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De hecho, aproximadamente el 57% del riesgo de padecer la enfermedad se atribuye a factores genéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Se han identificado más de 100 variantes genéticas frecuentes en la población general, con un efecto modesto, pero multiplicativo, que podrían explicar el 30% de las agregaciones familiares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Por otro lado, estudios recientes han demostrado que en torno al 10-12% de los pacientes con cáncer de próstata mestastásico portan mutaciones hereditarias en genes asociados a síndromes de predisposición al cáncer, como el síndrome de Lynch (SL) o al cáncer de mama/ovario hereditario (CMOH)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta inquietud por el riesgo genético del CaP justificó en 2017 la primera edición del <span class="elsevierStyleItalic">Philadelphia Prostate Cancer Consensus</span> (PPCC-2017)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y su actualización en 2019 (PPCC-2019)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Diversas guías de práctica clínica recomiendan realizar estudios genéticos en determinados casos de CaP y/o cribado temprano de la enfermedad en sujetos sanos con riesgo genético de padecerlo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6–9</span></a>. Sin embargo, estos documentos presentan todavía alguna heterogeneidad entre sí y dificultades para su necesaria implementación en la práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5,10</span></a>, por lo que comienzan a surgir revisiones para racionalizar su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Unos y otros son consensos de expertos ante la falta de niveles de evidencia que permitan ofrecer grados de recomendación firmes al respecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el propósito de evaluar la factibilidad real y ofrecer un proceso asistencial implementable para el estudio genético vinculado a CaP, presentamos nuestra experiencia en la creación de un grupo de trabajo interdisciplinar para el Asesoramiento Genético en Cáncer de Próstata (ASGECAP). El grupo evaluó entre 2016 y 2018 la literatura científica existente, con el fin de diseñar un <span class="elsevierStyleItalic">Protocolo de asesoramiento genético en cáncer de próstata</span>, centrado en responder tres preguntas concretas: ¿a quién iniciar estudio genético en línea germinal, asociado a CaP?, ¿qué panel de genes investigar?, y ¿qué recomendar ante los resultados obtenidos? Presentamos el resultado obtenido implementado en nuestra práctica clínica desde inicios de 2019, junto con la revisión de la literatura al respecto actualizada en julio de 2020.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Objetivo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diseñar un <span class="elsevierStyleItalic">Protocolo de asesoramiento para estudios genéticos en línea germinal en cáncer de próstata</span> implementable en la práctica clínica para pacientes y/o familiares vinculados al CaP.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Adquisición de evidencia</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han tomado como referencia las publicaciones más relevantes: consenso PPCC-2017/2019<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">Advanced Prostate Cancer Consensus Conference</span> (APCC-2019)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, guías <span class="elsevierStyleItalic">National Comprehensive Cancer Network</span> (NCCN) de cáncer colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, cáncer de mama/ovario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, cáncer de próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y asesoramiento genético, guías <span class="elsevierStyleItalic">European Society for Medical Oncology</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, <span class="elsevierStyleItalic">European Association of Urology</span>/<span class="elsevierStyleItalic">European Association of Nuclear Medicine</span>/<span class="elsevierStyleItalic">European Society of Urogenital Radiology</span>/<span class="elsevierStyleItalic">European Society for Radiotherapy & Oncology</span>/<span class="elsevierStyleItalic">International Society of Geriatric Oncology</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">American Association of Urology</span>/<span class="elsevierStyleItalic">American Society for Radiation Oncology</span>/<span class="elsevierStyleItalic">Society of Urologic Oncology</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Así como una búsqueda específica en Medline®/PubMed® con los criterios «genetic predisposition to disease» [MeSH Terms] AND «prostate cancer» entre enero de 2014 y diciembre de 2018, idioma inglés, artículos de revisión, obteniendo 107 artículos, y desde ellos, la búsqueda derivada actualizada a julio de 2020.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Síntesis de evidencia</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la heterogeneidad de los hallazgos, centramos nuestro protocolo en responder las tres preguntas referidas de implementación clínica directa en pacientes con CaP, o en familiares de pacientes con CaP hereditario (CaPH), u otros síndromes de cáncer hereditario.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Pregunta 1: ¿A quién iniciar un estudio de asesoramiento genético en línea germinal en CaP?</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es trascendental escoger con acierto al candidato a estudio, «probando». En los pacientes con CaP con indicación de estudio será el propio paciente. En el caso del estudio familiar priorizaremos aquel familiar diagnosticado de cáncer a edad más temprana, con enfermedad bilateral si es el caso (por ejemplo, cáncer de mama/ovario), con múltiples cánceres primarios, o relacionados con el síndrome genético sospechado, y en su caso el familiar más próximo a quien inició la sospecha. Evaluar a familiares no afectos cuando no hay ningún familiar afecto disponible presenta una limitación esperable en sus resultados. En los estudios en cascada a familiares antes un hallazgo positivo, no se estudiará a menores de 18 años, pues antes no cabe esperar impacto en portadores ni en diagnóstico ni en manejo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Identificación de los candidatos a estudio genético</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PPCC-2019 recomienda estudio ante todo CaP metastásico; además, se recomienda también el test para subgrupos concretos sin enfermedad metastásica, tales como judíos askenazís, enfermedad localmente avanzada, histología ductal/intraductal y/o grupo grado de Gleason (GG) ≥ 4. Por primera vez se contempla implementar su estudio en vigilancia activa (VA), donde puede tener importantes implicaciones pronósticas. También se recomienda testar a aquellos pacientes que, sin cumplir los criterios clínicos, tienen una historia familiar importante: varón con hermano, padre o dos familiares varones con diagnóstico de CaP antes de los 60 años, o muerte por CaP, o CaP metastásico. Y aconseja considerar estudio ante dos o más casos de CMOH o SL en la misma rama familiar y, sobre todo, ante diagnóstico antes de los 50 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. APCC-2019 recomienda estudio en todo paciente metastásico mediante un panel genético extendido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las guías NCCN de CMOH abordan su vinculación con CaP a través de la mutación germinal <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span> recomendando estudio genético ante: diagnóstico de cáncer de mama (CM) entre los 46 y los 50 años y al menos un familiar con CaP GG ≥ 2 o intraductal; diagnóstico de CM a cualquier edad y al menos un familiar con CaP metastásico o intraductal; diagnóstico de CaP metastásico o intraductal; diagnóstico de CaP GG ≥ 2 con al menos un familiar con cáncer ovario, páncreas, CaP metastásico, o diagnóstico antes de los 50 años de CM, o al menos dos familiares de primer a tercer grado con CM o CaP, o con antecedentes de judíos askenazís<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las guías NCCN sobre CaP recomiendan el análisis en línea germinal ante CaP y: alto/muy alto riesgo y enfermedad regional o metastásica; antepasados de judíos askenazís; historia familiar de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span> o SL; historia familiar con padre o hermano o varios familiares con CaP GG ≥ 2 antes de los 60 años o fallecidos por CaP; o tres o más cánceres en la misma línea familiar, especialmente antes de los 50 años, y afectando a vía biliar, mama, colorrectal, endometrio, estómago, riñón, melanoma, ovario, páncreas, próstata (excluyendo