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Las neuronas parvocelulares proyectan sus axones hacia la MRVL o directamente sobre la CIML. Las neuronas catecolaminérgicas estimuladas en la MRVL también viajan hasta la CIML donde conectan con las neuronas preganglionares simpáticas responsables de la modulación de la ANSR y el RSCA (efecto autonómico). <span class="elsevierStyleUnderline">Panel B</span>: En condiciones normales, la Ang (1-7), a través del receptor Mas, reduce el grado de inhibición de las neuronas del NPV, mediante el control de la liberación del neurotransmisor GABA. La Ang II en el NPV actúa sobre su receptor AT1 y, como la Ang (1-7), también limita la liberación de GABA al espació sináptico. En la HTN, el exceso de Ang II conduce a una sobrexcitación de las neuronas del NPV, debido a una reducción drástica de la producción y exocitosis de GABA.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ANSR; actividad nerviosa simpática renal; Ang II: angiotensina II; Ang (1-7): angiotensina (1-7); AT1: receptor de angiotensina tipo 1; CIML: columna intermedio lateral; GABA: neurotransmisor ácido gamma aminobutírico; HTN: hipertensión neurogénica; MRVL: médula rostral ventrolateral; NPV: núcleo hipotalámico paraventricular; RSCA; reflejo simpático cardiaco aferente.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es un complejo sistema enzimático con un importante papel en la regulación de la presión arterial (PA), el volumen extracelular y el balance de electrolitos en el cuerpo humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El SRAA regula la reabsorción de sodio y agua, así como el incremento del tono vascular, hecho fundamental para la correcta función cardiovascular y renal. Sin embargo, su activación de forma crónica conduce a alteraciones de la PA que propician la aparición de hipertensión, la inducción de estrés oxidativo y procesos inflamatorios y de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El carácter ubicuo de este sistema y las graves consecuencias de su activación, han incentivado el desarrollo de fármacos inhibidores del SRAA y, actualmente, se considera como una de las principales dianas de tratamiento para modular el flujo sanguíneo y el tono vascular en patologías cardiovasculares y renales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">2–4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento de la renina, uno de los componentes esenciales del SRAA, por Tigerstedt y Bergman en 1898, y la identificación de sus efectos vasopresores en el sistema renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> potenciaron el estudio de este campo y permitieron la posterior identificación del resto de los integrantes de este sistema y gran parte de sus implicaciones. El SRAA consta de dos vías: la vía clásica y la no-clásica. El efector de la vía clásica es la angiotensina II (Ang II). La interacción de Ang II con el receptor de angiotensina tipo 1 (AT1) induce un efecto vasoconstrictor y de remodelación celular, favoreciendo la aparición de fibrosis y propiciando un ambiente pro-inflamatorio y de estrés oxidativo. En cambio, la unión de Ang II al receptor de angiotensina tipo 2 (AT2) tiene un papel compensatorio y protector, al favorecer la vasodilatación y los procesos antiinflamatorios y antifibróticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El descubrimiento de la angiotensina 1-7 (Ang [1-7]) 20 años atrás<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> permitió describir una vía alternativa del SRAA conocida como la vía no-clásica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La Ang (1-7) es producida gracias a la actividad de la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ECA2) sobre Ang-II y media sus efectos a través del receptor Mas (MasR). La activación de MasR se asocia con la atenuación de los efectos inducidos por la Ang II: vasodilatación y disminución de la fibrosis e inflamación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el SRAA ha sido tradicionalmente considerado como hormonal endocrino (con efectos a nivel sistémico), actualmente se le atribuye también una importante función a nivel local en diferentes órganos y tejidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">6,8</span></a>, entre ellos, el cerebro. Ganten et al. en un estudio realizado con perros en 1971<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> demostró la presencia de un SRAA intrínseco en el cerebro e independiente del que está presente en la circulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Este SRAA central tiene un rol esencial en el control de la PA a través del sistema nervioso simpático. Recientes estudios con modelos animales demuestran que la Ang II puede ejercer también una función importante a nivel célula-célula, influyendo en la diferenciación, supervivencia y crecimiento celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Como resultado, cada vez más investigadores argumentan que el SRAA central, lejos de limitarse a las funciones meramente vasculares, participa de forma activa en las vías de neuroprotección y cognición<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">13–15</span></a>. En esta revisión, nos proponemos analizar las publicaciones de los últimos años sobre el SRAA central y sus efectos a nivel sistémico y local. A continuación, se describen las principales peculiaridades y funciones más relevantes de este en el cerebro, poniendo especial énfasis en el control de la PA a través del sistema simpático y los procesos de neuroprotección y cognición en los que está involucrado.