Las bronquiectasias (BQ) son el estadio final del daño pulmonar causado por muchas enfermedades. En esta patología, la infección bronquial crónica (IBC), causada por microorganismos potencialmente patógenos (MPP) (bacterias principalmente), desencadena un proceso inflamatorio crónico perpetuando el círculo infección-inflamación. Las infecciones son la mayor causa de morbimortalidad en los pacientes con BQ, ya sean estas debidas a fibrosis quística (FQ) o a otras etiologías.

El tratamiento de la IBC se basa en el uso de antibióticos de mantenimiento, durante meses o años, principalmente por vía inhalada1,2. Esta vía de administración alcanza mayores concentraciones en el árbol bronquial, con una efectividad mayor y menores efectos secundarios que la vía sistémica3,4. Con esta terapia se reducen el volumen y la purulencia del esputo, el número y la gravedad de las agudizaciones, y se enlentece la pérdida de función pulmonar5,6.

Los principales MPP más frecuentes en BQ son Haemophilus influenzae no tipificable (11,8% según el Registro Español de Bronquiectasias), Pseudomonas aeruginosa (20,5%), Moraxella catharralis, Staphylococcus aureus (tanto sensible como resistente a meticilina [SARM]), Escherichia coli, Achromobacter xylosoxidans y Stenotrophomonas maltophilia7. De todos ellos, P.aeruginosa es el que se aísla con más frecuencia en FQ y el que se asocia a una mayor morbimortalidad, tanto en FQ como en BQ de otras etiologías8,9. De ahí que los ensayos con antibióticos inhalados se hayan centrado principalmente en este microorganismo.

Las primeras investigaciones con antibióticos inhalados datan de los años cuarenta, empleando formulaciones intravenosas líquidas nebulizadas. Su eficacia se ha demostrado tanto en pacientes con IBC9-11 como en FQ12. Tras décadas en desuso, en los años ochenta se retomó esta vía de administración de antibióticos, pero solo en pacientes con FQ13. Veinte años después salió al mercado la primera formulación de antibiótico nebulizado específica para inhalación14,15. Posteriormente se han incorporado al arsenal terapéutico los antibióticos inhalados en polvo seco16. Actualmente, de los antibióticos específicos para inhalación comercializados, cuatro se presentan en solución (tobramicina, colistina, aztreonam y levofloxacino [LF]) y dos en polvo seco (tobramicina y colistina) (tabla 1). En los últimos años se han desarrollado nuevas formulaciones de antibióticos específicas para inhalación. Dentro del grupo de las fluoroquinolonas, además del LF en solución (AeroquinTM, Quinsair®) se han realizado estudios con ciprofloxacino liposomal (PulmaquinTM y LipoquinTM) y en polvo seco. Entre los aminoglucósidos destaca la amikacina liposomal (Arikace™, Insmed Incorporated). También hay una formulación de vancomicina inhalada en polvo seco (Aerovanc™) para pacientes con FQ e infección por SARM. Novedades relevantes, en diferentes fases de estudio, son las combinaciones de dos antibióticos como fosfomicina/tobramicina o fosfomicina/amikacina y las formulaciones con macrólidos. En la tabla 2 se muestran los principales estudios, aún no publicados, en diferentes fases de desarrollo, que emplean antibióticos por vía inhalada.

La indicación formal de todos ellos (excepto para vancomicina) es para pacientes con FQ e IBC por P.aeruginosa. Los antibióticos inhalados en polvo seco han demostrado una eficacia y una seguridad similares a las de las formulaciones nebulizadas, con ventajas adicionales comparados con los que se emplean con nebulizadores (tabla 3).

