Introducción: Epidemiológicamente, la deficiencia de vitamina D está asociada con el cáncer colorrectal (CCR) y la diabetes tipo 2 (DT2). Además, el CCR se asocia positivamente a diabetes tipo 2 (DT2). La activación aberrante de la vía de Wnt/β-catenina es característica del CCR y hemos demostrado que la acumulación nuclear de β-catenina (efector de la vía) se potencian en hiperglucemia (característica de la DT2) a través de la regulación de la actividad de la acetil-transferasa EP300 y la sirtuina SIRT1. 1α,25-dihidroxivitamina D₃ (1,25(OH)₂D₃), el metabolito más activo de la vitamina D, antagoniza la vía Wnt/β-catenina por varios mecanismos dependientes de su receptor, VDR. La vitamina D aumenta los niveles de SIRT1 en distintos modelos experimentales. Considerando que el CCR es la segunda causa más común de muerte por cáncer en Europa, planteamos que la 1,25(OH)₂D₃ aumenta los niveles y actividad de SIRT1 antagonizando la activación por glucosa de β-catenina a través de VDR en células de CCR.

Objetivos: Determinar si la activación de SIRT1 mediada por 1,25(OH)₂D₃ es dependiente de VDR.

Métodos: Usamos células de adenocarcinoma de colon, HCT116 depletadas o no de VDR, crecidas en presencia de glucosa y tratadas o no con 1,25(OH)₂D₃ y/o LiCl (mimetiza la señalización por Wnt). El mecanismo molecular se analiza con inmunofluorescencia, western-blots e inmunoprecipitación de proteínas.

Resultados: El aumento de los niveles de SIRT1 por 1,25(OH)₂D₃ depende de la presencia de VDR y modula su acción antagonista sobre la vía Wnt/β-catenina. En ausencia de VDR, activación farmacológica de SIRT1 imita los efectos de1,25(OH)₂D₃.

Conclusiones: Describimos una nueva diana terapéutica para el CCR: SIRT1, tanto en pacientes que responden a vitamina D como en aquellos que no por la pérdida del receptor (frecuente en la evolución tumoral). Este nuevo mecanismo antitumoral podría explicar la asociación epidemiológica entre el CCR, la DT2 y la deficiencia de vitamina D.