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(A) Age-related macular degeneration (AMD) is characterized by drusen (D) formation at the level of the retinal pigment epithelium (RPE) and on the Bruch membrane (BM). Proteins – β-amyloid, among several – and lipids – apolipoproteins, among others – have been identified from various sources, in addition to pro-inflammatory components of the complement cascade (C3 and C5) and immunoglobulins. Sagittal section of the RPE-BM-choriocapillary complex (hematoxylin–eosin). Bar<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm; CC, choriocapillary. (B) In Alzheimer's disease (AD), extracellular insoluble deposits (arrows) of β-amyloid protein (DA) are observed, which constitute the senile plaques that are preferentially distributed in the cerebral cortex. Cerebral cortex (hematoxylin–eosin). Bar<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm (for insert, 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm). (C) Atheroma plaque (AP) are basically composed of lipids (lp) and calcium (c) accumulation, in addition to the presence of foam cells (e) and deposit of collagen fibers (s). In atherosclerosis (AS) the large and medium arteries have an intima layer (In) thickened in relation to the media muscular layer (M). Cross section of coronary artery (hematoxylin–eosin). Bar<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm (for insert, 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm). (D) Membranoproliferative glomerulonephritis (GN) has distinctive features in optical microscopy (left image) with the basal membranes (arrows) of the renal glomeruli (G) thickened with formation of membranoid projections and subepithelial immune aggregates (immunoglobulins, complements C5, C5 and C9) can be observed. Renal biopsy (silver staining). Bar<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm. By transmission electron microscopy (TEM, right image), the basement membrane is denoted thickened (asterisks) and incorporates electrodense deposits (e), which accumulate in the vicinity of the membranoid projections. Renal biopsy (MET). Bar<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Liria Yamamoto-Rodríguez, Marco A. 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Las diferencias descritas en la FCC de múltiples fármacos en función de la hora de su administración es el resultado, entre otros factores, de la variación rítmica circadiana y, por tanto, predecible, en pH, sistemas de transporte y vaciado gástrico, motilidad gastrointestinal, función biliar, filtrado glomerular, actividad de enzimas hepáticas y flujo sanguíneo en diversos órganos, incluyendo el duodeno, el hígado y el riñón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Por su parte, las diferencias en FCD en función de la hora de tratamiento resultan de los propios cambios en la FCC de los fármacos dependientes de su hora de administración, así como de ritmos circadianos en fracción libre plasmática y tisular, procesos metabólicos y de eliminación y objetivos específicos del fármaco, incluyendo número y conformación de receptores, segundos mensajeros y vías de señalización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elección del tiempo más apropiado de tratamiento —con referencia al estadio de ritmos circadianos relevantes que puedan suponer un impacto significativo en FCC y FCD— se debe basar no solo en la inquietud más convencional de obtener una alta adherencia y cumplimiento por parte del paciente, sino especialmente en la optimización de los efectos terapéuticos y del perfil de seguridad de la medicación. Teniendo en cuenta las diferencias entre seres humanos en su horario de sueño/vigilia y la resultante disparidad en el estadio de ritmos circadianos que influyen en la respuesta al tratamiento, se debe enfatizar que la «hora de reloj» no es en absoluto equivalente ni un indicador fiable del «tiempo biológico». Esto tiene una relevancia fundamental no solo en el diseño de protocolos de investigación en cronobiología y cronoterapia, sino especialmente en la interpretación de los resultados derivados de dicha investigación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">5,10–12</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente revisión se centra en: a) la presión arterial (PA) durante el sueño y la profundidad de la PA —descenso relativo de PA durante el ciclo de descanso con respecto a la media de PA obtenida durante el ciclo de actividad— como los determinantes del diagnóstico de <span class="elsevierStyleItalic">hipertensión verdadera</span>, confirmados por la evidencia clínica como los predictores conjuntamente más sensibles y significativos de riesgo cardiovascular (CV); y b) la prevención CV —a través del control de la PA durante el sueño y normalización del perfil circadiano de PA (aumento de profundidad)— mediante la estrategia terapéutica de la cronoterapia en hipertensión, es decir, la temporalización del tratamiento en la búsqueda de mayor eficacia y/o reducción de efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1–7,13,14</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Cronobiología de la presión arterial y riesgo cardiovascular</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las medidas clínicas de PA (MCPA), obtenidas siempre durante el ciclo de actividad del paciente, y utilizadas habitualmente para diagnóstico y manejo clínico de <span class="elsevierStyleItalic">supuesta hipertensión</span>, ignoran la variación circadiana mayormente predecible en PA que resulta de la interrelación de diversos factores fisiológicos, neuroendocrinos y ambientales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>. Por ello, la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) es el método de referencia para determinar la naturaleza y características de la variación circadiana de PA sincronizada con el ciclo de