clínicamente localizado GG1), intestino delgado o urotelio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. La evidencia acerca de estudiar línea germinal en CaP cribiforme, ductal o intraductal es muy limitada en estos momentos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4,17–20</span></a> habiendo iniciado únicamente las guías NCCN la recomendación de su estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6,21</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Consenso ASGECAP-HUMS (Hospital Universitario Miguel Servet)</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El consenso diferencia dos entornos: <span class="elsevierStyleBold">pacientes afectos de CaP</span> con alto riesgo de portar mutaciones identificables y/o que puedan beneficiarse de un asesoramiento genético que guíe su manejo y <span class="elsevierStyleBold">familiares sanos de varones afectos de CaP u otros tumores</span> en los que quepa esperar un mayor riesgo de CaP (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes afectos con CaP:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varones diagnosticados de CaP a los 55 años o antes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varones diagnosticados de CaP GG ≥ 4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varones diagnosticados de CaP con panel genético positivo en pieza tumoral (test somático).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varones afectos de CaP metastásico.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varones diagnosticados de CaP con familiares con síndrome de cáncer de próstata hereditario, síndrome de Lynch, o síndrome de cáncer de mama/ovario hereditario:</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CaP a cualquier edad con al menos un familiar con cáncer de ovario a cualquier edad o cáncer de mama antes de los 50 años.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CaP con dos familiares con cáncer de mama, cáncer de páncreas o CaP diagnosticados a cualquier edad.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varones diagnosticados de CaP candidatos a VA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varones diagnosticados de CaP con histología ductal o intraductal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></li></ul></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Familiares sanos de pacientes afectos de CaP u otros tumores:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Familiares de primer grado (hijos, hermanos) de un varón diagnosticado de CaP a los 55 años o antes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Familiares de primer grado de un varón fallecido por CaP a los 60 años o antes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Familiares de segundo grado con dos o más varones diagnosticados de CaP, y al menos uno de ellos a los 55 años o antes.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Familiares de primer grado con un diagnóstico de CMOH o SL.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">∘</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estos casos se iniciará el estudio por el familiar afecto vivo más idóneo (probando) de existir, y en su defecto por el sujeto a riesgo (consultante).</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Pregunta 2: ¿Qué panel genético investigar?</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el debate oportuno entre profesional y paciente sobre posibles resultados y actuaciones derivadas y firma del necesario consentimiento informado, se procederá la realización del panel de estudio genético escogido.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones germinales vinculadas al CaP más investigadas afectan a seis genes reparadores del daño del DNA (DDR; DNA <span class="elsevierStyleItalic">damage response</span>), cuatro de ellos implicados en la recombinación homóloga (HR, <span class="elsevierStyleItalic">homologous recombination</span>) y dos genes de la reparación por apareamiento erróneo (MMR, <span class="elsevierStyleItalic">mismatch repair</span>), vinculados al SL: <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">PALB2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span> (HR) y <span class="elsevierStyleItalic">MSH2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MSH6</span> (MMR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Los principales síndromes hereditarios de cáncer, CMOH y SL, implican estos genes y se asocian a mayor riesgo de CaP, especialmente a más precocidad, agresividad y letalidad en el caso de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>. A ambos síndromes hereditarios de cáncer hay que sumar un síndrome específico de CaP, el síndrome de CaPH ligado a <span class="elsevierStyleItalic">HOXB13 G84E</span>. Las guías NCCN recomiendan paneles genéticos que incluyan los siguientes genes HR (<span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CHEK2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">y PALB2</span>) y los MMR asociados al SL (<span class="elsevierStyleItalic">MLH1, MSH2, MSH6, y PMS2</span>), al margen de otros como <span class="elsevierStyleItalic">HOXB13</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PPCC-2017 presentó paneles comercializados por tres laboratorios para CaP con estos seis genes a los que se adicionaban otros asociados menos frecuentemente al CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Pilarski revisa seis laboratorios norteamericanos y todos ellos incluyen <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2, CHEK2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NBN</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span>. Cinco añaden <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>, los genes del SL <span class="elsevierStyleItalic">y HOXB13.</span> En cuatro se añade <span class="elsevierStyleItalic">PALB2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">RAD51D.</span> En tres <span class="elsevierStyleItalic">BRIP1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">RAD51C.</span> Y un laboratorio ofrece <span class="elsevierStyleItalic">ATR, FANCA</span> y <span class="elsevierStyleItalic">GEN1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> La última actualización del PPCC-2019 sobre 10 laboratorios objetiva que incluyen diferentes combinaciones de los anteriores, con la única adición de <span class="elsevierStyleItalic">EPCAM</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro grupo consensuó incluir dichos genes, pero evaluamos otros recogidos en grandes series a estudio o revisiones de las mutaciones en línea germinal y CaP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6,10–12,22,23,26–28</span></a>, con ello construimos nuestro panel multigén actualmente implementado: <span class="elsevierStyleItalic">APC</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ATR</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BARD1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRIP1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CDH1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CHEK2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">EPCAM</span>, <span class="elsevierStyleItalic">FAM175A</span>, <span class="elsevierStyleItalic">FANCA</span>, <span class="elsevierStyleItalic">FANCM</span>, <span class="elsevierStyleItalic">GEN1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">HOXB13</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MLH1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MRE11A</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MSH2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MSH6</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MUTYH</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NBN</span>, <span class="elsevierStyleItalic">PALB2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">PMS1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">PMS2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RAD51C</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RAD51D</span>, <span class="elsevierStyleItalic">STK11</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diferentes genes y series estudiadas presentan una prevalencia cuantitativamente baja en líneas generales, pero cualitativamente relevante en aquellos pacientes y familias en los que se producen hallazgos, mostrando una interesante coherencia entre todos ellos. Nuestra experiencia piloto inicial sobre 44 pacientes con los diferentes criterios de indicación de asesoramiento de nuestro protocolo identificó un 11,4% de pacientes patogénicos (un <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>, dos <span class="elsevierStyleItalic">CHEK2</span> y dos <span class="elsevierStyleItalic">MUTYH</span>) y un 40,9% de variantes de significado incierto.