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">SRAA en el cerebro</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de los componentes característicos del SRAA periférico mencionados anteriormente (las enzimas renina, enzima convertidora de angiotensina [ECA] y ECA2 y el angiotensinógeno y sus péptidos derivados Ang I, Ang II, Ang [1-7]), en el cerebro existen también las formas angiotensina III (Ang III) y angiotensina IV (Ang IV), que son exclusivas de este órgano. Como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>, la Ang II puede ser metabolizada por ECA2 y formar Ang (1-7), pero alternativamente la Ang II puede ser procesada por la aminopeptidasa A (AMN-A) a Ang III (o Ang 2-8), que, a su vez, es el sustrato de la aminopeptidasa N (AMN-N), cuya reacción da lugar a la Ang IV (o Ang 3-8)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Entre ambas, la Ang IV es la proteína con más funciones efectoras en el sistema nervioso central (SNC). La Ang IV actúa a través del receptor de angiotensina II tipo 4 (AT4) que, a diferencia de los receptores AT1, AT2 y Mas que pertenecen a la familia de proteínas de membrana acopladas a la proteína fijadora de nucleótido de guanina (proteína G), se identifica como una aminopeptidasa regulada por insulina (APRI)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Mientras la Ang III ejerce unos efectos similares a los de Ang II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, la Ang IV tiene una implicación muy relevante en procesos de memoria y aprendizaje en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a> que se detallan posteriormente.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia de la síntesis local en el cerebro de los intermediarios del SRAA, se reafirmó con el descubrimiento de la renina-b por Lee-Kirsch et al. en 1999<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, una isoforma de la renina, intracelular (carece del péptido señal) y enzimáticamente activa, que se expresa exclusivamente en el cerebro, principalmente en neuronas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">13,21</span></a>. Del mismo modo que la renina-a sintetizada y secretada por las células yuxtaglomerulares del riñón, la renina-b tiene una importante función en la regulación de la PA. Shinohara et al. observaron que modelos murinos deficientes en renina-b (KO renina-b), aumentaban su tasa metabólica basal y el consumo de agua debido al incremento de los niveles de renina-a y la consecuente sobreactividad del SRAA en el cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Posteriormente, este mismo grupo publicó que los ratones KO renina-b, manifestaban hiperactividad del sistema simpático y alteraciones en la sensibilidad barorrefleja, lo que facilitaba la aparición de hipertensión neurogénica (HTN)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Estos resultados apoyan la hipótesis de que, en el cerebro, la renina-b podría compensar los efectos de la renina-a mediante su inhibición en condiciones basales, modulando la actividad del SRAA central y ejerciendo así un efecto protector<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">13,23</span></a>. Por consiguiente, la alteración de este equilibro y la reducción de los niveles de renina-b fomentarían la presencia de la renina-a activa, la hiperactividad del SRAA y la consecuente aparición de hipertensión arterial (HTA)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">13,23,24</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que, en el cerebro, existe una vía de actuación del SRAA periférica y otra central. La vía periférica tiene lugar en el cerebro anterior y engloba los órganos circunventriculares (OCV), que poseen una red de capilares fenestrados no protegidos por la barrera hematoencefálica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, lo que permite el acceso de los componentes del SRAA de la circulación periférica a las regiones próximas al cerebro anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La vía SRAA central, por su parte, conecta el hipotálamo con la médula e incluye el área postrema (AP) y los núcleos del tracto solitario (NTS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Esta vía central es la principal responsable de la síntesis local de SRAA en el cerebro y, junto con la vía periférica, participa en múltiples procesos homeostáticos clásicos de carácter cardiovascular, como el balance de agua, el control de la PA y la secreción de hormonas. Del mismo modo, las funciones no-clásicas como la plasticidad neuronal y la modulación de procesos inflamatorios y de estrés oxidativo se pueden relacionar con la actividad del SRAA tal y como se discute más adelante en esta revisión.