Introducción: El gen RFX6 codifica un factor transcripcional esencial para el desarrollo de células pancreáticas y secreción insulínica. Mutaciones en homocigosis/heterocigosis compuesta causan el Síndrome de Martínez-Frías (SMF), de pronóstico infausto, mientras que, en heterocigosis la afectación multisistémica es variable.

Objetivos: Caracterizar clínica, bioquímica y molecularmente una serie de casos de DM con variantes en RFX6.

Métodos: Estudio transversal de 9 pacientes con DM y variantes en RFX6 identificadas por panel NGS MonDiabV3 (385 genes), en seguimiento hospitalario en varias comunidades autónomas españolas.

Resultados: 4/9 pacientes (44,4%) presentaron variantes patogénicas con herencia AR. 3 casos neonatales producto de padres consanguíneos, desarrollaron SMF: 100% con CIR, DM neonatal (DMN), malrotación y atresia intestinal, hipoplasia pancreática y agenesia vesicular, 33,3% dilatación del colédoco y vía biliar intrahepática, 33,3% atresia de vía biliar extrahepática y páncreas anular. La única sobreviviente recibió un trasplante multivisceral. El caso en heterocigosis compuesta presentó páncreas anular intervenido en el periodo neonatal, debut diabético a los 10 años y obstrucción intestinal. El 66,6% restante (n = 5) presentó variantes patogénicas o probablemente patogénicas en heterocigosis, 39,4 ± 21 años, IMC 25,3 ± 1,3 Kg/m², debut diabético en forma de hiperglucemia simple con clínica cardinal a los 31,2 ± 15,3 años. 20% presentaron RDNP y atresia duodenal intervenida en el periodo neonatal e insuficiencia pancreática exocrina.

Conclusiones: Sospechar clínicamente el SMF ante cuadros de DMN y malformaciones digestivas, sobre todo en familias consanguíneas. En heterocigosis, la penetrancia y expresividad de las variantes de RFX6 es variable, con transmisión AD característica de la diabetes monogénica, siendo indispensable el estudio morfológico hepatobiliopancreático y de función pancreática endocrina-exocrina para su caracterización clínica.