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la prevalencia varía de unas poblaciones a otras dependiendo del <span class="elsevierStyleItalic">background</span> genético, <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> es el gen alterado con mayor frecuencia en todas las series. El estudio PROREPAIR-B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> ha analizado la prevalencia de mutaciones germinales en 107 genes implicados en la reparación del DNA en pacientes españoles con cáncer de próstata metastásico. El 3,3% de ellos portaba mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>. Se identificaron mutaciones patogénicas en <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">CHEK2</span> en el 1,9, 1 y 0,5%, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). El 3% de los pacientes portaba mutaciones patogénicas heterozigotas en MUTYH, una frecuencia superior al 1-2% descrito en la población general europea. No está clara la asociación de estas alteraciones con el cáncer de próstata, que ya se ha observado también en otras series<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Es importante destacar que en esta cohorte española solo se identificó una mutación en <span class="elsevierStyleItalic">HOXB13</span> en un paciente de origen escandinavo. Este resultado está en línea con estudios previos que sugieren una prevalencia muy baja de alteraciones en <span class="elsevierStyleItalic">HOXB13</span> en las poblaciones del sur de Europa, en contraposición con los países nórdicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Pregunta 3: ¿Qué recomendar según los resultados obtenidos?</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios realizados pueden arrojar dos posibles resultados: a) <span class="elsevierStyleBold">no informativo</span>, donde no se ha encontrado ninguna mutación de riesgo, o las halladas son catalogadas como benignas o probablemente benignas en las bases de datos disponibles, o bien existe una mutación clasificada como variante de significado <span class="elsevierStyleItalic">incierto</span> (<span class="elsevierStyleItalic">variant of uncertain significance,</span> VUS), a la que hoy en día no se le asigna riesgo; o b) <span class="elsevierStyleBold">patológico, o probablemente patológico</span><span class="elsevierStyleItalic">,</span> pues hemos identificado una mutación patogénica o probablemente patogénica. Para consultar el significado clínico de una determinada variante, el repositorio más utilizado, y desde el que mantener el seguimiento de las mismas, ante posibles variaciones en su interpretación posiblemente sea ClinVar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, al margen de una revisión anual de las mismas en nuestro protocolo de manejo.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variantes no patogénicas, o las VUS, en tanto que variantes de la normalidad poblacional, pero sin una clara asociación a cáncer, deben ser interpretadas con claridad y tranquilizados sus portadores. Tampoco deben ser investigadas en familiares promoviendo estudios en cascada de las mismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo de una mutación patogénica obliga a su orientación en el CaP, pero si se vincula a la vez a un mayor riesgo de CMOH o SL, el portador será remitido a una unidad de asesoramiento genético que le oriente en estos otros síndromes hereditarios de cáncer. En nuestro caso, este asesoramiento ajeno al CaP se realiza en la Unidad de Genética del Servicio de Bioquímica.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variantes patogénicas se describen en un 16-17% de los estudios genéticos en línea germinal en CaP en nuestros días<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">10,22</span></a>, mientras que los hallazgos VUS pueden llegar a un 35-37%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Abordemos ahora si la interpretación y recomendaciones son ante un estudio en un paciente con CaP, o ante un estudio en familiar.</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes afectos con CaP</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La frecuencia relativamente alta de mutaciones germinales en pacientes con cáncer de próstata, particularmente en los estadios avanzados y el beneficio para los familiares sanos de identificar la presencia de una mutación germinal lo antes posible, es lo que ha llevado a recomendar el cribado germinal en cáncer de próstata. Sin embargo, las implicaciones clínicas de la mayoría de estas alteraciones no están claras, más allá del valor predictivo del algunas de ellas en el tratamiento con inhibidores de PARP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. El efecto de las mutaciones germinales en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> es el mejor caracterizado, posiblemente porque estas mutaciones son las más frecuentes. Varios estudios han mostrado que estas alteraciones se asocian a tumores de alto grado que con frecuencia presentan afectación ganglionar y metastásica al diagnóstico. Estos tumores parecen responder peor a los tratamientos disponibles, tanto para la enfermedad localizada como para la enfermedad avanzada, siendo la supervivencia de estos pacientes muy inferior a la de los no portadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">29,34,35</span></a>.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evaluemos de un modo individualizado el impacto del asesoramiento genético, según el escenario clínico de la enfermedad:</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes en VA</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carter et al. analizaron dos cohortes con 1.211 pacientes en VA, de los que 289 presentaron progresión en grado. Todos ellos fueron investigados para mutación germinal <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span> y/o <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>. Once de 26 portadores en al menos una mutación (42,31%) progresaron, mientras que entre los 1.185 no portadores progresaron 278 (23,45%; p = 0,04); hazard ratio (H.R.) del 1,96 (IC 95%: 1,004-3,84; p = 0,04) para portadores de al menos una mutación. Entre los 11 portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>, seis progresaron frente a 283 en los 1.200 no portadores, H.R. ajustada del 2,74 (IC 95% = 1,26-5,96; p = 0,01). En la progresión desde GG1 a GG ≥ 3 en los portadores de alguna mutación se evidenció una H.R. de 2,40 (IC 95%: 1,01-5,71; p = 0,046), siendo en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> de 5,01 (IC 95%: 2,22-11,61; p = 0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Así pues, en pacientes de bajo riesgo, la mutación en estos tres genes supone un mayor de riesgo de albergar o progresar en grado, por lo que cabría su investigación independientemente del grado o antecedentes familiares. Ésta es la línea en la que se postula el PPCC-2019 respecto a <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> y posiblemente <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Otros autores, sin embargo, dada la baja incidencia de estas mutaciones en bajo/muy bajo riesgo, 1,4-2,1%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">24,36</span></a>, encuentran limitada su implementación y costes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro caso, aceptada la baja prevalencia esperable justificamos su estudio, pues un portador <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> en VA, aun siendo infrecuente, tiene un elevado riesgo de progresar a un grado más agresivo. Lo que haría no deseable una estrategia conservadora en pacientes en fase curable de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Su hallazgo aconsejaría un seguimiento estrecho o incluso no demorar un tratamiento activo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CaP localizado/localmente avanzado</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones germinales <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> presentan formas más agresivas al diagnóstico localizado, pudiendo ser considerados pacientes de alto riesgo <span class="elsevierStyleItalic">per se</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Na et al. constataron sobre 486 pacientes con CaP localizado, una menor SCE a siete años entre siete portadores <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span> frente a no portadores, 11,0 vs. 18,0 años (p = 0,0013)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Castro et al. sobre 1.302 pacientes con CaP localizado/localmente avanzado sometidos a radioterapia, 767 casos, o prostatectomía, 535, y con una mediana de seguimiento de 64 meses, hallaron 67 (5,14%) portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span>, 32 y 35 casos, respectivamente. Portadores y no portadores eran comparables en edad y PSA al diagnóstico, pero de peor pronóstico en estadio, grado de Gleason y afectación ganglionar en los portadores. Los localizados portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA</span> mostraron peor supervivencia libre de metástasis (SLM) (H.R.: 2,36; IC 95%: 1,38-4,03; p = 0,002) y SCE (H.R.: 2,17; IC 95%: 1,16-4,07; p = 0,016). Respecto al tratamiento primario, el comportamiento fue peor en los portadores tras radioterapia que tras cirugía<span class="elsevierStyleSup">35</span> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), si bien existía un peor pronóstico pretratamiento en los pacientes radiados. La interacción entre el estado de portador y el tipo de tratamiento no fue significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> se asocian a más carcinoma intraductal de peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, solo constatable tras cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>, salvo que haya sido muy evidente en la biopsia previa.