Granulocyte-colony stimulating factor in acute-on-chronic liver failure: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Abstract

Background and aims

A dysfunctional immune response is key to the pathogenesis of acute-on-chronic liver failure (ACLF). It has been suggested that treatment with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) increases survival in patients with ACLF by improving immune cell dysfunction and promoting liver regeneration. The aim of the study is to evaluate the survival benefit associated with G-CSF administration compared with standard medical therapy (SMT) in ACLF.

Methods

Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. The primary outcome was survival at 60–90 days. We searched Ovid Medline, EMBASE, and Cochrane Central Register of Controlled Trials from inception to August 2021. Manual searches of reference lists in relevant articles and conference proceedings were also included. The revised Cochrane risk-of-bias tool was used for quality and risk of bias assessment. Two independent investigators extracted the data, and disagreements were solved by a third collaborator.

Results

The initial search identified 142 studies. Four randomized controlled trials were selected for quantitative analysis including 310 patients (154 G-CSF and 156 SMT). Significant heterogeneity was observed (I² = 74%, Chi² = 11.57, p = 0.009). G-CSF administration did not improve survival in patients with ACLF (random-effects model, risk ratio = 0.64 [95% CI 0.39, 1.07]). However, when considering only the results from the studies performed in Asia, a significant decrease on mortality was observed (risk ratio = 0.53 [95% CI 0.35, 0.81]). Severity scores (MELD and Child) and CD34+ peripheral cells mobilization did not significantly improve with G-CSF.

Conclusion

In a systematic review and meta-analysis, G-CSF administration did not significantly improve overall survival compared to SMT in patients with ACLF. The beneficial effects observed in Asian studies, as opposed to the European region, suggest that specific populations may benefit from further research aiming to identify certain subgroups with favourable outcomes when using G-CSF.

Resumen

Antecedentes y objetivos

La respuesta inmune disfuncional es clave en la patogénesis del fallo hepático agudo sobre crónico (ACLF). Se ha sugerido que la utilización de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) aumenta la supervivencia de los pacientes con ACLF al mejorar la disfunción inmune y promover la regeneración hepática. El objetivo del estudio es evaluar el beneficio en supervivencia que proporciona la administración de G-CSF en comparación con el tratamiento médico estándar (SMT) en pacientes con ACLF.

Métodos

Se llevó a cabo una revisión sistemática y meta-análisis de estudios aleatorizados y controlados. El objetivo principal fue analizar la supervivencia a los 60-90 días. Se realizó una búsqueda en Ovid Medline, EMBASE, y el registro central de estudios controlados de Cochrane desde su inicio hasta agosto 2021. También se realizaron búsquedas manuales en la bibliografía de artículos relevantes y presentaciones a congresos. Se utilizó la herramienta revisada de Cochrane para analizar la calidad y el riesgo de sesgos. Los datos fueron extraídos por dos investigadores independientes y las discrepancias fueron resueltas por un tercer investigador.

Resultados

La búsqueda inicial identificó 142 estudios. De estos, 4 aleatorizados y controlados fueron elegidos para el análisis cuantitativo, incluyendo un total de 310 pacientes (154 G-CSF y 156 SMT). Se objetivó un alto grado de heterogeneidad entre los estudios (I2 = 74%, Chi 2 = 11.57, p = 0.009). La administración de G-CSF no aumentó la supervivencia en el grupo de pacientes con ACLF (modelo de efectos aleatorios, risk ratio = 0.64 [95% CI 0.39, 1.07]). Sin embargo, cuando se analizó el subgrupo de estudios realizados en Asia, sí se objetivó una disminución significativa de la mortalidad (risk ratio = 0.53 [95% CI 0.35, 0.81]). Las escalas de gravedad (MELD y Child) y la movilización de células CD34+ periféricas no mejoró significativamente tras la administración de G-CSF.

Conclusión

En una revisión sistemática y meta-análisis, la administración de G-CSF no mejoró significativamente la supervivencia en los pacientes con ACLF en comparación con el tratamiento médico estándar. El efecto beneficioso observado en los estudios asiáticos frente a los europeos, sugiere que determinados subgrupos de pacientes, aun por determinar, podrían beneficiarse del uso de G-CSF en este contexto.