La inhibición de la renina hace mejorar las lesiones de la ateroesclerosis inducida por hipercolesterolemia en el ratón

Introducción

Está demostrado que la elevación de la presión arterial es un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad ateroesclerosa en los seres humanos, aunque los motivos por los que esto ocurre no son del todo conocidos. De los diversos modelos experimentales que se han creado para estudiar la relación entre hipertensión y enfermedad ateroesclerosa, el del ratón manipulado genéticamente está siendo uno de los más empleados actualmente. Ello es debido, por un lado, a que han mejorado las técnicas para medir la presión arterial de una manera fiable en este animal, y por otro, a las ventajas de trabajar con un animal que se reproduce y desarrolla con rapidez y en el que la manipulación genética ha tenido un gran desarrollo en los últimos años.

Si bien la mayoría de los modelos experimentales de hipertensión producen un aumento de las lesiones ateroesclerosas, este fenómeno no es constante. También hay estudios en los que la producción de ateroesclerosis tiene lugar de forma independiente de la presión arterial, e incluso modelos en los que los cambios de la presión no modifican la lesión ateroesclerosa. Los estudios que han tratado de definir específicamente el papel de la elevación de la presión sistólica sobre el desarrollo de la ateroesclerosis han demostrado persistentemente que no son los cambios de la presión per se los responsables de las modificaciones en el desarrollo de las lesiones, y aunque el aumento de la presión sistólica se asocia frecuentemente con ateroesclerosis, la causa que provoca la hipertensión se muestra como el principal determinante de la aterogénesis, por encima de los valores de la presión. Cuando se revisa la literatura se puede comprobar que con los datos publicados hasta ahora las alteraciones del sistema renina- angiotensina (SRA) son las que aportan la mayor correlación entre la hipertensión arterial y el desarrollo de las lesiones de ateroesclerosis. En este interesante y sofisticado estudio que presentamos, Lu et al, de la Universidad de Kentucky, se han planteado el objetivo de determinar si la inhibición farmacológica de la renina es capaz de producir una mejora de las lesiones ateromatosas inducidas por una dieta aterogénica en un modelo experimental de ratón deficitario del receptor de LDL (Ldlr–/–). Correlativamente se ha estudiado además el papel que juegan en el desarrollo de las lesiones la renina y los péptidos del SRA expresados en los macrófagos, células que participan de modo muy activo en la enfermedad ateromatosa, y hasta qué punto dichos efectos se pueden interpretar como la consecuencia de un efecto autocrino/paracrino independiente del SRA clásico sistémico. El planteamiento del estudio del papel del SRA en la ateroesclerosis no es fácil dada su complejidad y la participación que pueden tener sus múltiples péptidos interrelacionando con sus correspondientes receptores. La idea de hacerlo inhibiendo la renina, que es la enzima clave y limitante de la producción de todos los péptidos de angiotensina, parece, en teoría, enormemente atractiva, sobre todo ahora que se dispone de la posibilidad de hacerlo con un nuevo fármaco inhibidor, recientemente introducido en la farmacopea del tratamiento de la hipertensión en seres humanos y cuyas propiedades terapéuticas es-tán todavía evaluándose.

Métodos

El estudio se ha llevado a cabo sobre varios modelos de ratones macho. Por un lado, los ratones Ldlr–/– alimentados con una dieta rica en grasas y sus correspondientes controles no manipulados que sí expresan receptores de las LDL (LDL+/+). Además, para estudiar el papel de los componentes del SRA expresado en los macrófagos después de comprobar su presencia en células en cultivo, los autores han creado un modelo de ratón quimérico deficitario de renina en las células derivadas de la médula ósea (ren–/–) y del receptor AT1 de la angiotensina II (Ang II) (AT1r–/–), obtenidas de cultivos celulares y trasplantadas a los ratones Ldlr–/– del modelo experimental, previamente irradiados. Como inhibidor de la renina se ha empleado el aliskiren, primer representante de una nueva clase de inhibidores de la renina de bajo peso molecular. Las dosis de aliskiren empleadas han oscilado entre 2,5 y 50 mg/kg/día y se han administrado mediante bombas miniosmóticas subcutáneas de aplicación continua. La presión arterial sistólica se ha determinado por oscilometría en la cola de los animales. El análisis cuantitativo de las lesiones ateroesclerosas se ha efectuado en el cayado aórtico y en las ramas de la aorta. Los diferentes componentes del SRA se han medido directamente en el plasma y mediante la determinación del mARN correspondiente a cada proteína en los tejidos de las lesiones.

Resultados

De manera global, se ha de destacar como principal resultado que la inhibición de la renina en los ratones Ldlr–/– alimentados con dieta rica en grasas tuvo como efecto una marcada disminución del tamaño de la lesión ateroesclerosa tanto en el cayado como en las ramas de la aorta. Este efecto fue independiente de cambios en el peso de los animales, de las concentraciones de colesterol alcanzadas, de los niveles de aldosterona que presentaron y de la distribución de los valores de LDL observados. Este efecto antiaterogénico se pudo observar incluso con las dosis más bajas de aliskeren administradas (2,5 mg/kg/día), con las que no hubo modificación significativa de los valores de presión arterial, aunque sí se observó una disminución de los mismos con las dosis más altas. Tampoco se demostró una asociación entre la ligera elevación de la presión que se atribuyó a la dieta rica en colesterol y la intensidad de las lesiones de ateroesclerosis observadas. El análisis de los mecanismos oxidativos de las LDL en los animales tratados no mostró modificaciones significativas que se pudiesen relacionar con el tratamiento. El trasplante de células ren–/– de la médula también se asoció a una clara disminución del tamaño de la lesión en comparación con el trasplante de células ren+/+. Por el contrario, el trasplante de células médulares AT1r–/– deficitarias del receptor AT1 de la Ang II no tuvo ninguna influencia en el desarrollo de la lesión. Estos datos no apoyan que la angiotensina generada de forma dependiente directa de la renina del macrófago actúe bajo un mecanismo endocrino/paracrino. Además, los experimentos in vitro demostraron que el cocultivo de macrófagos ren–/– junto con macrófagos ren+/+ indujo un aumento de la adhesión de los monocitos a la célula endotelial. De todos estos datos los autores sacan la conclusión de que la inhibición de la renina disminuye profundamente la formación de ateroesclerosis en este modelo experimental de enfermedad aterogénica y que la disminución de las lesiones observadas, también en el ratón que ha sido trasplantado con células de médula deficiente del gen codificador de la renina, sugiere un importante papel de la renina procedente de estas células (macrófagos) en el proceso de la ateroesclerosis.