La quilomicronemia multifactorial asociada a múltiples comorbilidades, fármacos y hábitos de vida es con diferencia mucho más frecuente que la quilomicronemia familiar, enfermedad autosómica recesiva que puede considerarse como «enfermedad rara». Al igual que el resto de hipertrigliceridemias, las quilomicronemias podrían clasificarse en primarias o monogénicas y secundarias, en las que, sobre una base de predisposición poligénica, hay una exposición concomitante a múltiples factores desencadenantes. En esta breve revisión repasamos sus causas y manejo, así como las claves para su diagnóstico diferencial.
Multifactorial chylomicronemia associated with multiple comorbidities, drugs and habits is much more common than familial chylomicronemia, an autosomal recessive disease that can be considered as “rare disease”. Like the rest of hypertriglyceridemias, chylomicronemias could be classified as primary or monogenic and secondary in which, on the basis of polygenic predisposition, there is concomitant exposure to multiple triggering factors. In this brief revision, we will review its causes and management as well as the keys to its differential diagnosis of the Multifactorial Chylomicronemia.
El SQM fue inicialmente descrito1 en un grupo de pacientes con hipertrigliceridemia marcada acompañada de dolor abdominal, pancreatitis, xantomas eruptivos y trastornos mentales, que aparecía con el consumo de alcohol –incluso en pequeñas cantidades– y el mal control de la diabetes.
PrevalenciaEl SQM es la causa más frecuente de HTG grave (quilomicronemia). Aunque su prevalencia real es desconocida, algunas estimaciones la tasan en 1/600 sujetos en población general2. En población americana adulta del estudio NHANES (1999-2004)3, el porcentaje de sujetos con trigliceridemia>1.000mg/dL fue del 0,4%. Sin embargo, en el más reciente estudio Copenhague, y tomando como criterio de quilomicronemia definitiva una concentración plasmática de triglicéridos mayor de 10 mmol/L (880mg/dL), mostró una prevalencia del 0,03% en mujeres y 0,14% en varones4.
EtiopatogeniaDesde un punto de vista patogénico, se requiere que, sobre una predisposición genética poligénica –una o más variantes– con bajo impacto sobre el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT), actúen factores precipitantes no genéticos que incidan negativamente sobre el aclaramiento plasmático de tales lipoproteínas5; es decir, la presencia de una o varias variantes –comunes o raras– asociadas a exposición a factores secundarios medioambientales, determinaría un determinado fenotipo lipoproteico, en lo que podríamos denominar para esta y muchas otras situaciones interacción exoma-exposoma. El mecanismo precipitante más frecuente sería un exceso en la producción hepática de VLDL6 que saturaría una lipolisis ya de por sí comprometida7,8. No todos los pacientes con predisposición genética para SQM, por tanto, lo desarrollarán. El estudio de segregación familiar ha permitido observar que los casos índices, a menudo diagnosticados previamente de hipertrigliceridemia familiar o hiperlipemia familiar combinada, tienen niveles mucho más elevados de trigliceridemia que sus familiares de primer grado con HTG9.
El suero de personas con HTG grave tiene un aspecto lechoso y tras un test de Havel, que consiste en centrifugación a 4°C y conservación en frío más de 12 horas, puede mostrar un fenotipo I de Fredickson (suero translúcido con sobrenadante cremoso) o un fenotipo V (suero turbio con sobrenadante cremoso) cuando además de Qm aumenta el nivel de VLDL (fig. 1)10,11. Ambos fenotipos pueden aparecer en la QF, pero el fenotipo I es clásicamente característico, aunque no necesariamente patognomónico, de la QF, mientras que el fenotipo V suele acompañar al SQM en la mayoría de las ocasiones.
Fenotipos de suero tras refrigeración.
En casos de SQF, el suero refrigerado puede aparecer con un sobrenadante lechoso (QM) e infranadante traslúcido o fenotipo I de Fredrickson, o como un sobrenadante lechoso (QM) e infranadante turbio (VLDL) o fenotipo V de Fredrickson (a la derecha). En el SQM solo se da el fenotipo V (derecha). Ello contrasta con la hipercolesterolemia pura o fenotipo IIa (izquierda).