Los aparatos de inhalación de antibióticos son de dos tipos: nebulizadores, en los que el fármaco se encuentra en suspensión o solución acuosa y se atomiza en gotas pequeñas susceptibles de ser inhaladas, e inhaladores de polvo seco, que contienen el principio activo en forma de polvo17. Incluso con el nebulizador más eficaz solo un pequeño porcentaje del fármaco se deposita en las vías aéreas18,19. Una parte del fármaco permanece en la cámara y no se nebuliza, es el llamado volumen residual. Por ello, para nebulizadores con un volumen residual de 1ml, como tienen la mayoría de los nebulizadores jet, se recomienda un volumen de solución de 4 a 5ml20. Volúmenes menores suponen un aumento en la viscosidad de la solución que comporta una mayor dificultad en su nebulización. Volúmenes mayores no mejoran mucho el rendimiento y prolongan el tiempo de nebulización21, lo que disminuye la adherencia al tratamiento. En la tabla 4 se muestran las características de los inhaladores y nebulizadores que se emplean más frecuentemente para antibióticos.

En los últimos años se ha añadido surfactante a las soluciones para nebulización, lo que permite mejorar el depósito pulmonar y la eficacia antimicrobiana22. Las formulaciones liposomales y encapsuladas tienen unas partículas de liberación controlada y mantenida que mejoran la penetración en las biopelículas23,24, tal y como ocurre con las nanopartículas.

En los años ochenta se comenzaron a emplear formulaciones intravenosas de tobramicina por vía inhalada en pacientes con FQ. Posteriormente se desarrolló una formulación específica para inhalación en solución (TNS, TOBI, Novartis Pharmaceuticals) indicada en el tratamiento de mantenimiento de las infecciones pulmonares crónicas por P.aeruginosa en pacientes con FQ a partir de los 6años de edad14. Más recientemente se comercializó la tobramicina en polvo seco (TIP TOBI Podhaler, Novartis Pharmaceuticals).

La tobramicina en polvo seco está indicada en el tratamiento de mantenimiento de la IBC debida a P.aeruginosa en pacientes con FQ a partir de los 6años de edad25. La dosis recomendada es de 112mg de tobramicina (4cápsulas de 28mg cada una), en ciclos alternos de 28días con medicación seguidos de 28días sin tratamiento (ciclos on-off). Las dos dosis deben inhalarse en un intervalo lo más próximo posible a 12h y no inferior a 6h. Para su inhalación se utiliza el dispositivo T-326 (Novartis Pharmaceuticals).

Las Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines la recomiendan con alto grado de evidencia en pacientes con FQ e IBC por P.aeruginosa y afectación pulmonar de moderada a grave26. Las European Consensus Guidelines recomiendan, en la infección crónica por P.aeruginosa, TNS en ciclos de tratamiento y descanso o colistimetato de sodio de manera continua27. Las European Cystic Fibrosis Society Standards of Care añaden que TIP ha demostrado eficacia similar a TNS25 y permite acortar el tiempo de tratamiento con mejoría de la adherencia de los pacientes11. Emplea la tecnología de PulmoSphere (Novartis Pharmaceuticals) y el inhalador T-326 (fig. 1). Esta tecnología genera partículas de tamaño uniforme, esféricas y porosas, de un diámetro inferior a 4μm. Debido a que el dispositivo presenta baja resistencia a la inhalación, la dosis del antibiótico liberada depende muy poco del flujo inspiratorio del paciente, lo que reduce la variabilidad en la liberación de las dosis28.

Figura 1.

Dispositivo T-326 para administración de tobramicina polvo seco (TIP).

(0.04MB).

El colistimetato de sodio en polvo seco (Colobreathe, Laboratorios TEVA) está indicado en el tratamiento de mantenimiento de la IBC debida a P.aeruginosa en adultos y niños con FQ a partir de los 6años de edad37. La dosis recomendada es de una cápsula (125mg de colistimetato de sodio, equivalentes a 1.662.500UI) administrada de manera continua, sin ciclos de descanso, dos veces al día, con un intervalo de dosis que debe ser lo más cercano posible a 12h. El dispositivo que se utiliza para su inhalación es el Turbospin Dry Power Inhaler (Laboratorios TEVA).