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Control de la PA central</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control de la PA central depende principalmente de la interacción entre los núcleos hipotalámicos y medulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. El núcleo hipotalámico paraventricular (NPV) está formado por un conjunto de neuronas (magnocelulares y parvocelulares) implicadas en funciones endocrinas y del sistema autónomo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. El NPV constituye el centro responsable de la actividad del sistema nervioso simpático, especialmente de la actividad nerviosa simpática renal (ANSR) y del reflejo simpático cardiaco aferente (RSCA). Sus proyecciones neurales descendientes parvocelulares se orientan hacia la médula rostral ventrolateral (MRVL) o directamente hacia la columna intermedio lateral (CIML), donde conectan con las neuronas preganglionares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. La activación de las neuronas de la MRVL conlleva un aumento de la PA.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios con modelos animales demuestran la presencia de todos los componentes del SRAA en el NPV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">28–30</span></a>. La Ang II<span class="elsevierStyleSmallCaps">,</span> a nivel central, puede actuar de forma endocrina o como neurotransmisor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. A través del receptor AT1, localizado en las neuronas parvocelulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, la Ang II sobrexcita el sistema simpático mediante la inhibición presináptica de la liberación del neurotransmisor ácido gamma aminobutírico (GABA) en las neuronas del NPV que proyectan hacia la MRVL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, causando la sobreactivación de estas neuronas espinales. Esto genera el incremento de la PA, el aumento del consumo de agua y electrolitos, la secreción de vasopresina y la disminución de la sensibilidad barorrefleja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> que, de forma conjunta, conducen al desarrollo de HTN. Sorprendentemente, la Ang (1-7) en el NPV potencia la actividad del sistema simpático y el aumento de la presión sanguínea por medio del receptor Mas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> de forma similar a la Ang II, hecho que se demuestra por la detección de la reducción de la PA en aquellos animales microinyectados con un antagonista del receptor Mas (A-779) en la MRVL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. No obstante, otros estudios afirman que la sobreexpresión de ECA2 en el hipotálamo atenúa la actividad del sistema simpático a través del eje ECA2/Ang (1-7)/MasR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> debido a la degradación de Ang II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Hasta ahora, se conoce que la Ang (1-7) desempeña una función importante en el mantenimiento de la sensibilidad barorrefleja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, la ANSR y el RSCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>, que se ven sumamente alterados con la sobrexpresión de Ang II. En condiciones de hipertensión u otras manifestaciones adversas, se produce un desequilibrio del brazo protector (ECA2/Ang [1-7]/MasR) y excitador (ECA/Ang II/AT1) del SRAA central, donde la disminución de los niveles de ECA2 y Ang (1-7) conducen a la prevalencia del eje ECA/Ang II/AT1 que activa de forma crónica el sistema simpático, disminuye la sensibilidad barorrefleja y desencadena los efectos patológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16,36,37</span></a>. En sintonía con esta idea, Xia et al. observan con modelos murinos hipertensos que la activación crónica del SRAA (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) potencia la actividad de la proteína con dominio desintegrina y metalopeptidasa 17 (ADAM 17), que media la liberación de ECA2 de la membrana celular, previniendo así sus efectos <span class="elsevierStyleItalic">(ECA2 shedding)</span>. Asimismo, en este estudio, los ratones deficientes en ADAM 17 presentaron niveles normales de ECA2 en el cerebro y una menor hipertensión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Por consiguiente, la presencia de ECA2 favorece el equilibrio de los componentes del SRAA, reduce los niveles de Ang II en el NPV y disminuye los efectos presores y, por consecuencia, la HTA.