Las causas asociadas (precipitantes o secundarias) a SQM6 se recogen en la tabla 1, siendo lo más frecuente el consumo de alcohol y la diabetes mal controlada. Como se ha dicho previamente, es el efecto sumativo exoma-exposoma el que daría en este caso lugar a una trigliceridemia más o menos severa y explicaría la heterogeneidad clínica, que ante factores gatillo muy similares producen respuestas clínicas muy diferentes. Como ejemplo, dos sujetos comparables en género, edad y peso con un consumo idéntico de alcohol, elevarán de forma cuantitativamente muy diferente su nivel de triglicéridos según la presencia o no de variantes en heterocigosis con impacto en su metabolismo. Igualmente podremos encontrar en la práctica clínica habitual personas con obesidad y diabetes con HTG moderada, mientras que otros en circunstancias similares expresarán cifras mucho más elevadas, con el riesgo añadido de quilomicronemia severa y pancreatitis lipémica tras transgresiones dietéticas. El estudio genético detallado de estos individuos particularmente predispuestos, permitirá en un futuro próximo personalizar de forma precisa los consejos de dieta, consumo de alcohol, administración de fármacos y estilo de vida, sin perder de vista las recomendaciones de salud generales para toda la población con o sin HTG.
Causas precipitantes del síndrome de quilomicronemia multifactorial
| Condiciones clínicas | - Diabetes (1 y 2) no conocida o mal controlada- Obesidad- Hipotiroidismo- Enfermedad renal crónica- Síndrome nefrótico- Paraproteinemia- Embarazo- Lupus eritematoso sistémico- Sepsis- Ganancia rápida de peso tras pérdida severa de peso |
| Drogas y fármacos | - Alcohol- Cardiovasculares: β-bloqueantes, diuréticos (tiacídicos y de asa)- Hormonales: glucocorticoides, estrógenos, inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno y raloxifeno- Inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus.- Alfa-interferón- Psicofármacos: mirtazapina, sertralina, antipsicóticos atípicos (olanzapina, quetiapina)- Secuestradores de ácidos biliares- Inhibidores de la proteasa del VIH- L-asparaginasa- Agonistas de los receptores X retinoides: ácido retinoico (isotetrinoin), becaroteno- Propofol |
La complicación clínica más grave y característica del SQM es la pancreatitis aguda, a menudo recurrente. El riesgo de pancreatitis aumenta con los valores de triglicéridos>1.500-2.000mg/dL12. Según un reciente metaanálisis, la pancreatitis lipémica asociada a SQM tiene mayor estancia hospitalaria, mayor tasa de complicaciones y morbimortalidad que la pancreatitis normotrigliceridémica13. Un primer episodio de pancreatitis lipémica debe sospecharse inicialmente (sin conocer la cifra de triglicéridos) en ausencia de otras causas patentes, en niños o adolescentes y en presencia de comentarios de laboratorio que indiquen suero lechoso o interferencia en la determinación de diversos parámetros por este motivo. Con frecuencia la primera determinación de triglicéridos en un ingreso hospitalario por pancreatitis se retrasa más allá de las 48 horas de ayuno o dieta muy restrictiva, lo que puede normalizar la cifra de triglicéridos que se aclaran lentamente por vías alternativas. Es deseable solicitar un perfil lipídico en Urgencias, o bien comunicar con el laboratorio para conservar y analizar el suero sobrante inicial e idealmente comparar con los niveles históricos previos del paciente en cuestión.
Es conveniente interrogar por episodios previos no sólo de pancreatitis aguda, sino de dolor abdominal recurrente, que en muchos casos pueden ser pancreatitis más leves que estos sujetos aprenden intuitivamente a manejar con dieta y reposo.
Una de las características diferenciales del SQM es que típicamente los niveles de TG oscilan en «picos de sierra», es decir valores muchas veces compatibles con HTG moderada que, en determinados momentos o periodos de exposición a factores secundarios, presentan quilomicronemia de forma puntual. Cuando estos pacientes están tratados farmacológicamente y siguen las recomendaciones de dieta y estilo de vida, sus cifras de TG bajan sensiblemente en la mayoría de ocasiones, algo que no ocurriría en la QF, salvo utilización de fármacos «anti-Apo-CIII». Los únicos valores de triglicéridos normales o bajos en el histórico de pacientes con QF suelen coincidir con ingresos hospitalarios por pancreatitis o episodios de dolor abdominal, que los pacientes tratan en su propia casa con reposo y dieta prácticamente absoluta.