El Turbospin (fig. 2) es un inhalador de polvo seco impulsado por el flujo inspiratorio. Produce, como TIP, un mayor depósito orofaríngeo, por lo que ocasiona mayores efectos locales (en especial irritación faríngea, sabor desagradable, disfonía y tos). Estos suelen desaparecer al cabo de unos días de tratamiento, sin que suela ser necesario suspender este37. La técnica de inhalación es muy semejante a la de otros inhaladores de polvo seco, como TIP. Se precisa un flujo inspiratorio mínimo de 30l/min.

Figura 2.

Dispositivo Turbospin® y sus componentes.

(0.12MB).

La prevalencia de SARM ha aumentado mucho en la última década en pacientes con FQ, sobre todo en Estados Unidos. Por ello se está desarrollando una preparación de vancomicina en polvo seco (Aerovanc).

En un estudio en faseI realizado en voluntarios sanos y en pacientes con FQ, Aerovanc se toleró bien y consiguió altos niveles de vancomicina en el esputo38. Recientemente se ha realizado un ensayo de faseII (resultados todavía no publicados) para evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de Aerovanc en pacientes con FQ e infección crónica por SARM con dos cohortes de tratamiento, cada una con 40pacientes. Los pacientes se aleatorizaron para inhalar dos cápsulas de 32mg de Aerovanc o de placebo dos veces al día durante 28días. El ensayo alcanzó su objetivo primario de lograr una disminución de las unidades formadoras de colonias de SARM en el tracto respiratorio. Se toleró bien y no se seleccionaron otros MPP. Todo ello sugiere que Aerovanc puede ser una opción terapéutica viable para la infección por SARM en FQ. Debido a estos buenos resultados está en desarrollo un estudio en faseIII multicéntrico y aleatorizado también en pacientes con FQ e IBC por SARM.

Hasta la fecha no hay estudios con Aerovanc en pacientes con BQ no secundarias a FQ.

Existen dos formulaciones de ciprofloxacino para inhalación: la formulación en polvo seco y la liposomal. La presentación en polvo seco emplea la tecnología de PulmoSphere (Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza) por medio del inhalador T-326 (fig. 1). La dosis del polvo seco es de 32,5mg cada 12h alternando ciclos de 28días de tratamiento con 28días de descanso (on-off).

Las formulaciones de ciprofloxacino liposomal (Lipoquin Aradigm Corp., CA, EE.UU.) y ciprofloxacino de liberación dual con combinación de formulación liposomal y libre (Pulmaquin Aradigm Corp., CA, EE.UU.) se administran una vez al día. El ciprofloxacino liposomal Pulmaquin (150mg en 3ml) se administra con un nebulizador tipo jet (fig. 3).

Figura 3.

[vs1] Nebulizadores tipo jet (a-d) para administración de antibióticos inhalados y nebulizador de malla (e).

(0.23MB).

La Food and Drug Administration ha reconocido el ciprofloxacino inhalado como tratamiento huérfano para pacientes con FQ y BQ no secundarias a FQ con IBC por MPP sensibles al fármaco.

El LF es una fluoroquinolona de tercera generación que cuenta con un amplio espectro de actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas (incluyendo P.aeruginosa)51. Posee mejor actividad contra microorganismos grampositivos que ciprofloxacino52.

La presentación que se ha formulado para inhalación es una solución en aerosol, sin conservantes y ligeramente hiperosmótica (350-500mOsm). Cada ampolla contiene 240mg de LF. Se ha comercializado en Europa como Quinsair®. Está indicado para el tratamiento de las infecciones pulmonares crónicas causadas por P.aeruginosa en pacientes adultos con FQ53,54.

La dosis recomendada es de 240mg (una ampolla) en ciclos alternos de 28días on-off, administrados mediante inhalación dos veces al día (separadas en lo posible 12h). Se recomienda la utilización de un broncodilatador de acción corta al menos 15min antes de la siguiente dosis. Se administra con un nebulizador Zirela específico para Quinsair conectado con un Controlador eBase PARI eFlow.