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Neuroprotección y cognición</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estimulación del receptor AT1 por la Ang II en el cerebro no tiene únicamente un impacto sobre la regulación cardiovascular y renal, sino que, a su vez, está implicada en numerosas vías pro-inflamatorias y de estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> con consecuencias relevantes a nivel celular. La función de la Ang (1-7), en cambio, es opuesta. Su actividad a través del receptor Mas incrementa los niveles de óxido nítrico (NO), favorece la vasodilatación, disminuye la inflamación y las especies reactivas del oxígeno (ERO) y del nitrógeno (ERN). Por otro lado, el receptor AT4 activado por Ang IV es capaz de potenciar la presencia de oxitocina, vasopresina y la enzima NO sintasa endotelial, que se relacionan con la modulación de la inflamación, la memoria y otros procesos cognitivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Estos nuevos hallazgos otorgan al SRAA cerebral un rol clave en la neuroprotección y la cognición. Aunque existen evidencias de la implicación del SRAA intracraneal en las funciones previamente mencionadas, los mecanismos por los cuales actúa siguen sin estar del todo descritos.</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Receptor AT1 y Ang II</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor AT1 se localiza en una variedad de células del sistema nervioso (neuronas, células de la glía y células endoteliales cerebrovasculares) presentes en los centros especializados del sistema autónomo y endocrino<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15,39</span></a>. Sin embargo, realiza otras múltiples funciones paracrinas relacionadas con el estrés oxidativo, la inflamación y la cognición. La Ang II a través del receptor AT1 actúa sobre la microvasculatura del cerebro, favoreciendo la remodelación vascular patológica, la fibrosis, la permeabilidad vascular y la infiltración celular que resulta en inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. De igual modo, el aumento de los niveles de ECA, que cataliza la conversión de Ang I a Ang II, estimula la presencia de AT1 y disminuye los de AT2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Un estudio de Zhou et al. realizado con ratas con hipertensión espontánea demuestra un aumento de la expresión del receptor AT1 en la microvasculatura cerebral tanto en microvasos cerebrales aislados como en tinciones cerebrales, en comparación con las ratas no hipertensas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Además, en este mismo estudio las ratas hipertensas tratadas con candesartán, un antagonista del receptor AT1, presentaron una menor infiltración de macrófagos en la microvasculatura cerebral y una expresión menor de factores pro-inflamatorios, como el de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), la interleuquina 1-beta (IL-1β) y el factor nuclear-kappaB (NF-κB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Por otro lado, la Ang II activa la enzima nicotinamida adenina dinucleótido/nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADH/NADPH-oxidasa) en el SNC, incrementando la formación del anión superóxido (O<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleSup">−</span>) y otras ERO que, al reaccionar con NO, generan peroxinitrito e inactivan la función protectora de NO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">42,43</span></a>. Por consiguiente, la potenciación del eje ECA/AngII/AT1 produce daño celular y apoptosis, disminuye las conexiones interneuronales y favorece la aparición de enfermedades neurodegenerativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Foulquier et al. demostraron que, en ratones machos C57BL/6, la infusión continua con Ang II subcutánea mediante una minibomba de infusión, producía un aumento de fugas en la barrera hematoencefálica, la activación de la microglia, la pérdida de mielina y alteraciones en la memoria en ausencia de un accidente cerebrovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Dichos resultados sugieren que, a nivel cerebral, la activación del eje ECA/Ang II/AT1 puede, en parte, potenciar la aparición de deterioro cognitivo en pacientes afectados con HTA.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Receptor Mas y Ang (1-7)</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor Mas se expresa, además de en el sistema nervioso periférico, en la membrana de células endoteliales y neuronas de diferentes regiones del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, principalmente en los centros de control cardiovascular (NTS, MRVL, CIML y PVN). Además, se ha demostrado la presencia en el cerebro del ratón, del receptor de Ang (1-7) en el giro dentado del hipocampo, la corteza piriforme y la amígdala<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">46,47</span></a>. Por consiguiente, la expresión de MasR en el sistema límbico, le otorga una función importante en la supervivencia celular, plasticidad sináptica, memoria, aprendizaje y otros procesos cognitivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. Por ejemplo, la infusión intracerebroventricular de Ang (1-7) en un modelo murino de Alzheimer permite una mejora del deterioro cognitivo y de la función cerebrovascular a través del receptor Mas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Estos resultados se revierten en ratones administrados con un antagonista de dicho receptor (A-779), confirmando los efectos beneficiosos del eje ECA2/Ang (1-7)/MasR en los procesos cognitivos. Si bien, seguimos lejos de comprender todos los mecanismos implicados.