vigilia/sueño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>, incluyendo las medias de actividad y descanso de PA, así como el fenotipo de perfil <span class="elsevierStyleItalic">(dipper/no-dipper)</span>. Estos parámetros de potencial valor pronóstico deben ser calculados en función del horario real del ciclo de actividad/descanso de cada paciente, y no de horarios prefijados y, por tanto, ficticios utilizados frecuentemente para generar medias «diurna» y «nocturna» de escaso significado y valor clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios prospectivos han demostrado que la elevación en la media de descanso de la PA constituye un factor de riesgo CV significativo, independientemente del valor de la MCPA o de las medias de actividad o de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas derivadas de la MAPA. Sin embargo, los resultados de la gran mayoría de estudios con MAPA pueden ser imprecisos debido a las limitaciones inherentes a su diseño y metodología de investigación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, lo que ha provocado importantes inexactitudes e inconsistencias sobre el valor pronóstico de diversos parámetros de la MAPA. Todos los estudios previos sobre los méritos de la MAPA para predicción de riesgo CV, excepto el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Monitorización ambulatoria para predicción de eventos cardiovasculares</span> (MAPEC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">13,16</span></a> y el más reciente Proyecto Hygia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, se han basado en un único registro por participante de MAPA de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas y, por ello, de muy baja reproducibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. La ausencia de valoraciones de pacientes con MAPA repetida sistemáticamente a lo largo del seguimiento ha impedido explorar la posible reducción de riesgo CV asociada a la modificación terapéutica de parámetros de MAPA con demostrado valor pronóstico, por ejemplo, el aumento de profundidad hacia un patrón más <span class="elsevierStyleItalic">dipper</span> o, concretamente, la reducción de media de descanso de PA sistólica (PAS) o diastólica (PAD).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducción potencial de riesgo CV a través de la modificación de parámetros pronósticos derivados de la MAPA ha sido investigada recientemente en uno de los estudios prospectivos desarrollados en el entorno del denominado Proyecto Hygia, una red de investigación establecida para extender el uso de la MAPA en atención primaria en Galicia para diagnóstico de hipertensión, valoración de respuesta al tratamiento antihipertensivo y cuantificación de riesgo CV, metabólico y renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Los investigadores incluyeron a 18.078 personas —con PA basal entre la normotensión e hipertensión en función de criterios de MAPA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">10,19</span></a>—, que fueron evaluadas periódicamente con MAPA de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas. Durante el seguimiento, de 5,1 años, 1.209 individuos experimentaron el evento CV principal (muerte CV, infarto de miocardio, revascularización coronaria, insuficiencia cardíaca o ictus). La media de descanso de la PAS fue el marcador más significativo de riesgo CV (por cada desviación típica [DT] de aumento <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> [HR]<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,34 [1,27-1,40], p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. La exploración de la contribución combinada al riesgo CV de múltiples parámetros de PA reveló que cuando la media de descanso de la PAS se incluyó conjuntamente como covariable en los modelos de supervivencia, solo dicha media de descanso fue un marcador significativo de riesgo CV (1,29 [IC 95%: 1,22-1,35], p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001; 1,03 [0,97-1,09], p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,315; y 1,02 [0,94-1,10], p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,682; por cada 1-DT de elevación en media de descanso de PAS, PAS clínica y media de actividad de PAS, respectivamente). La contribución conjunta al riesgo CV con la media de descanso de PAS fue solamente significativa para la profundidad (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,042)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Aparte de estos resultados, que corroboran conclusiones similares a las derivadas del estudio MAPEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, diversos estudios prospectivos y metaanálisis han documentado también la ausencia de valor pronóstico, tanto de la MCPA como de la media de actividad de la PA ambulatoria cuando estos parámetros se corrigen por la media de descanso de la PA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">20-23</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La valoración periódica de los participantes en el Proyecto Hygia con MAPA de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas ha permitido, además, cuantificar prospectivamente el impacto sobre el lriesgo CV de los <span class="elsevierStyleItalic">cambios</span> en MCPA y PA ambulatoria durante el seguimiento. La disminución progresiva de media de descanso de PAS fue el marcador más significativo de aumento del tiempo de supervivencia sin evento (0,75 [IC 95%: 0,69-0,82] por cada 1-DT de disminución, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001), con independencia de cambios en MCPA (1,07 [0,97-1,17], p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,176) o en media de actividad de PAS (0,96 [0,85-1,08], p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,473). Solamente el aumento de profundidad hacia un perfil más <span class="elsevierStyleItalic">dipper</span> fue marcador significativo de reducción de riesgo CV