El cáncer diferenciado de tiroides (CDT) es el tumor endocrino más común. La mayoría de pacientes presentan un pronóstico excelente (supervivencia > 90% a los 10 años). Sin embargo, un 10% de los CDT desarrollan metástasis a distancia, y un tercio de estos se desdiferencian y dejan de responder al radioyodo (RAI), definiéndose como CDT refractarios al RAI (CDT R-RAI). En estos casos, la supervivencia disminuye a < 10% a los 5 años, y la única alternativa terapéutica, los inhibidores multiquinasa (MKI), tienen una efectividad reducida. Actualmente no existen marcadores de evolución de la enfermedad. La mayoría de los estudios en CDT son genómicos y transcriptómicos, habiendo una falta de estudios epigenómicos. Nuestro objetivo es caracterizar el metiloma de los CDT R-RAI e identificar marcadores que puedan predecir qué CDT desarrollarán refractariedad al RAI. Para ello hemos analizado los perfiles de metilación del ADN, mediante los arrays de metilación EPIC (Illumina), de una serie de 94 tejidos tiroideos (15 tejidos normales, 49 CDT que captan RAI y 27 CDT R-RAI). El análisis de metilación diferencial nos permitió identificar una firma de 1.247 CpG diferencialmente metiladas en los CDT R-RAI. El 36% de esas CpG se encuentran en regiones reguladoras (promotores o enhancers), y un análisis de enriquecimiento funcional reveló que mayoritariamente están asociadas a genes relacionados con transducción de señales. Posteriormente reducimos esta firma a 6 CpG y generamos un modelo preliminar, denominado Score de Refractariedad al RAI (RRS), que determina la probabilidad de desarrollar refractariedad al RAI con una precisión del 94%. Además, establecimos nuevos ensayos basados en la pirosecuenciación para cuantificar la metilación de las 6 CpG fácilmente implementables en la rutina clínica. La determinación del RRS en la muestra tumoral inicial podría ser muy útil para clasificar a los pacientes en estadios tempranos de la enfermedad y aplicar un tratamiento personalizado.