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde otra perspectiva, la producción de Ang (1-7) a partir de ECA2 también favorece la expresión de la enzima óxido nítrico sintetasa (eNOS), la liberación de NO y disminuye la señal de NF-κB, propiciando un ambiente antiinflamatorio y antioxidativo. Zheng et al. demostraron una disminución de la expresión génica de Nox2 y Nox4, dos potentes inductores de estrés oxidativo, en ratones transgénicos que sobreexpresaban ECA2, renina y angiotensinógeno (ECA2 + R + AOGEN +) antes y después de someterse a una deprivación de oxígeno y glucosa, en comparación con los ratones transgénicos que solo sobre-expresaban renina y angiotensinógeno (R + AOGEN + )<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. De igual forma, los ratones ECA2 + R + AOGEN + tratados con Ang (1-7), a diferencia de los R + AOGEN +<span class="elsevierStyleMonospace">,</span> mostraron menor muerte celular y producción de ERO en regiones del hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. La función del eje ECA2/Ang (1-7)/MasR en la reducción de los niveles de inflamación y estrés oxidativo en situaciones de isquemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">49,50</span></a> le atribuyen un rol crucial en los procesos de neuroprotección.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Receptor AT4 y Ang IV</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor de Ang IV, AT4, es una proteína transmembrana APRI, exclusiva de neuronas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, distribuida en regiones del cerebro relacionadas con la memoria, especialmente en el núcleo basal de Meynert, en el hipocampo y las áreas de la neocorteza<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Según Royea et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y otros autores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">18,51</span></a> la función de Ang IV/AT4 en la remodelación neuronal parece estar promovida por la facilitación presináptica y la estimulación de potenciales de acción a largo plazo (LTP) en el hipocampo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, a través de canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV), la activación del fragmento de proteína quinasa cZeta y la modulación de neuronas dopaminérgicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. En modelos murinos de Alzheimer, la administración de Ang IV intracerebroventricular fomenta la memoria a corto plazo y el aprendizaje espacial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. La unión de Ang IV al receptor AT4 inhibe la actividad peptidasa del mismo y favorece la captación de glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Se sabe que el receptor AT4 es responsable de la degradación de diversos neuropéptidos endógenos, entre ellos, la vasopresina y la oxcitocina, involucrados en procesos de memoria y aprendizaje, lo que se previene gracias a la supresión de la actividad enzimática del receptor AT4 por parte de Ang IV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16,52</span></a>. Por otro lado, el receptor AT4 se localiza en vesículas transportadoras del receptor de glucosa tipo 4 (GLUT4) que se trasladan a la membrana de forma insulina-dependiente, modulando así la captación de glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Se ha observado que la unión de la Ang IV al receptor AT4, aumenta la absorción de glucosa, cumpliendo un papel importante en el metabolismo de la glucosa en el cerebro y facilitando las funciones cognitivas que requieren de un alto abastecimiento energético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>. Aunque la administración de inhibidores del receptor AT4 en el cerebro favorece la plasticidad neuronal y la capacidad de memoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>, Yeatman et al. observaron que los ratones KO en receptor AT4 presentan graves problemas en la referencia espacial y el reconocimiento de objetos a muy temprana edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>, revelando una función importante de este receptor en el desarrollo de la cognición. Además, la administración de Ang IV también se ha asociado con la modulación de la