conjuntamente con el descenso en media de descanso de la PAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. En su conjunto, estos resultados indican que la media de descanso y la profundidad de la PAS son, conjuntamente, los marcadores más significativos e <span class="elsevierStyleItalic">independientes</span> de riesgo CV y, lo que es más importante, que la disminución de la media de descanso de PAS y el aumento de profundidad hacia un perfil cada vez más <span class="elsevierStyleItalic">dipper</span> tienen un efecto protector, constituyendo así un potencial objetivo terapéutico para la reducción de riesgo CV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17,23</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Influencia de la cronoterapia en la farmacodinámica de los antihipertensivos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Múltiples ensayos clínicos y metaanálisis han documento mayor reducción de la media de descanso y normalización del perfil circadiano de la PA —aumento de profundidad hacia el patrón <span class="elsevierStyleItalic">dipper</span>— cuando los antihipertensivos convencionales y sus combinaciones se ingieren al acostarse en lugar de al levantarse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1–7</span></a>, y sin aumento de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1,2,5</span></a>. Estas diferencias en función de la hora de ingesta de la medicación antihipertensiva en su eficacia terapéutica se deben a la influencia del tiempo de tratamiento en las características FCC y FCD del fármaco, dependiente del estadio de ritmos circadianos asociados a los mecanismos de regulación de la PA, fundamentalmente sincronizados con el ciclo de actividad/descanso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">8,9,15,16</span></a>. Por ejemplo, el pico de actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ocurre durante la segunda mitad de las horas de sueño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">15,16,24</span></a>. Por ello, la ingesta al acostarse, en lugar de al levantarse, de antagonistas de los receptores de angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> (ARA-II), o inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (IECA), así como sus combinaciones evaluadas en ensayos clínicos de cronoterapia con bloqueadores de los canales de calcio (BCC) y diuréticos, proporciona mayor reducción de la media de descanso de PA sin disminución de eficacia terapéutica sobre la media de actividad y, por tanto, con el beneficio adicional, independientemente de la vida media del fármaco, de posibilitar el aumento de profundidad hacia un patrón cada vez más <span class="elsevierStyleItalic">dipper</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">2,5</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmensa mayoría de estudios prospectivos reportados han documentado que los IECA evaluados —incluyendo benazepril, captopril, enalapril, espirapril, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril y zofenopril— como clase terapéutica y con independencia de su vida media, cuando se ingieren al acostarse en comparación con la hora de levantarse: a) ejercen mayor reducción de la media de descanso que de actividad de PA, b) convierten una mayor proporción de pacientes con perfil <span class="elsevierStyleItalic">no-dipper</span> en <span class="elsevierStyleItalic">dipper</span>; y c) mejoran la adherencia y tolerancia al tratamiento al reducir efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1–7</span></a>. La mayoría de los ensayos clínicos de cronoterapia con ARA-II, incluyendo irbesartán, candesartán, olmesartán, telmisartán y valsartán, documentan también diferencias de eficacia terapéutica en función de la hora de ingesta, y de nuevo con independencia de su vida media terminal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1–5</span></a>. En general, no existe diferencia entre la ingesta al levantarse o acostarse de ARA-II en la reducción de media de actividad de la PA; sin embargo, la disminución de media de descanso es significativamente mayor con su ingesta al acostarse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1–5</span></a>. Además, la ingesta al acostarse, pero no al levantarse, de valsartán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, candesartán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y olmesartán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> también disminuye significativamente la eliminación urinaria de albúmina, en correlación con el grado de disminución de media de descanso de la PA y aumento de profundidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su parte, diversos estudios con BCC dihidropiridínicos —barnidipino, cilnidipino, isradipino, nifedipino, nisoldipino y nitrendipino— indican que reducen la PA homogéneamente a lo largo de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas con independencia de su hora de ingesta, aunque el tratamiento al acostarse disminuye significativamente efectos adversos, especialmente edema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Otros antihipertensivos en monoterapia, incluyendo el bloqueador alfa doxazosina, los bloqueadores beta carvedilol y nebivolol, y el diurético torasemida, también evidencian diferencias significativas en su eficacia terapéutica en función de la hora de ingesta en relación con el ciclo de vigilia/reposo del paciente. En todos los casos se ha documentado un aumento de la duración del efecto terapéutico sobre la PA y mayor reducción de media de descanso de la PA cuando se ingieren al acostarse en lugar de al levantarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Por último, estudios con las combinaciones fijas de captopril/hidroclorotiazida (HCTZ), amlodipino/fosinopril, amlodipino/olmesartán, amlodipino/valsartán, valsartán/HCTZ y amlodipino/HCTZ documentan consistentemente mayor reducción de media