Categorización de receptores α1-adrenérgicos en el detrusor de pacientes con hbp obstructiva. estudio inicial en modelo animal de experimentación

Resumen

Introducción

Los antagonistas de los receptores adrenérgicos α1 han demostrado su acción en pacientes con obstrucción al flujo vesical (Hiperplasia Benigna de Próstata-HBP) al mejorar los síntomas obstructivos e irritativos. Si bien es conocido que los receptores α1a son los responsables de la relajación del músculo liso de la próstata, es desconocido el mecanismo por el cual se mejoran los síntomas irritativos de responsabilidad vesical. Diferentes subtipos de receptores α1 podrían estar implicados. El objetivo de esta investigación es indagar en los cambios poblacionales de receptores α-adrenérgicos en el detrusor obstruido, y determinar que subtipo es el que proporcionalmente aumenta en esta situación (obstrucción vesical al flujo miccional).

Material y métodos

El estudio se realiza in vivo en un modelo animal de experimentación: conejos machos NZ (Nueva Zelanda). Un grupo de ellos es obstruido quirúrgicamente, a nivel del cuello vesical, mediante la técnica propuesta por Levin et al.1,2. Previa cateterización vesical con sonda 8Fr, y a través de una incisión media abdominal baja se expone el cuello vesical, que será ligado con una seda de 2/0, por debajo de los orificios ureterales, retirando la sonda al final de esta intervención. Después de 4 semanas se sacrifica el conejo con pentotal intracardiaco y se realiza cistectomía. El grupo control son otros conejos no sometidos a obstrucción vesical que se sacrifican también en este momento para estudio comparativo. Parte del detrusor es sometido a estudio anatomo-patológico y el resto a un estudio fisio-farmacológico en baños de órgano mediante agonistas (phenilefrina y noradrenalina) y antagonistas de adrenoceptores: WB4101, AH11101A y BMY7378, antagonistas respectivos de los receptores α1a,b,d.

Resultados

Los hallazgos anatomo-patológicos demuestran mayor grosor de la pared de la vejiga en los casos de obstrucción vesical. Los estudios fisio-farmacológicos ponen de manifiesto que la respuesta del detrusor al agonista selectivo α1-adrenérgico es mayor en los conejos sometidos a obstrucción vesical, sin embargo la contractilidad del detrusor está disminuida (KPSS). En condiciones de obstrucción son los receptores α1d los que se ven aumentados.

Discusión y conclusiones

Los estudios que pretenden diferenciar las distintas poblaciones de α-adrenoceptores son estudios de binding (Malloy et al.)3 que localizan y cuantifican los distintos subtipos de receptores presentes en el tejido sin tener en cuenta su actividad. Los ensayos isométricos y fisiofarmacológicos evalúan receptores activos, es decir, que responden a estímulos agonistas y antagonistas, lo que permite valorar con exactitud la actividad del detrusor. Los resultados obtenidos en este estudio de investigación, apoyan la hipótesis del incremento de receptores adrenérgicos α1 en el detrusor obstruido con una p altamente significativa, y coincidiendo con trabajos moleculares previos4, durante la obstrucción prostática la subpoblación predominante en la vejiga es la α1d. Estos hallazgos pueden tener implicaciones fisiopatológicas, clínicas y farmacológicas. Si esta hipótesis, demostrada en experimentación animal, se consigue demostrar en la fase humana de la investigación, el desarrollo farmacológico deberá localizarse no sólo en fármacos antagonistas selectivos de receptores α1a (próstata), sino también de los α1d, con responsabilidad clínica vesical en situación de obstrucción vesical al flujo miccional (HBP y prostatismo).

Abstract

Introduction

The action of α1-adrenergic receptor antagonists in ameliorating irritation and obstruction in patients with bladder outlet obstruction (due to Benign Prostatic Hyperplasia-BPH) has been demonstrated. Although it is well known that α1-a receptors are responsible for prostate smooth muscle relaxation, the mechanism by which irritative bladder symptoms are improved is unknown. Different α1 receptor subtypes may be involved. The objective of this study is to investigate the changes in the α- adrenergic receptor populations in the obstructed detrusor, and to determine which subtype is proportionally increased in this situation (bladder outlet obstruction).

Material and methods

This was an in vivo study in an experimental model: male NZ (New Zealand) rabbits. The bladder neck of one group of rabbits was obstructed surgically using the technique proposed by Levin et al1,2. Subsequent to bladder catherisation with a 8Fr catheter, the bladder neck was exposed by means of a low medial abdominal incision. The bladder neck was tied with a 2/0 silk thread below the ureteral orifices. The catheter was taken out at the end of the intervention. The rabbits were sacrificed after 4 weeks using intracardiac pentothal and cystectomy was performed. A control group that did not undergo bladder obstruction were also sacrificed at this time, for the comparative study. Part of the detrusor was used for a pathological study and the rest for a physio-pharmacological study in which the organ was placed in a bath of adrenoceptor agonists (phenylephrine and noradrenaline) and antagonists WB101, AH11101A and BMY7378 (antagonists of the α1a, b, d, respectively).

Results

The findings of the pathological study show that the bladder wall was thicker in the rabbits that underwent bladder obstruction. The physio-pharmacological studies demonstrate that the detrusor response to the selective α-1 adrenergic agonist was greater in the rabbits that underwent bladder obstruction, however detrusor contractility was decreased (KPSS). With bladder obstruction the α1d receptors were increased.

Discussion and conclusions

Receptor-binding studies (Malloy et al)3 aim to differentiate the α-adrenoreceptor populations. These studies identify and quantitate the different receptor subtypes in tissue without taking into account their activity. The isometric and physio-pharmacological tests evaluate active receptors, i.e. those that respond to agonist and antagonist stimuli. This enables detrusor activity to be evaluated accurately. The results obtained in this investigational study support the hypothesis that there is a high statistically significant increase in the α1 adrenergic receptors in the obstructed detrusor. Furthermore, in agreement with previous molecular studies4, during prostate obstruction α1d is the predominate sub-population in the bladder. These findings may have patho-physiological, clinical and pharmacological implications. If this hypothesis which has been demonstrated in an experimental model, is also demonstrated in studies in humans, pharmacological development should not only be focussed on selective α1a receptor antagonists (prostate) but also on those of α1d, for relieving symptoms in patients with bladder outlet obstruction (BPH and prostatism).