neuroinflamación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">55,56</span></a>. Wang et al. demostraron que la infusión central mediante una cánula cerebral en el tercer ventrículo de Ang IV reduce la inflamación de forma dosis-dependiente a través del receptor AT4 en ratones con hipoperfusión cerebral crónica, sin alteraciones en la PA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. La Ang IV, de forma parecida a la Ang (1-7), también estimula la liberación de NO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, ejerciendo una función importante en neuroprotección. En conjunto, el eje AMN/Ang IV/AT4 está involucrado en múltiples procesos que no únicamente abarcan el desarrollo de las capacidades cognitivas, sino que favorecen también la transición hacia un ambiente antiinflamatorio y antioxidativo. El abanico de efectos pleiotrópicos del eje AMN/Ang IV/AT4 ha despertado recientemente un interés especial como posible diana terapéutica para tratar enfermedades neurológicas de carácter cerebrovascular y el déficit cognitivo.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusiones</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SRAA ejerce una función esencial a nivel central y de forma independiente al SRAA periférico. Su implicación en la regulación de la PA a través de la excitación del sistema simpático provoca cambios a nivel sistémico y es capaz de modular la macro y microvasculatura del resto de los órganos y tejidos. El correcto funcionamiento de este sistema recae principalmente en el balance establecido entre los dos ejes del sistema SRAA: ECA2/Ang (1-7)/MasR y ECA/Ang II/AT1. Adicionalmente, a nivel cerebral, existe un tercer eje AMN/Ang IV/AT4 cuyos efectos también alteran el flujo sanguíneo en la microvasculatura cerebral. La descompensación de los tres ejes y la prevalencia crónica del ECA/Ang II/AT1 en el cerebro conduce a la manifestación de HTN y al aumento del riesgo cardiovascular y de insuficiencia renal. Por consiguiente, la presencia y actividad de los metabolitos del sistema SRAA no clásico (ECA2/Ang [1-7]/MasR), así como la presencia de Ang IV y la vasta distribución de su receptor en áreas del cerebro de control vascular, restablecen la homeostasis y aminoran los efectos patológicos mediados por Ang II. Por otro lado, nuevos estudios muestran evidencias de la importancia del SRAA central en la inflamación, el estrés oxidativo, la memoria y el aprendizaje a través de la formación de los complejos ligando-receptor; Ang II-AT1, Ang (1-7)-MasR, Ang IV-AT4 y la consiguiente activación/supresión de vías intracelulares con efectos homeostáticos, así como mecanismos de plasticidad sináptica. En conjunto, el SRAA está involucrado en funciones clásicas de carácter cardiovascular y no-clásicas como neuroprotección y cognición, que lo convierten en una diana terapéutica capaz de influir en la progresión de enfermedades neurovasculares y neurodegenerativas, incluyendo patologías no relacionadas directamente con el sistema nervioso.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Financiación</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han recibido financiación para investigación del Instituto de Salud Carlos III (Fondo de Investigación Sanitaria-FEDER, ISCIII, PI17/00257 y PI18/01832 y RedInRen, RD16/0009/0030).</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Dra. Maria José Soler declara honorarios personales de NovoNordisk, Janssen, AstraZeneca, Fresenius, Mundipharma, Pfizer, Bayer, Vifor, Esteve, Eli Lilly y becas y soporte no financiero de Boehringer Ingelheim, no relacionados con este trabajo. La Dra. Conxita Jacobs declara soporte no financiero de Travere Therapeutics, no relacionado con este trabajo. 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La activación del SRAA en otros órganos tiene efectos tanto locales como sistémicos, alterando la macro y microvascultura de los órganos periféricos. En el cerebro, el SRAA regula la presión arterial (PA) a través del sistema nervioso simpático. El eje enzima convertidora de angiotensina/angiotensina II/receptor de angiotensina 1 (ECA/Ang II/AT1), vía clásica, y enzima convertidora de angiotensina tipo 2/angiotensina (1-7)/receptor Mas (ECA2/Ang [1-7]/MasR), vía no clásica, modulan la respuesta simpática. Su descompensación y acumulación de Ang II propician la hipertensión neurogénica (HTN) y otras patologías vasculares. El eje aminopeptidasa/angiotensina IV/receptor de angiotensina 4 (AMN/Ang IV/AT4), exclusivo del cerebro, condiciona la microvasculatura cerebral e interviene en la cognición, la memoria y el aprendizaje. 