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No disponemos de ensayos clínicos acerca de cuál es el mejor tratamiento local primario en CaP localizado y portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA</span>, ni la conveniencia de tratamientos adyuvantes con platino o inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), si bien existen estudios en curso (NCT03570476, NCT02324998 y NCT03432897). Annala et al. sobre 319 pacientes CPRC metastásicos (CPRCm) con mutación germinal en 24 (7,5%), fundamentalmente <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> (16 pacientes), objetivaron una mediana de respuesta a terapia de deprivación androgénica (TDA) antes de ser CPRCm de apenas 11,8 meses (IC 95%: 5,1-18,4) y tiempo de respuesta de PSA con abiraterona/enzalutamida de apenas 3,3 meses (IC 95%: 2,7-3,9); respuestas manifiestamente inferiores a lo esperado y que permitieron a los autores postular una posible resistencia hormonal de base en los portadores de mutación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. El estudio PROREPAIR-B de Castro et al. sobre 419 CPRCm también identificó respuestas a TDA más cortas en 26 portadores <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span> (6,2%), que en no portadores (22,8 vs. 28,4 meses; p = 0,007)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Sin embargo, Antonarakis et al. sobre 172 CPRCm con mutación germinal en 22 (12%), <span class="elsevierStyleItalic">BRCA</span>/<span class="elsevierStyleItalic">ATM</span> en nueve, hallaron una mejor respuesta en portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA</span>/<span class="elsevierStyleItalic">ATM</span> a abiraterona/enzalutamida en supervivencia libre de progresión (SLP) de PSA (H.R. 0,48; IC 95%: 0,25-0,92; p = 0,027), SLP clínica/radiológica (H.R. 0,52; IC 95%: 0,28-0,98; p = 0,044) y supervivencia global (SG) (H.R. 0,34; IC 95%: 0,12-0,99; p = 0,048)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Es obvio que el debate en este punto está abierto y necesitado de estudios que esclarezcan si existe resistencia hormonal de base en portadores de mutación DDR.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todo ello, asumiendo los resultados desfavorables en portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> y la hasta ahora tan solo hipótesis de potencial resistencia primaria a la TDA que acompaña a la radioterapia en CaP localizado de intermedio/alto riesgo, hacen que haya quien postule la cirugía como la primera opción en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">38,43</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">CaP avanzado, CPRC</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En al menos un 11,8% del CaP metastásico se identifican mutaciones germinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, y las más investigadas son las implicadas en DDR mediante HR o MMR.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PROREPAIR-B no fue capaz de evidenciar una diferencia estadística en SCE tras el inicio del estado CPRCm entre portadores <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span>, frente a no portadores, 23,3 versus 33,2 meses (p = 0,264), a pesar de esos 10 meses de diferencia. Sin embargo, la mutación <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> en exclusiva con 17,2 meses de mediana de supervivencia frente a 33,2 en no portadores de mutación DDR sí alcanzó significación (H.R.: 2,10 IC 95%: 1,07-4,10; p = 0,027), al igual que cuando la mutación <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> se comparó con otros portadores de mutación germinal DDR con 33,8 meses de mediana de SCE (H.R.: 2,11; IC 95%: 1,07-4,18; p = 0,048)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Este estudio diseñado para el análisis de SCE global, realizó un subanálisis de la secuencia terapéutica que aun sin potencia estadística para obtener conclusiones definitivas mostró que los CPRCm portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> con taxanos en primera línea tenían una mediana de SCE de 12,8 meses, inferior a los no portadores con 23,2 meses (H.R.: 2,23; IC 95%: 1,13-4,38; p = 0,015). Sin embargo, si la primera línea terapéutica era abiraterona/enzalutamide, la SCE en portadores era de 23,3 meses, no diferente de los 26,2 meses en no portadores (H.R.: 1,63; IC 95%: 0,76-3,48; p = 0,215). En el resto de parámetros, disminución del PSA más de un 50%, respuesta radiográfica objetiva, tiempo a la progresión de PSA, o SLP, no hubo diferencias. Tampoco cuando se agruparon por portadores <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span> y no portadores estratificados por inicio con taxanos vs. abiraterona/enzalutamida, ni por portadores de mutación germinal en alguno de los 107 genes DDR investigados o no. Un subanálisis sobre 158 pacientes con la secuencia taxanos-abiraterona/enzalutamida (siete portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>) versus 190 con la secuencia abiraterona/enzalutamida-taxanos (otros siete portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>) mostró en los modelos ajustados por otras variables que, a pesar de ser significativamente más jóvenes, de peor ECOG, y más elevados PSA, LDH y fosfatasa alcalina en la secuencia taxanos-abiraterona/enzalutamida, el hecho de ser portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> se asociaba negativamente a SCE (H.R.: 2,95; IC 95%: 1,22-7,15)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Estos peores resultados de la secuencia taxanos-abiraterona/enzalutamida en portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> podrían explicar los contradictorios resultados de Annala et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> vs. Antonarakis et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>, con peor respuesta a abiraterona/enzalutamida en portadores en el primer caso y mejor en el segundo, pues en el primero un 41% provenía de la secuencia taxanos-abiraterona-enzalutamida, mientras que en el segundo solo un 23% venía de esta secuenciación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Con todo ello, las conclusiones finales que podemos extraer del estudio PROREPAIR-B son que no se observaron diferencias en las tasas de respuesta a los diferentes fármacos, sin embargo, los pacientes con mutaciones germinales en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> mostraron una tendencia a progresar más rápidamente a cualquiera de ellos. Esto subraya la necesidad de hacer una vigilancia estrecha del tratamiento en estos pacientes. Por otro lado, un análisis exploratorio sugiere que la secuencia de los tratamientos podría ser importante en estos pacientes, ya que aquellos que recibieron primero un taxano seguido por abiraterona/enzalutamida presentaron peor pronóstico que los que recibieron la secuencia opuesta. No obstante, estos resultados preliminares no pueden conllevar un cambio de práctica clínica, mientras no se validen en una serie más amplia.