Existe una formulación liposomal de amikacina (Arikace; Transave Inc., Monmouth Junction, NJ, EE.UU.) que consigue concentraciones de fármaco en los pulmones más prolongadas. Hay un interés creciente por explorar el papel de este fármaco en la IBC por P.aeruginosa en FQ63 y en el tratamiento de la infección pulmonar refractaria por micobacterias no tuberculosas (MNT)64-69. Factores como la dosificación una vez al día y una buena penetración en moco y biopelícula hacen de esta formulación una opción terapéutica prometedora.

Arikace emplea una formulación lipídica de amikacina que contiene 590mg y se administra una vez al día mediante nebulizador Pari eFlow® (Lamira Nebulizer System, PARI Respiratory Equipment, Inc.) durante 10-14min.

La fosfomicina es un antibiótico bactericida por su capacidad para interferir con la síntesis de constituyentes de la pared celular bacteriana (peptidoglicano) aumentando su permeabilidad para otros compuestos antibacterianos. Tiene actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas (incluyendo P.aeruginosa, Acinetobacter baumannii o Burkholderia). Además, inhibe la formación de biopelículas de cepas de Escherichia coli o P.aeruginosa76. Se están estudiando dos combinaciones con fosfomicina vía inhalada para la infección por P.aeruginosa en pacientes con FQ (fosfomicina 300mg con amikacina 120mg y con tobramicina 160/40mg cada 12h o 80/20mg cada 12h).

La combinación de fosfomicina y amikacina en estudios in vitro ha demostrado la disminución de la CIM respecto a cada antibiótico por separado77,78. En un ensayo clínico faseI que evaluó la tolerancia y la seguridad tras la nebulización mediante eFlow de la combinación en pacientes con infecciones del tracto respiratorio inferior asociadas a ventilador79, se observó una alta concentración de ambos antibióticos en los aspirados traqueales de los 9pacientes estudiados y sin efectos adversos relevantes. Esta combinación aún no se ha evaluado en estudios clínicos en pacientes con FQ, pero la evidencia disponible sugiere que puede tener un papel relevante.

En los estudios preclínicos realizados in vitro y en modelos animales la combinación de fosfomicina/tobramicina ha demostrado una CMI menor que cada uno de los componentes de manera aislada para el tratamiento de P.aeruginosa y de S.aureus80. En estudios de sinergia no se demostró antagonismo entre constituyentes y sí un efecto bactericida concentración-dependiente. Un ensayo en faseII evaluó el papel de la combinación fosfomicina/tobramicina en pacientes que estaban recibiendo aztreonam inhalado y observó que las mejorías clínicas en síntomas, función pulmonar, parámetros microbiológicos y de calidad de vida conseguidas por aztreonam se mantuvieron cuando se cambió a la combinación fosfomicina/tobramicina utilizando tanto dosis altas (160/40mg/12h) como dosis bajas (80/20mg/12h)81.

El empleo de formulaciones intravenosas de antibióticos por vía inhalada para el tratamiento de enfermedades que cursan con una IBC data de finales de los años cuarenta11. A partir de los años ochenta se generalizó su uso, sobre todo en Europa, en pacientes con FQ82, debido, principalmente a los trabajos de Hodson et al.83 y a la notable mejora de la eficacia de los sistemas de nebulización. Se utilizaron aminoglucósidos, betalactámicos y polimixinas, en base a pequeños estudios19,84. Con la aparición de las preparaciones específicas para nebulización14 se fueron empleando cada vez menos las formulaciones intravenosas por vía nebulizada. Exceptuando algunos casos puntuales85, tanto las formulaciones intravenosas empleadas por vía inhalada como las soluciones de antibióticos específicas para inhalación se han dirigido para tratar la IBC por P.aeruginosa en pacientes con FQ.

La elección de la posología de las formulaciones intravenosas empleadas por vía inhalada ha sido totalmente empírica. Habitualmente las dosis empleadas han sido las mismas que las utilizadas por vía parenteral13,84, sin estudios previos que avalaran su seguridad y determinaran la cantidad de fármaco que se depositaba en las vías aéreas inferiores. El problema de estos estudios radica en que es difícil extraer conclusiones de los mismos con alto grado de evidencia, ya que tienen diseños diferentes, no controlados, incluyen pocos pacientes, con edades, patologías y afectación pulmonar muy variadas. Además emplean antibióticos distintos y nebulizadores de eficiencia muy dispar84-86. A pesar de todas estas limitaciones, en la mayoría de los estudios este tipo de formulaciones empleadas por vía inhalada se han mostrado seguras y eficaces.

Estas formulaciones suelen reconstituirse preferentemente con solución salina fisiológica y, menos frecuentemente, con agua destilada, según el tipo de antibiótico y la osmolaridad de la solución, de tal manera que sean lo más isotónicas posible, esto es, lo más parecidas a los valores fisiológicos (300-400mOsm/kg y pH de 7±0,5)87 para evitar un efecto broncoconstrictor88. Como norma general se debe priorizar el uso de las formulaciones específicas para inhalación sobre las formulaciones intravenosas de antibióticos por vía inhalada1, ya que las específicas están refrendadas por ensayos clínicos bien diseñados y probablemente se toleran mejor que las intravenosas89. Sin embargo, el coste de las formulaciones específicas es muy superior al de las formulaciones intravenosas, por lo que deben considerarse en algunos casos.

Las formulaciones intravenosas empleadas más habitualmente han sido tobramicina y gentamicina, tanto en FQ13,83,90-92 como en BQ de otras etiologías93-95. Tobramicina, en pacientes con BQ no secundarias a FQ, redujo el número de hospitalizaciones y días de ingreso hospitalario, sin cambios en la función pulmonar. Los efectos adversos fueron frecuentes pero en general leves, siendo el más relevante la broncoconstricción93,94. Las dosis empleadas han variado en los estudios, entre 100mg/12h y 300mg/12h. Gentamicina, también en este grupo de pacientes, ha demostrado su eficacia y seguridad a dosis de 80mg, dos veces al día, dispensada por un nebulizador jet, en un estudio de un año de duración del tratamiento con 3meses más de seguimiento, aleatorizado con placebo. Cabe destacar que en este estudio los pacientes estaban crónicamente infectados por cualquier microorganismo patógeno, no solo por P.aeruginosa95. En el grupo tratado con gentamicina se redujo el recuento de MPP en esputo, la purulencia del mismo y la inflamación sistémica y de las vías aéreas95,96. Los pacientes presentaron significativamente menos exacerbaciones y aumentó el intervalo de tiempo libre hasta la primera agudización, con mejoría en la calidad de vida. No se observaron diferencias en los parámetros espirométricos. Este trabajo refuerza la idea de que los tratamientos deben ser continuados, sin periodos de descanso, ya que al final del periodo de descanso se constató que los valores de las variables analizadas habían vuelto a sus valores pretratamiento.

No hay estudios publicados con amikacina en pacientes con IBC por Pseudomonas ni en FQ ni en BQ de otras etiologías. El único estudio publicado es sobre agudizaciones en FQ. Los autores concluyen que emplear amikacina inhalada añadida a amikacina y ceftazidima intravenosas en pacientes que presentan una exacerbación no aporta ningún beneficio clínico97. Algunas publicaciones basadas en pocos casos clínicos sugieren que la amikacina en aerosol puede ser eficaz como adyuvante al tratamiento estándar en pacientes con BQ que padecen enfermedad pulmonar por MNT68,98.

En pacientes con FQ también se han utilizado β-lactámicos, tales como carbenicilina13,83, cefaloridina99 y ampicilina100,101 en diferentes pautas, y en algunos casos en combinaciones con otros antibióticos por vía parenteral. En general, tal y como se ha comentado con los aminoglucósidos, muestran una disminución del número de agudizaciones con mínimos efectos secundarios.