de descanso de la PA con su ingesta al acostarse frente al levantarse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">2,5</span></a>, y sin aumento de efectos adversos, incluyendo nicturia, para las dosis de HCTZ evaluadas de 12,5-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes concluyen de forma constante la existencia de diferencias significativas en eficacia terapéutica y/o perfil de seguridad en función de la hora de ingesta de antihipertensivos, documentada en la inmensa mayoría de los más de 130 ensayos clínicos publicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1–7</span></a>. Sin embargo, los resultados no están exentos de alguna controversia y disparidad. Minutolo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> documentaron la significativa reducción de media de descanso de PA y eliminación urinaria de albúmina después de cambiar la ingesta de un antihipertensivo de la mañana a la noche en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y perfil <span class="elsevierStyleItalic">no-dipper</span>. Estos resultados son parecidos a los reportados en un ensayo clínico aleatorizado de 250 pacientes con hipertensión resistente tratados con 3 antihipertensivos al levantarse, y que fueron evaluados con MAPA de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas antes y 3 meses después de intercambiar uno de los fármacos por otro manteniendo la ingesta de los 3 al levantarse, o pasar el nuevo fármaco a ser ingerido al acostarse; solo en este segundo grupo se documentó un mayor descenso de la media de descanso de la PA y una reversión del perfil circadiano de la PA hacia un patrón predominantemente <span class="elsevierStyleItalic">dipper</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Por el contrario, los resultados de Rahman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> en 151 participantes afroamericanos con MCPA y media «diurna» de PA bien controladas son aparentemente discrepantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. En el estudio se compararon los efectos sobre la PA «nocturna» —inadecuadamente calculada en función de un intervalo horario prefijado idéntico, 00:00-06:00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas, para todos los pacientes— de cambiar la ingesta de uno de los antihipertensivos al acostarse o añadir un nuevo fármaco a baja dosis al acostarse. Ambas estrategias redujeron la media «nocturna» de PA, pero no de forma significativa (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,08), por lo que los autores concluyeron que la cronoterapia tenía escaso valor en sujetos afroamericanos y/o con ERC, en contra de las conclusiones de diversos ensayos clínicos de cronoterapia en ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Los resultados de Rahman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> son contrarios a los de otro estudio en población nigeriana, donde el tratamiento al acostarse, en comparación con la ingesta matutina habitual, redujo significativamente tanto PA como masa ventricular izquierda (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Por otra parte, Wang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> demostraron que el tratamiento al acostarse, en comparación con el tratamiento al levantarse, con valsartán en pacientes <span class="elsevierStyleItalic">no-dipper</span> con ERC redujo significativamente más no solo de media de descanso de PA y la masa ventricular izquierda como el estudio de Nigeria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, sino también de albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. En este sentido, Yang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> demostraron mayor reducción de la PA durante el periodo de reposo, aumento de profundidad, reducción de daño en órgano diana (disminución del índice de masa cardiaco y hepático), e inhibición del SRAA durante el sueño en ratas espontáneamente hipertensas cuando fueron tratadas durante 6 semanas con 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día de valsartán antes del comienzo de su ciclo de reposo (encendido de luces) en comparación con el comienzo del ciclo de actividad.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio Poulter et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> reportaron, en apenas 95 pacientes aparentemente hipertensos con PA «bien controlada», que la hora de tratamiento no influye en la reducción de la media de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de la PA ni la MCPA. Este estudio, que representa uno de los mejores ejemplos de cómo <span class="elsevierStyleItalic">no se debe</span> diseñar ni realizar un ensayo clínico de cronoterapia ha sido utilizado recientemente para argumentar que «la hora de tratamiento antihipertensivo no tiene ninguna importancia»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, a pesar de la evidencia derivada de decenas de ensayos clínicos en los que se evaluaron miles de pacientes y que mayoritariamente documentan ventajas significativas de la cronoterapia en hipertensión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1–7</span></a>. El estudio de Poulter et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> es deficiente por múltiples razones, algunas coincidentes con el de Rahman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, entre ellas: a) utilizar como criterio de inclusión la PA «bien controlada» en función únicamente de la MCPA, independientemente de la PA ambulatoria basal; los bajos valores basales de PA en ambos estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">31,35</span></a> no solo dejan poca opción de mejora, sino que plantean la duda ética de modificar el esquema terapéutico en pacientes hipertensos ya controlados; b) reclutar exclusivamente pacientes ya tratados y, por ello, diagnosticados como hipertensos exclusivamente en función de la MCPA, haciendo muy probable la inclusión