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2016, Cheng et al. publicaron tres casos CPRCm no neuroendocrinos tras progresión a diversas líneas, pero que al ser tratados con regímenes combinados con carboplatino presentaron una excepcional buena respuesta. El análisis de tumor primario y metástasis identificó mutación somática bialélica de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> que se confirmó en un alelo en línea germinal en dos de los tres casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Al año siguiente, Pomerantz et al. sobre 141 CPRCm tratados al menos con dos dosis de carboplatino más docetaxel, identificaron mutación germinal <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> en ocho casos (5,7%). Seis de esos ocho (75%) disminuyeron significativamente su PSA más de un 50% en las 12 primeras semanas tras tratamiento frente a tan solo 23 de los 133 no portadores (17%; p < 0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Recientemente, Mota et al. han descrito resultados similares sobre 64 CPRCm no de célula pequeña o neuroendocrino, con progresión a taxanos y 60 de ellos a abiraterona/enzalutamida. Se identificó mutación somática o germinal en genes HR en 16 (25%), y ello se asoció a mejor respuesta en disminución de más del 50% de PSA frente a los no portadores (odds ratio: 7,0; IC 95%: 1,9-29,2), si bien no se objetivó beneficio en SCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>.</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en día conocemos que según qué mutación identifiquemos cabría esperar una mayor sensibilidad a inhibidores PARP o inhibidores del punto de control (<span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span>) inmunitario (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo referente a los genes HR, disponemos de varios fase II<span class="elsevierStyleSmallCaps">,</span> evaluando el beneficio de los inhibidores PARP. En el ensayo TOPARP-A, Mateo et al. evaluaron 50 pacientes CPRCm tratados con olaparib. En 16 se identificaron mutaciones somáticas y/o germinales en genes DDR con un 88% de respuesta (usando una definición de respuesta por PSA, contaje de CTC o radiología), frente a solo un 6% en pacientes sin mutación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. En continuidad, en el ensayo TOPARP-B se evaluaron 92 pacientes CPRCm tras progresión, al menos a una línea con taxanos y con mutaciones somáticas y/o germinales en genes DDR tratados con olaparib, objetivando respuestas según criterios «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1», modificados de acuerdo a las recomendaciones del Prostate Cancer Working Group 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y/o reducción del PSA basal igual o superior a un 50%, que eran variables según la mutación. Un 80,0% de respuesta en portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span>, un 57,1% en <span class="elsevierStyleItalic">PALB2</span>, o un 10,5% en <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>. Con SLP radiológica igualmente variables de 8,3, 5,3 o 5,8 meses, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. En el TRITON 2 con rucaparib, sobre 190 pacientes CPRCm tras una o dos terapias frente al receptor androgénico y una línea con taxanos y mutación somática y/o germinal en genes HR, en los resultados comunicados hasta el momento se objetiva una respuesta del 43,9% en portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span>, que es muy inferior en otras mutaciones, apenas un 9,5% en <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. De un modo similar en el TALAPRO-1 con talazoparib sobre 113 pacientes CPCRm tras al menos una línea con taxanos y progresión a abiraterona/enzalutamida, existe un 41,5% de respuestas objetivas en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span>, 40,5% en <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span>, y que disminuye llamativamente con otras mutaciones DDR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. El estudio GALAHAD con niraparib en CPRCm y DDR ha constatado un 41% de respuestas objetivas en 81 portadores de mutación bialélica <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">53–55</span></a>. Finalmente, en la fase III PROfound sobre 387 pacientes CPRCm y progresión a abiraterona/enzalutamida y un 65,2% también a taxanos se seleccionaron 245 portadores de mutación somática <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span> o <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span> frente a 142 con alguna otra de 12 mutaciones HR, ambas cohortes eran randomizadas a olaparib o abiraterona/enzalutamida. En los 245 portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span> o <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>, la mediana a la progresión por imagen fue de 7,4 meses en el grupo de olaparib frente a 3,6 meses en el de abiraterona/enzalutamida (H.R.: 0,34; IC 95%: 0,25-0,47; p < 0,001). Y en el análisis intermedio con 93 fallecidos entre los 245, la SG en el grupo de olaparib fue de 18,5 meses frente a 15,1 en el grupo control (H.R.: 0,64; IC 95%: 0,43-0,97; p = 0,02). Si juntamos las dos cohortes de pacientes con mutaciones HR, <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span>-<span class="elsevierStyleItalic">ATM</span> y la de las 12 restantes, los pacientes con olaparib mostraron una SLP por imagen de 5,8 meses frente a 3,5 meses en el grupo control (H.R.: 0,49; IC 95%: 0,38-0,63; p < 0,001) y el análisis intermedio de SG 17,5 frente a 14,3 meses en favor de olaparib (H.R.: 0,67; IC 95%: 0,49-0,93; p = 0,0063). A destacar en los análisis de SG que en un 80% de los pacientes del grupo control ante progresión radiológica se produjo el cruzamiento a tratamiento con olaparib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Y todo ello acompañado de un beneficio en la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. En la actualidad las guías NCCN ya recomiendan el uso de olaparib en CPRCm con mutaciones HR (<span class="elsevierStyleItalic">BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D o RAD54L</span> salvo <span class="elsevierStyleItalic">PPP2R2A</span>) tras abiraterona/enzalutamida o taxanos, y a considerar rucaparib en mutación <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span> tras abiraterona/enzalutamida y taxanos o en pacientes no aptos para tratamiento con taxanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Ambos fármacos han obtenido ya su aprobación por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) en CPRCm, fracaso a primera línea de tratamiento con abiraterona/enzalutamida y mutaciones HR en el caso de olaparib, o más específicamente <span class="elsevierStyleItalic">BRCA</span>, y fracaso añadido a taxanos en el caso de rucaparib. Pendientes de decisión en Europa.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los genes MMR asociados al SL, aunque el CaP no está incluido en este síndrome pembrolizumab está aceptado, aunque solo por la FDA y no en Europa, para todo paciente con alta inestabilidad de microsatélites (<span class="elsevierStyleItalic">microsatellite instability</span>, MSI) o sus mutaciones asociadas MMR. Si bien muchos de los ensayos disponibles para detectar dicha MSI no han sido suficientemente validados en próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, la detección de mutaciones MMR en CaP perseguiría la posibilidad de tratamiento con inmuno- <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> inhibidores, y en concreto pembrolizumab. Tucker et al. presentaron 48 pacientes CPRCm con tres más líneas de tratamiento con pembrolizumab, solo 18 (37,5%) tenían estudio genético concretamente somático, pero objetivaron una disminución de PSA ≥ 50% en el 17% de los pacientes, que en un 8% era superior al 90%. En este caso la mutación <span class="elsevierStyleItalic">LPR1b</span> parecía vincularse a buena respuesta a pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. Recientemente, Graff et al. han comunicado su experiencia con 28 pacientes CPRCm que venían de progresar a enzalutamida y con una disminución del PSA ≥ 50% en un 18% de pacientes, respuesta por otro lado mantenida en el tiempo, entre 10 y 33,8 meses. Diecisiete pacientes (60,7%) tenían estudio genético, de nuevo somático. Tres mostraron respuesta a pembrolizumab y solo uno de ellos tenía MSI y a la vez mutaciones DDR, los otros dos normalidad en ambos aspectos, frente a cuatro alteraciones DDR y ninguna MSI en los 14 no respondedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>. Para finalizar, destacar que la mutación somática <span class="elsevierStyleItalic">CDK12</span> también se ha descrito como un posible marcador de buena respuesta a inmuno-<span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> inhibidores, y varios ensayos clínicos están en marcha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. Las guías NCCN admiten considerar en CPRCm y mutaciones MMR o MSI el tratamiento en segunda línea, con pembrolizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todo ello, ensayos en curso como el KEYNOTE-365 (NCT02861573), que pretende reclutar 400 pacientes, exploran la posibilidad de tratamientos combinados en el entorno del CPRCm, y así comparan cuatro cohortes: pembrolizumab más olaparib vs. pembrolizumab más docetaxel y prednisona vs. pembrolizumab más enzalutamida vs. pembrolizumab más abiraterona y prednisona.