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The angiotensin converting enzyme/angiotensin II/angiotensin 1 receptor axis (ACE/AngII/AT1), classical pathway, and angiotensin converting enzyme type 2/angiotensin (1-7)/Mas receptor (ACE2/Ang (1-7)/MasR), non-classical pathway, are involved in the modulation of the sympathetic response. The imbalance of these two axes with subsequently Ang II accumulation promote neurogenic hypertension and other vascular pathologies. The aminopeptidase/angiotensin IV/angiotensin 4 receptor (AMN/Ang IV/AT4) axis, which is exclusive of the brain, acts on cerebral microvasculature and participates in cognition, memory, and learning. The aim of this review is to decipher the major central RAAS mechanisms involved in blood pressure regulation. In addition, paracrine functions of brain RAAS and its role in neuroprotection and cognition are also described in this review.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1491 "Ancho" => 2091 "Tamanyo" => 260922 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación esquemática del SRAA y sus ligandos y receptores. Los diferentes componentes del SRAA se muestran en círculos, mientras que las enzimas involucradas se muestran en rojo. Las moléculas neuroactivas, Ang II, Ang IV y Ang (1-7), actúan a través de sus receptores AT1 o AT2, AT4 y MasR y dan lugar a las tres vías del SRAA con más influencia en neuroprotección y cognición. El eje AMN/Ang IV/AT4 es exclusivo del cerebro, mientras que los ejes ECA/Ang II/AT1 y ECA2/Ang (1-7)/MasR, conocidos como vía clásica y no-clásica, son ubicuos. La interacción de angiotensina II/AT1 estimula un ambiente oxidativo y da lugar a inflamación, vasoconstricción y apoptosis. En cambio, la angiotensina II/AT2 contrarresta estos efectos y favorece la reducción de los niveles oxidativos e inflamatorios, fomenta la vasodilatación e inactiva los procesos proliferativos. La angiotensina (1-7)/MasR tiene un efecto similar; disminuye los niveles de estrés oxidativo e inflamación y potencia la vasodilatación y la supervivencia celular. La angiotensina IV/AT4 por su parte, promueve la plasticidad sináptica y la captación de glucosa, mejorando los procesos de cognición, memoria y aprendizaje.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AMN-A: aminopeptidasa A; AMN-N: aminopeptidasa N; Ang II<span class="elsevierStyleSmallCaps">:</span> angiotensina II; Ang IV: angiotensina IV; Ang (1-7): angiotensina (1-7); AT1: receptor de angiotensina tipo 1; AT2: receptor de angiotensina tipo 2; AT4: receptor de angiotensina tipo 4; ECA: enzima convertidora de angiotensina II<span class="elsevierStyleSmallCaps">;</span> ECA2: enzima convertidora de angiotensina II tipo 2; MasR: receptor Mas; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldoesterona.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 889 "Ancho" => 2091 "Tamanyo" => 167937 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de las vías de activación del sistema nervioso simpático sobre la ANSR y el RSCA (Panel A) y representación de la modulación gabaérgica en neuronas del NPV (Panel B). <span class="elsevierStyleUnderline">Panel A</span>: Las neuronas magnocelulares del NPV proyectan hacia la neurohipófisis e inducen la secreción de vasopresina y oxitocina, dos hormonas que estimulan la ANSR y el RSCA (efecto endocrino). Las neuronas parvocelulares proyectan sus axones hacia la MRVL o directamente sobre la CIML. Las neuronas catecolaminérgicas estimuladas en la MRVL también viajan hasta la CIML donde conectan con las neuronas preganglionares simpáticas responsables de la modulación de la ANSR y el RSCA (efecto autonómico). <span class="elsevierStyleUnderline">Panel B</span>: En condiciones normales, la Ang (1-7), a través del receptor Mas, reduce el grado de inhibición de las neuronas del NPV, mediante el control de la liberación del neurotransmisor GABA. La Ang II en el NPV actúa sobre su receptor AT1 y, como la Ang (1-7), también limita la liberación de GABA al espació sináptico. En la HTN, el exceso de Ang II conduce a una sobrexcitación de las neuronas del NPV, debido a una reducción drástica de la producción y exocitosis de GABA.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ANSR; actividad nerviosa simpática renal; Ang II: angiotensina II; Ang (1-7): angiotensina (1-7); AT1: receptor de angiotensina tipo 1; CIML: columna intermedio lateral; GABA: neurotransmisor ácido gamma aminobutírico; HTN: hipertensión neurogénica; MRVL: médula rostral ventrolateral; NPV: núcleo hipotalámico paraventricular; RSCA; reflejo simpático cardiaco aferente.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:56 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Renin-angiotensin-aldosterone (RAAS): The ubiquitous system for homeostasis and pathologies" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S. 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Journal Information
REVISIÓN
El rol del sistema renina angiotensina a nivel cerebral
The renin-angiotensin system and the brain
M. Molina-Van den Bosch, C. Jacobs-Cachá, A. Vergara, D. Serón, M.J. Soler
Corresponding author
Grup de Nefrología, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Servei de Nefrología, Vall d’Hebron Hospital Universitari, Vall d’Hebron Barcelona Hospital, Barcelona, España