En BQ no secundarias a FQ se han publicado varios trabajos con esta clase de antibióticos. Ya en los años cincuenta, Farber y Ross11 publicaron un estudio no aleatorizado en 300 pacientes con diversas patologías respiratorias, demostrando la eficacia y la seguridad de la penicilina y de la estreptomicina nebulizadas. Años más tarde, Stockley y Hill emplearon amoxicilina inhalada a dosis de 500mg, dos veces al día durante 4meses en pacientes con esputo purulento y diferentes MPP tras fracasar el tratamiento con amoxicilina oral. Objetivaron una disminución del volumen y de la purulencia del esputo, de la elastasa neutrofílica y un aumento del flujo espiratorio máximo sin efectos secundarios85,102. Currie et al.103 compararon el tratamiento con amoxicilina nebulizada frente a la oral durante 6meses en 10pacientes colonizados por diferentes MPP. No observaron ninguna diferencia entre las dos terapias, pero en ambas disminuyó la carga bacteriana al mes del tratamiento.

En otro estudio, El-Din et al.104 compararon en 40 pacientes, la mayoría de ellos con BQ, un tratamiento sistémico añadido o no a un antibiótico en aerosol, en el que se incluyó ceftazidima. Se observó una disminución del volumen de esputo superior cuando se asociaron ambas terapias. Orriols et al.93 compararon, en pacientes con BQ e infección por P.aeruginosa, una combinación de tobramicina y ceftazidima nebulizadas frente a un tratamiento sintomático (sin antibióticos inhalados). Observaron una disminución del número de hospitalizaciones y días de ingreso hospitalario en el grupo tratado con antibióticos nebulizados, sin objetivar diferencias en la función pulmonar.

Aunque la normativa de la Sociedad Española de Patología Respiratoria recomienda el uso de la formulación intravenosa de vancomicina para tratar la IBC por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina en pacientes con BQ1, no hay trabajos publicados sobre el uso de la misma en este tipo de pacientes. La recomendación se hace en base a su empleo en pacientes con FQ105,106.

La tabla 6 presenta un resumen de los nuevos antibióticos inhalados y de los dispositivos utilizados para su inhalación. En la tabla 7 se muestran los estudios más relevantes con antibióticos inhalados, aún no publicados, en distintas fases de desarrollo clínico.

La vía inhalatoria es la de elección en el tratamiento de la IBC. Con esta forma de administrar los antibióticos se reducen el volumen y la purulencia del esputo, el número y la gravedad de las agudizaciones y se enlentece la pérdida de función pulmonar, con menores efectos secundarios que si se utilizasen por vía sistémica. Existen dos tipos de antibióticos inhalados: nebulizados (si el antibiótico se presenta en suspensión o solución) y en polvo seco. Los antibióticos en polvo seco presentan una eficacia y una seguridad similares a las de las formulaciones nebulizadas, aunque suelen producir más tos, que en algunos casos obliga a la suspensión del tratamiento. Tienen la ventaja añadida de tener dispositivos con un tamaño reducido, el menor tiempo de limpieza, la reducción del tiempo de inhalación —lo que facilita la adhesión al tratamiento— y una menor contaminación del dispositivo comparados con los nebulizadores. Diferentes estudios en faseIII y estudios en la vida real han demostrado su eficacia en pacientes con IBC. Actualmente hay cuatro antibióticos en solución comercializados (tobramicina, colistina, aztreonam y levofloxacino) y dos en polvo seco (tobramicina y colistina). En diferentes fases de desarrollo clínico se encuentran tres formulaciones de antibióticos: dos en solución (ciprofloxacino y amikacina —formulaciones liposomales—) y otros dos en polvo seco (ciprofloxacino y vancomicina). En un futuro próximo dispondremos de otros antibióticos en polvo seco, lo que permitirá su utilización en pacientes con FQ y BQ no secundarias a FQ.

Financiado por Teva.

L. Máiz ha participado en comités de expertos y actividades de formación promovidas y financiadas por Gilead, Praxis, Teva, Pari, Chiesi.

M. Blanco-Aparicio ha participado en comités de expertos y actividades de formación promovidas y financiadas por Gilead, Praxis, Teva, Pari, Chiesi.