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva y en lo referente al CaP avanzado, la identificación de mutaciones en genes HR aconseja un seguimiento estricto de la evolución terpaéutica de estos pacientes. Aconsejar el uso de la secuencia abiraterona/enzalutamida-taxanos, mejor que a la inversa, queda pendiente de estudios que puedan confirmar su beneficio, o en su caso, el uso de quimioterapia basada en platino, siendo deseable y previsible a corto plazo la aprobación del uso de inhibidores PARP en segunda línea de CPRCm. La identificación de MSI o mutación germinal MMR podría aconsejar el uso de pembrolizumab en fases avanzadas de la enfermedad, si bien hoy por hoy no es una indicación disponible en nuestro entorno y por ello solo sería susceptible de uso dentro de ensayos clínicos.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todo lo expresado podríamos concluir que las mutaciones DDR tienen un protagonismo creciente en el manejo terapéutico del CaP. Sus prevalencias son crecientes, según la fase de enfermedad, en torno a un 2% en los tumores de bajo/muy bajo riesgo en VA, un 5% en los localizados/localmente avanzados y un 12% en los avanzados/CPRC. El impacto más estudiado es el de los genes HR, en concreto <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">ATM</span>, y entre éstos, es <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> el más presente y el que implica mayor riesgo. En VA se convierten en factores pronósticos de progresión. En CaP localizado/localmente avanzado de aparición de metástasis y muerte por CaP, y quizás predictores de mala respuesta a radioterapia en favor de cirugía, pero con posibles sesgos de selección en la asignación de tratamientos en lo hasta ahora estudiado. En CaP avanzado/CPRC son de nuevo factor pronóstico de muerte por CaP, posible predictor de mala respuesta a TDA en fase hormonosensible, así como quizás de buena respuesta a platinos, siendo un predictor de buena respuesta a inhibidores PARP. El comportamiento como posibles predictores de respuesta en el caso de los genes MMR e inmuno-<span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> inhibidores, en concreto pembrolizumab, está por definir.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Familiares sanos de pacientes afectos de CaP u otros tumores</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mutación <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> aumenta hasta ocho veces el riesgo de CaP y 3,8 veces en el caso de <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Los CaP con mutación germinal <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> parecen ser más precoces, agresivos y con disminución de supervivencia, siendo la relación con <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span> menos consistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5,61,62</span></a>, resultados confirmados en el análisis intermedio del estudio IMPACT sobre 2.932 varones con historia familiar de mutación <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. En cuanto a las mutaciones germinales MMR y el SL, sabemos que aumenta entre dos y 5,8 veces el riesgo de CaP, aunque su edad de aparición o agresividad no difieren de los casos de CaP esporádico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>. Los portadores de la mutación <span class="elsevierStyleItalic">HOXB13</span><span class="elsevierStyleItalic">G84E</span> tienen hasta ocho veces mayor riesgo de CaP y hasta 10 veces mayor riesgo de ser de inicio temprano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5,62</span></a>. A partir de estas realidades surge la conveniencia del asesoramiento genético familiar en CaP.</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Iniciado un asesoramiento familiar, habremos realizado el panel multigén, encontrándonos dos posibilidades: un resultado no informativo o una mutación VUS, o bien una mutación patogénica o probablemente patogénica.</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante un resultado no informativo, o una VUS, la sospecha de cáncer hereditario que suscitó el asesoramiento no ha desaparecido, lo que ocurre es que nuestro panel multigén no ha evidenciado una mutación responsable con la que actuar sobre el probando ni seguir investigando su existencia en el entorno familiar.</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el segundo caso, la mutación patogénica o probablemente patogénica obliga a ofertar el estudio en cascada al entorno familiar, pero exclusivamente de la mutación identificada, no del panel multigén. Los descendientes que la porten deberán ser informados de su riesgo en lo concerniente al CaP y también en el resto de síndromes de cáncer hereditario vinculados si la mutación así lo aconseja, por ejemplo, un síndrome CMOH ante un hallazgo <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span> positivo. En nuestro caso, este asesoramiento genético de otros síndromes oncológicos diferentes al CaP se centraliza a través de la Unidad de Genética de nuestro hospital, gracias al enfoque multidisciplinar que exige el asesoramiento genético y que nuestro protocolo recoge. Por el contrario, si los descendientes investigados no han heredado la mutación serán tranquilizados a tal efecto.</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con todo ello, ¿cuál es el protocolo de manejo ante un hallazgo de resultado patológico o probablemente patológico, versus no informativo/VUS? El manejo será idéntico en ambos, pues en los segundos aun no habiendo identificado mutación responsable la sospecha clínica de cáncer hereditario que aconsejó, el estudio prevalece sobre el no hallazgo de la mutación causal. Solo los familiares de un probando con mutación patogénica identificada y que no la hayan heredado saldrán de este protocolo de riesgo y pasarán a ser manejados como población general.</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las propuestas concretas de manejo existentes son escasas y basadas en consensos de expertos. En general se suscita un inicio precoz del cribado anual de CaP, a los 35<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> o 40 años en portadores <span class="elsevierStyleItalic">BRCA2,</span> sobre todo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">15,64</span></a> y posiblemente <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">7,65</span></a>, o bien cinco años antes de que apareciera en el familiar más joven con CaP metastásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>, si bien el PPCC-2019 ha adelantado la fecha de estudio a 10 años antes de la aparición en el familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La indicación de biopsia prostática se establece ante tacto rectal sospechoso, en ocasiones con la ayuda de otros marcadores como SelectMDx®<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, o según umbrales de PSA ajustados a edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">11,65–68</span></a>, pues de acuerdo a los resultados iniciales del estudio PROFILE sobre 100 varones con historia familiar de CaP biopsiados independientemente de su PSA, se halló CaP en 25 de ellos con una mediana de PSA de 2,7 (p25-p75: 1,20-5,40; rango: 0,35-17,20)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> y donde también se constató el beneficio de la resonancia magnética prebiopsia en entorno de CaP hereditario, si bien con bobina endorrectal en dicho estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>.</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro caso, ante sospecha de riesgo hereditario de CaP establecemos: tacto rectal y PSA basal a los 40 años o cinco años antes de la edad de diagnóstico de su familiar con CaP metastásico, con toma de decisiones de acuerdo a la tabla de la (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">12,65</span></a>.</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Aspectos relevantes</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">¿Quién debe hacer el asesoramiento genético?</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que al asesoramiento genético se refiere, la legislación en nuestro país viene regulada por la Ley de Investigación Biomédica de 2007 con su última modificación de 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a> y la Orden SSI/2065/2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>, del 31 de octubre. En ella se definen el consejo genético, las características de los análisis genéticos, la población diana, y el tipo de información a transmitir por profesionales especializados antes y después del análisis genético e incluso al margen de éste.