Diagnóstico diferencial QF y SQMUn aspecto clave y de interés práctico ante un SQM es su diagnóstico diferencial con la QF. Aunque no hay ningún dato clínico definitivo que nos permita diferenciar ambos procesos de manera inequívoca, la tabla 2 recoge diferentes variables que pueden ayudar para este fin13,14 con el propósito de optimizar las recomendaciones sobre hábitos de vida y la selección de candidatos para estudio genético definitivo y, en su caso, estimación de la actividad y la masa de LPL.
Aspectos clínicos diferenciales entre el síndrome de quilomicronemia familiar y síndrome de quilomicronemia multifactorial
| Quilomicronemia familiar | Quilomicronemia multifactorial | |
|---|---|---|
| Lipoproteína predominante | QM (fenotipo I)oQM + VLDL (fenotipo V) | Qm + VLDL (fenotipo V) |
| Aspecto del suero | Lipémico | Lipémico |
| Aspecto del suero tras refrigerado | Sobrenadante lechoso e infranadante traslúcido o sobrenadante lechoso e infranadante turbio | Sobrenadante lechoso e infranadante turbio |
| Historia de pancreatitis | ++++ | ++ |
| Valores de triglicéridos | Muy elevados de forma constante | Variable, de moderadamente elevados a muy elevados |
| Obesidad | +/- | ++++ |
| Historia de diabetes | + | ++++ |
| Etilismo | - | +++ |
| Hiperlipemia familiar combinada | + | ++++ |
| Respuesta a fibratos | - | + |
Un grupo de expertos13 ha propuesto un score clínico práctico para la identificación de pacientes con QF basándose en ocho ítems clínico-biológicos, que incluyen inicio en la juventud, HTG persistente>880mg/dL, historia de pancreatitis/dolor abdominal, exclusión de causas secundarias o de hiperlipemia familiar combinada y ausencia de respuesta a fibratos. Una puntuación ≥10 puntos en dicho score y un fenotipo I de Fredickson constante en el tiempo hace muy probable la exclusión de SQM, si bien hay casos frontera en los que hasta el estudio genético y, en su caso, determinación de actividad y masa de LPL, no se resolverá el diagnóstico. El escenario se complica, sin embargo, cuando estamos ante pacientes bialélicos no homocigotos en sentido estricto (dobles heterocigotos o heterocigotos compuestos) que tienen>10 puntos en el score citado y muestran un suero con fenotipo I, dado que en el concepto clásico sólo los homocigotos verdaderos para una variante en ambos alelos (paterno y materno) explicaría la presentación de una enfermedad con herencia recesiva.
Además de todo lo anteriormente expuesto, hay que tener presente otra causa de quilomicronemia, que se debe incluir en el diagnóstico diferencial de SQM, poco reconocida y diagnosticada, previamente citada y que es la de origen autoinmune, debida a la presencia de anticuerpos anti-LPL15 o anti-GPIHBP116. Este trastorno puede presentarse como un fenotipo tipo I inexplicado, dada la ausencia de variantes genéticas compatibles, pero con actividad y masa de LPL bajas o ausentes que en el tiempo pueden cambiar a una hiperlipemia fenotipo V, o incluso corregirse completamente en relación con la variación del título de anticuerpos cambiante y que obligan a reclasificar al paciente en aproximadamente 1:30-40 pacientes inicialmente diagnosticados de QF. No es raro que estos pacientes padezcan o puedan padecer durante el seguimiento alguna otra enfermedad autoinmune concomitante, como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, polimiositis o tiroiditis de Hashimoto, entre otras.
TratamientoLa identificación y corrección de los factores precipitantes de quilomicronemia constituyen el pilar del tratamiento en la SQM. A diferencia de la QF, en el SQM la implementación de mejoras en hábitos de vida y alimentación pueden disminuir de forma considerable o incluso normalizar los TG en plasma. En ese sentido, son válidas también las recomendaciones sobre alimentos realizadas para la QF, si bien a diferencia de la QF, en el SQM no es necesario suplementar con TCM o ácidos grasos esenciales y puede –debe– recomendarse el aceite de oliva virgen como fuente prioritaria de grasas17.
Además, en estos casos el tratamiento concomitante con fibratos y/o omega-3 pueden ayudar a corregir la HTG.
FinanciaciónEste trabajo fue financiado por una beca no condicionada de Sobi, que no participó en el diseño del mismo ni en la elaboración de este manuscrito.
Información sobre el suplementoEste artículo forma parte del suplemento titulado « Hipertrigliceridemia severa. De las bases genéticas a la pràctica clínica », que ha sido financiado por la Sociedad Española de Arteriosclerosis, con patrocinio de Sobi.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses.