Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (panNETs) son un conjunto de neoplasias cuyo difícil diagnóstico y tratamiento se debe fundamentalmente a su heterogeneidad que además obstaculiza la identificación de características clínicas o moleculares específicas que puedan predecir la prognosis tumoral o el abordaje terapéutico de los panNETs. En este sentido, el sistema regulador KiSS/KiSS-R ha sido descrito en diferentes tumores endocrinos en los que ejerce acciones antitumorales. En pacientes pan-NETs (n = 20), hemos observado una alta expresión de KiSS y una baja expresión de KISS-R, asociadas diferencialmente con la presencia de metástasis. En células BON-1, el tratamiento con kisspeptina-10 (kp-10) moduló significativamente los procesos de proliferación y migración celular. Experimentos in vitro (BON-1) e in vivo (ratones con xenógrafos BON-1) revelan que las acciones antitumorales del sistema KiSS/KiSS-R implican la modulación de diferentes mecanismos moleculares y de señalización. Así, el tratamiento con kp-10 provoca una disminución en el nivel de fosforilación de diferentes componentes de las rutas MAPK y AKT siendo ésta aún mayor en condiciones de sobreexpresión de KiSS-R. Además, el tratamiento con kp-10 también promovió la desregulación de diferentes genes claves para la fisiopatología de panNETs. De hecho, un análisis de enriquecimiento desveló asociaciones significativas entre rutas relevantes implicadas en el cáncer de páncreas, la resistencia endocrina y el ciclo celular entre otras. En conjunto, nuestros resultados aportan evidencias originales de la importancia del sistema KiSS/KiSS-R en panNETs, sugiriendo su importancia en el desarrollo y/o progresión de esta patología y permitiéndonos proponer a los componentes de este sistema como fuente de biomarcadores y/o diana terapéuticas en panNETs.

Financiación: JJAA (PI-077-2016, BIO-0139), MICIU (PID2019-105564RB-I00) y CIBERobn.