</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Toda estructura que aborde el asesoramiento genético en CaP debe tener cubiertas unas necesidades preestudio y postestudio. Preestudio procede una visita clínica para constatar antecedentes personales y familiares hasta tercera generación, establecer la conveniencia y propósitos del estudio, los resultados esperables y sus posibles incertidumbres, aspectos psicosociales relacionados, selección del mejor probando, evaluación de las consecuencias para el paciente y su entorno familiar, firma del consentimiento informado, y finalmente, aspectos prácticos como la recogida de la muestra. Postestudio procede un nuevo contacto para interpretar los resultados y establecer el manejo de paciente y familiares. Debemos garantizar el ofrecimiento de estudios en cascada a familiares si surge la indicación ante hallazgos en el probando, así como una actualización de las posibles reclasificaciones en las variantes identificadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">28,32,73–77</span></a>.</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe en nuestro entorno una formación específica en este ámbito, más allá de másteres o títulos de experto o especialista universitario, generales y no específicos. Operativamente se han propuesto modelos exclusivos a partir de titulados en estas formaciones o modelos mixtos con clínicos adiestrados en asesoramiento genético, e incluso partes autogestionadas por el propio paciente mediante recursos <span class="elsevierStyleItalic">online</span> (<a href="https://youtu.be/80X70KUArRg">https://youtu.be/80X70KUArRg</a>) o consultas telefónicas en parte del proceso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">13,73,78–80</span></a>.</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Giri et al. analizan si todo este proceso debe recaer de modo preferencial en especialistas en asesoramiento genético, especializados y acostumbrados a ello, pero con menor capacidad de actualización y ajuste a las recomendaciones específicas en cribado o tratamiento del CaP, y suplidos por urólogos u oncólogos solo en la identificación de candidatos a estudio y eventualmente en la interpretación conjunta de los resultados en los referente al CaP (modelo 1); o bien un modelo exclusivamente clínico en manos de urólogos u oncólogos con una visión más directa y actualizada del impacto de los resultados, pero más limitada en la interpretación técnica de los mismos, especialmente ante VUS presentes hasta en un 30% de los estudios en CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, así como menos especializada en el manejo de otros síndromes hereditarios de cáncer (modelo 2); o finalmente un modelo mixto en el que la selección de sujetos a estudio, su asesoramiento inicial respecto a lo esperable del estudio y su impacto en CaP diagnosticado o a riesgo, y la actualización ante las nuevas evidencias quedaría en manos de urólogos u oncólogos, mientras que la interpretación de los resultados en otros síndromes hereditarios y la coordinación de estudios en cascada a familiares quedaría en manos de genetistas, existiendo un entorno de interacción conjunta en la interpretación de los resultados en CaP (modelo 3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>.</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro caso, el modelo mixto (modelo 3) de colaboración interdisciplinar es el que hemos implementado, y parece ser el avalado por el PPCC-2019<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Como en otros escenarios del CaP, la creación de grupos colaborativos interdisciplinares, en este caso con genetistas expertos en asesoramiento genético, urólogos y oncólogos parece la solución óptima<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusiones</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El asesoramiento genético en cáncer de próstata es una realidad cada vez más presente en pacientes seleccionados afectos de CaP y sus familiares. Es imperativo desarrollar protocolos asistenciales que permitan su implementación en la práctica clínica y respondan a ¿qué pacientes debemos investigar?, ¿qué genes?, y ¿qué asesoramiento ofrecer de acuerdo a los hallazgos? La evidencia débil disponible hasta el momento obliga a su revisión y reactualización con alta periodicidad, pero ello no ha de ser una limitación para su implementación.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1444168" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1317688" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1444169" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1317689" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Contexto" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Objetivo" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Adquisición de evidencia" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Síntesis de evidencia" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Pregunta 1: ¿A quién iniciar un estudio de asesoramiento genético en línea germinal en CaP?" 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Su impacto epidemiológico cuantitativamente está muy próximo a otros tumores como el cáncer de colon y el cáncer de mama, en los que el asesoramiento genético forma parte de su práctica clínica habitual, tanto en la evaluación inicial como en la selección de estrategias terapéuticas. Los síndromes de cáncer hereditario, mama/ovario y síndrome de Lynch, forman parte del asesoramiento genético en estos tumores y hoy día también sabemos que pueden tener relación con el cáncer de próstata.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ha llegado el momento de implementar el asesoramiento genético en cáncer de próstata desde las etapas más iniciales de su abordaje, desde la sospecha inicial hasta los tumores más avanzados.Presentamos una revisión actualizada de nuestro grupo de trabajo interdisciplinar sobre la literatura científica, guías de práctica clínica y documentos de consenso hasta la creación y redacción de un «Protocolo de asesoramiento genético en cáncer de próstata», centrado en el estudio de línea germinal, de fácil aplicabilidad en los diferentes entornos asistenciales. Dicho protocolo se encuentra actualmente implementado en nuestra práctica habitual y da respuesta a tres preguntas concretas: ¿A quién realizar asesoramiento genético en cáncer de próstata?, ¿qué panel de genes analizar?, y ¿cómo aconsejar de acuerdo con los resultados obtenidos? Otros aspectos acerca de quién debe realizar el asesoramiento genético, consideraciones éticas y normativa también son recogidos.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Prostate cancer plays an undeniably prominent role in public health in our days and health systems. Its epidemiological impact is quantitatively very close to that of other tumors such as colon cancer and breast cancer, in which genetic counseling is part of their routine clinical practice, both in the initial evaluation and in the selection of therapeutic strategies. Hereditary cancer syndromes, breast/ovarian and Lynch syndrome are part of genetic counseling in these tumors. Currently, we also know that they can be associated to prostate cancer.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The time has come to implement genetic counseling in prostate cancer from the earliest stages of its approach, from initial suspicion to the most advanced tumors. We present an updated review carried out by our interdisciplinary working group on scientific literature, clinical practice guidelines and consensus documents, aimed at the creation and drafting of a’Protocol for genetic counseling in prostate cancer’ for the study of germline, with easy application in different healthcare settings. This protocol is currently being implemented in our routine practice and provides answers to 3 specific questions: Who should receive genetic counseling for prostate cancer? Which gene panel should be analyzed? 