencia de un consenso de expertos, hasta ahora su papel en la aproximación diagnóstica de las EPID resultaba incierto17,19. En este sentido, una reciente revisión sistemática de los estudios publicados desde 2018 ha permitido a las sociedades científicas emitir una recomendación condicional a favor de la criobiopsia como una alternativa a la biopsia quirúrgica, menos invasiva, con una buena rentabilidad diagnóstica (mayor del 80% en combinación con la discusión multidisciplinar) y con un mejor perfil de seguridad siempre que se realice en centros expertos y bajo protocolos estandarizados20,21.

Centrándonos en el patrón histológico de NIU, este se caracteriza por la presencia de un patrón fibrótico paraseptal, subpleural y parcheado con desestructuración de la arquitectura pulmonar con o sin panalización, siendo clave la identificación de focos fibroblásticos17.

El proceso diagnóstico y el manejo de los pacientes con EPID suponen un reto para la práctica clínica habitual. Por este motivo, la valoración integral y multidisciplinar de estos pacientes mejora el acuerdo interobservador tanto radiológico como anatomopatológico y constituye, por tanto, el gold standard en el diagnóstico de esta patología17,22. Por tanto, según las últimas guías publicadas20, estableceremos el diagnóstico de FPI cuando se cumplan los criterios mostrados en la tabla 2.

Como cambio importante a destacar de la última actualización, la combinación de un patrón de TCAR de tórax sugestivo de una etiología alternativa con un patrón histológico de probable NIU se considera ahora indeterminado para FPI en vez de no-FPI, en base a la evolución de estos casos en ocasiones muy similar a la de los pacientes FPI (tabla 3).

Tabla 3.

Diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática basado en los resultados de la tomografía computarizada de alta resolución y la biopsia pulmonar

FPI: fibrosis pulmonar idiopática; NIU: neumonía intersticial usual; TCAR: tomografía computarizada de alta resolución.

Fuente: adaptada de Raghu et al.20

Recientemente, la guía de práctica clínica de la ATS/ERS/JRS/ALAT ha introducido el término fibrosis pulmonar progresiva (FPP) para referirse a aquellas EPID, no FPI, con signos radiológicos de fibrosis y que presenten empeoramiento clínico, funcional o radiológico en el último año en ausencia de otras causas que lo justifique20. Este concepto vendría a sustituir al término «EPID fibrosante progresiva» propuesto por Cottin et al.23 en trabajos previos.

La FPP no es una entidad nosológica concreta, sino una situación de empeoramiento progresivo que puede aparecer en la mayor parte de las EPID. Algunas de las enfermedades que más frecuentemente se pueden manifestar como FPP son la neumonía intersticial no específica (NINE) o la fibroelastosis pleuroparenquimatosa (FPP) dentro de las neumonías intersticiales idiopáticas (NII), la neumonitis por hipersensibilidad (NH) o las neumoconiosis dentro del grupo de las relacionadas a exposiciones o las secundarias a artritis reumatoide o esclerosis sistémica en las asociadas a conectivopatías. En la figura 1 se muestra la proporción estimada de pacientes que desarrollan FPP en cada una de las EPID. La definición de la FPP se muestra en la tabla 4.

Figura 1.

El área sombreada representa la proporción estimada de pacientes en cada una de las diferentes enfermedades pulmonares intersticiales difusas que se manifiesta como fibrosis pulmonar progresiva.

(0.29MB).

En cuanto a los criterios funcionales, la FVC y la DLCO son parámetros que se han relacionado con el pronóstico y la mortalidad tanto en pacientes con FPI como con otras enfermedades fibrosantes24-26. Los puntos de corte en la caída de la FVC y la DLCO propuestos en la última guía de práctica clínica de la ATS/ERS/JRS/ALAT son más sensibles que los establecidos previamente23.

Se ha elegido un límite superior en la caída del valor absoluto de la DLCO frente a la FVC debido a su mayor variabilidad en las mediciones intrapaciente y las diferencias técnicas entre los distintos laboratorios de función pulmonar. Es fundamental tener en cuenta que la caída de la DLCO no indica necesariamente una progresión de la fibrosis, sino que hemos de descartar la coexistencia de otras patologías que puedan cursar con esta alteración funcional, tales como la hipertensión pulmonar.

Desde un punto de vista radiológico, la progresión en la FPI suele manifestarse por una mayor extensión del patrón de NIU, consistente en progresión de las bronquiectasias/bronquiolectasias de tracción y empeoramiento de la panalización. No obstante, en las EPID no FPI los datos radiológicos de progresión son mucho más variables y pueden incluir hallazgos como aumento en el tamaño o el número de las bronquiectasias/bronquiolectasias de tracción, evolución de las áreas de vidrio deslustrado a reticulación o de la reticulación a panalización.

La realización de una TCAR está indicada cuando hay cambios clínicos o funcionales sugestivos de empeoramiento de la fibrosis. En pacientes que presentan estabilidad clínica y en las pruebas de función respiratoria no está claro el intervalo óptimo para la realización de pruebas radiológicas de seguimiento. Un estudio realizado por Carnevale et al.27 en pacientes con esclerosis sistémica encontró que la realización de TCAR torácico cada 12-24meses podría ser útil para detectar progresión radiológica en pacientes con estabilidad funcional.

El uso de softwares de valoración cuantitativa podría aportar una valoración más objetiva y reproducible del grado de fibrosis en la TCAR torácica28, aunque su uso aún no ha sido completamente validado y protocolizado.

La aparición de los fármacos antifibróticos pirfenidona y nintedanib, que ralentizan la progresión de la enfermedad, supuso un cambio de paradigma en el tratamiento de los enfermos con FPI, ya que las posibilidades terapéuticas hasta ese momento eran muy limitadas. Estos fármacos han sido ensayados, con diferentes tasas de éxito, en el tratamiento de los pacientes con otras EPID que se manifiestan como FPP.

La neumonía intersticial con rasgos autoinmunes, o IPAF (por sus siglas en inglés: Interstitial Pneumonia with Autoinmune Features), constituye un grupo de pacientes con EPID que presentan características clínicas, serológicas y/o radiológicas sugestivas de enfermedad del tejido conectivo (ETC) pero con ausencia de criterios diagnósticos de una conectivopatía definida. La prevalencia descrita varía entre el 7 y el 34%, en función de la población y el perfil de pacientes estudiados. Suelen ser pacientes fumadores o exfumadores, con una edad media al diagnóstico de 60-65años y generalmente sin predominancia de sexo, aunque algunos estudios han reportado una mayor afectación de pacientes mujeres y no fumadoras33.

En 2015, la ERS y la ATS unifican la terminología preexistente y publican unos criterios diagnósticos organizados en tres dominios diferenciados: clínico, serológico y morfológico. Para ser clasificado como IPAF, el paciente debe cumplir como mínimo con una de las características incluidas en al menos dos de los dominios previamente nombrados34. Estos dominios se muestran en la tabla 5.

El dominio clínico incluye hallazgos extratorácicos relacionados típicamente con las conectivopatías: fenómeno de Raynaud, telangiectasias palmares, úlceras digitales distales, edema digital, pápulas de Gottron, «manos de mecánico», artritis inflamatoria o rigidez poliarticular mayor de 60minutos. Según los datos publicados, la mayoría de pacientes IPAF refiere síntomas compatibles con fenómeno de Raynaud, artritis inflamatoria o rigidez poliarticular35. Aunque no ha sido incluido como un criterio dentro del dominio clínico, algunos estudios describen antecedentes familiares de enfermedad autoinmune hasta en el 25% de los casos de IPAF, por lo que parece razonable proponer la historia familiar como un factor más a tener en cuenta en la identificación de estos pacientes. Finalmente, dado que el diagnóstico de esta patología va a estar sujeto a la búsqueda exhaustiva de una autoinmunidad subyacente, la valoración por parte de un equipo de Reumatología permitirá la identificación de un mayor número de manifestaciones extrapulmonares y, por tanto, aumentará la sensibilidad y la especificidad de los criterios de clasificación clínicos mencionados36.

El dominio serológico se define por el hallazgo de autoanticuerpos circulantes específicos en la analítica del paciente34. Los anticuerpos antinucleares (ANA) con patrón inespecífico y el factor reumatoide (FR) a títulos significativos (mayor de 2 el límite superior de la normalidad) son los hallazgos serológicos más frecuentemente encontrados.

El dominio morfológico está conformado por los patrones radiológicos, histopatológicos u otras afectaciones torácicas más comúnmente relacionados con las EPID-ETC34.

Los patrones radiológicos incluidos en el dominio son el de neumonía intersticial linfoide (NIL), neumonía intersticial no específica (NINE), neumonía organizada (NO) y un patrón combinado NINE/NO. En este sentido, el patrón radiológico NINE será el más frecuentemente encontrado en los pacientes IPAF35.

Respecto al estudio histológico, se considerará diagnóstica la existencia de un patrón de NINE, NO o NIL, así como el hallazgo de un infiltrado intersticial linfoplasmocitario combinado con agregados linfoides y centros germinales, con o sin folículos linfoides asociados. Aunque no se incluye como un ítem morfológico específico, el patrón radiológico o histológico de NIU no excluye el diagnóstico de IPAF, pero deberá acompañarse de al menos un ítem de cada uno de los otros dos dominios existentes para llegar al mismo.

Finalmente, la afectación «multicompartimental» constituye el último apartado del dominio morfológico. Esta valora la presencia de enfermedad intrínseca de la vía aérea (alteración ventilatoria no explicada por la coexistencia de asma bronquial o tabaquismo previo), de enfermedad pulmonar vascular no explicada por fibrosis o enfisema pulmonar extensos y de derrame o engrosamiento de la pleura y/o pericardio34,36.

El carácter retrospectivo y heterogéneo de los estudios publicados dificulta la interpretación de los mismos en cuanto a la evolución de los distintos fenotipos de IPAF. Un análisis de supervivencia realizado en la cohorte publicada por Oldham demostró que los pacientes que cumplían criterios de IPAF presentaban un pronóstico mejor que aquellos diagnosticados de FPI, pero peor que aquellos con diagnóstico de EPID-ETC. Entre los factores de peor pronóstico propuestos destacan la edad avanzada, la caída de la capacidad de difusión de monóxido de carbono y la presencia de hipertensión pulmonar o de un patrón radiológico o histológico de NIU37.

Tan solo del 10 al 20% de los pacientes inicialmente clasificados como IPAF parecen progresar al desarrollo de una conectivopatía definida; sin embargo, la presencia de autoanticuerpos altamente específicos de ETC (anti-CCP, anti-dsDNA, antiRo/SSA, anti PM/Scl), así como el sexo femenino, deben suscitar un seguimiento estrecho ante la mayor posibilidad de cumplir a medio-largo plazo criterios clasificatorios de colagenopatía35,38.

Para concluir, el término IPAF nació con la finalidad de agrupar todas estas EPID con algún rasgo autoinmune y poder definir líneas de investigación prospectivas que nos permitan conocer mejor su historia natural, el pronóstico y la respuesta al tratamiento. En un futuro, la búsqueda de vías patogénicas específicas podría ayudar a diagnosticar estas patologías de forma independiente.

El presente trabajo no recibió ningún tipo de financiación.

Juan Margallo Iribarnegaray, María Churruca Arróspide y Cristina Matesanz López contribuyeron con la búsqueda de información, diseño de la revisión y redacción del documento final. Raquel Pérez Rojo contribuyó con la revisión crítica del manuscrito.

Todos los autores han aprobado el contenido del documento.

Cristina Matesanz López declara haber participado en actividades docentes remuneradas por Boehringer Ingelheim relacionadas con la enfermedad intersticial. Juan Margallo Iribarnegaray, María Churruca Arróspide y Raquel Pérez Rojo no declaran conflictos de intereses.