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pacientes con alguna mutación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">**</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">APC</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ATM</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">ATR</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BARD1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRCA1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRCA2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,74 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRIP1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CDKN2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CDH1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CHEK2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,88 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EPCAM</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FAM175A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FANCA</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">FANCM</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GEN1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HOXB13</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MLH1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MRE11A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MSH2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MSH6</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">MUTYH</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NBN</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NF1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PALB2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PMS1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PMS2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,54 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PTEN</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RAD50</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RAD51C</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">RAD51D</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">STK11</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">TP53</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,66 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2483971.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Genes que indefectiblemente deben ser investigados en todo panel genético vinculado a CaP. <span class="elsevierStyleItalic">HOXB13</span> no tiene implicaciones terapéuticas hasta el momento, pero sí puede ser interesante en la investigación del riesgo familiar de CaP.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "**" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Análisis de 107 genes DDR sobre población española. Se presentan solo los genes coincidentes y sus porcentajes.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Prevalencia de mutaciones patogénicas en series de pacientes con cáncer de próstata</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia libre de metástasis</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia cáncer específica</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A tres años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A cinco años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A 10 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A tres años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A cinco años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A 10 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="9" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Serie global</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No portadores (1.235 p.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">97 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">94 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p < 0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">97 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p < 0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Portadores (67 p.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">72 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">76 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">61 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="9" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tras prostatectomía</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No portadores (500 p.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">97 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p < 0,024 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p < 0,566 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Portadores (35 p.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">87 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">79 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="9" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tras radioterapia</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No portadores (735 p.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">96 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p < 0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">81 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p < 0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Portadores (32 p.) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">57 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">93 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2483972.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">SLM y SCE en 1.302 pacientes con CaP localizado/localmente avanzado, según su estado de portadores o no de mutación germinal <span class="elsevierStyleItalic">BRCA1/2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a></p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">PARP: poli ADP-ribosa polimerasa.</p><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En negrita se destacan los más frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Terapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mutación germinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores PARP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">ATM</span></span>, <span class="elsevierStyleItalic">ATR</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BARD1</span>, <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">BRCA1</span></span>, <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">BRCA2</span></span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRIP1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CDK12</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CHEK2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ERCC3</span>, <span class="elsevierStyleItalic">FAM175A (ABRAXAS1)</span>, familia <span class="elsevierStyleItalic">FANC</span>, <span class="elsevierStyleItalic">GEN1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">HDAC2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MRE11</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NBN</span>, <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">PALB2</span></span>, <span class="elsevierStyleItalic">PPP2R2A</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RAD50</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RAD51C</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RAD51D</span>, <span class="elsevierStyleItalic">y RAD54L</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmuno-<span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> inhibidores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">EPCAM</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MLH1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MLH3</span>, <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">MSH2</span></span>, <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">MSH6</span> y PMS2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2483973.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mutaciones y sensibilidad esperable a tratamientos específicos en cáncer de próstata avanzado y metastásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a></p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:81 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Observatorio AEC el C. Cáncer de próstata en cifras. Resultados sobre toda España, para el año 2019. https://app.powerbi.com/view?r=eyJrIjoiNjhkMDg5OTYtMWI5ZC00ODczLTllZmUtZjAxMmU5NDY4NmNmIiwidCI6ImJjYTNjYTJlLTYyNGMtNDNhYS05MTgxLWY2N2YxYzI3OTAyOSIsImMiOjh9 (Accessed April 7, 2020)" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Familial risk and heritability of cancer among twins in nordic countries" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L.A. Mucci" 1 => "J.B. Hjelmborg" 2 => "J.R. Harris" 3 => "K. Czene" 4 => "D.J. Havelick" 5 => "T. Scheike" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1001/jama.2015.17703" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "JAMA." 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ARTÍCULO DE REVISIÓN
Asesoramiento genético en cáncer de próstata: ¿cómo implementarlo en la práctica clínica diaria?
Genetic counseling in prostate cancer: How to implement it in daily clinical practice?
A. Borque-Fernandoa,
, R. Espíleza, D. Miramarb, D. Corbatóna, A. Rodríguezb, E. Castroc, J. Mateod, L. Rellob, A. Méndeze, M.J. Gil Sanza
Corresponding author
a Servicio de Urología, Hospital Universitario Miguel Servet, IIS-Aragón, Zaragoza, España
b Servicio de Bioquímica, Unidad de Genética, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España
c Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga, Málaga, España
d Instituto de Oncología Vall d’Hebron y Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España
e Servicio de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España