de sujetos con normotensión enmascarada (común, pero equívocamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, denominada hipertensión clínica aislada o de «bata blanca») —en los que el efecto terapéutico sobre la PA ambulatoria sería potencialmente mínimo— y la exclusión de pacientes con hipertensión enmascarada de alto riesgo CV; c) valorar la eficacia terapéutica con MAPA de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas y, por ello, de escasa reproducibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>; y d) incluir como objetivos secundarios los cambios en medias «diurna y nocturna» de la PA, inadecuadamente calculadas como la media aritmética de intervalos horarios prefijados, 07:00-22:00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas y 22:00-07:00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas, respectivamente, para todos los participantes con independencia de su lugar de residencia —Inglaterra o Grecia, con costumbres y hábitos claramente diferentes— y su ciclo real e individualizado de vigilia/sueño. Además, es curioso que el predefinido periodo «diurno» comenzase a las 07:00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas cuando el tratamiento «por la mañana» podía ingerirse a partir de las 06:00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto cuestionable del estudio de Poulter et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> fue definir como parámetro primario de valoración la reducción de la media de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de PA que tiene un valor predictivo de riesgo CV bajo, por no decir nulo, cuando se tiene en cuenta el valor pronóstico de la media de descanso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17,22,23</span></a>, y sobre la cual la influencia de la hora de ingesta de antihipertensivos es no solo mínima, sino clínicamente irrelevante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1–7</span></a>. La misma crítica se puede hacer de estudios cuya variable de observación ha sido exclusivamente la MCPA o la medida domiciliaria de PA, ambas obtenidas durante el ciclo de actividad del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">37,38</span></a>. Por último, uno de los aspectos más problemáticos del estudio de Poulter et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>, desafortunadamente frecuente en otros estudios mal llamados de «cronoterapia», es haber establecido los instantes de tratamiento como <span class="elsevierStyleItalic">intervalos horarios</span> amplios, concretamente 06:00-11:00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas y 18:00-23:00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas para definir «mañana» y «noche» respectivamente, en lugar de los tiempos individualizados de levantarse y acostarse, que sí tienen relevancia biológica como marcadores del estadio de ritmos circadianos que influyen en la regulación de la PA y respuesta al tratamiento antihipertensivo.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, la inmensa mayoría de los ensayos clínicos de cronoterapia en hipertensión documentan de forma concordante mayor eficacia en la reducción de la PA durante las horas de sueño, y otros efectos beneficiosos de antihipertensivos y sus combinaciones cuando se ingieren a la hora de acostarse en lugar de al levantarse<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1–7</span></a>. Las discrepancias observadas en un pequeño porcentaje de ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">31,35,37,38</span></a> se pueden explicar en gran medida por sus marcadas deficiencias metodológicas.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Influencia de la cronoterapia en la reducción del riesgo cardiovascular</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la evidencia creciente sobre las ventajas del tratamiento antihipertensivo al acostarse en el control de la PA durante el ciclo de descanso, solo un reducido número de ensayos clínicos ha evaluado específicamente los efectos de la cronoterapia antihipertensiva sobre el riesgo CV. El estudio Syst-Eur encontró que la ingesta por la noche del BCC nitrendipino, en comparación con placebo, redujo después de 2 años de seguimiento la incidencia de ictus un 42% (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,003), mortalidad CV un 27% (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,07) y eventos CV totales un 31% (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Los resultados del estudio Syst-China, con diseño idéntico, fueron similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Heart Outcomes Prevention Evaluation</span> (HOPE) la ingesta del IECA ramipril al acostarse, frente al placebo, redujo significativamente muerte CV, infarto e ictus, a pesar de que el tratamiento activo apenas redujo la MCPA en promedio 3/2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hg en PAS/PAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Por el contrario, el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Controlled onset extended-release</span> (COER) <span class="elsevierStyleItalic">Verapamil investigation of cardiovascular endpoints</span>, finalizado prematuramente, no detectó diferencias en eventos CV entre el COER-verapamilo —específicamente diseñado para su ingesta al acostarse para alcanzar niveles máximos de concentración del fármaco al levantarse— en comparación con el tratamiento por la mañana con atenolol o HCTZ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. La ingesta de COER-verapamilo al acostarse reduce la media de actividad de PA el doble que la media de descanso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>, disminuyendo así de forma significativa la profundidad de la PA hacia un perfil más <span class="elsevierStyleItalic">no-dipper</span>. Esto sugiere que la hora de ingesta más apropiada para reducir adecuadamente la media de descanso de la PA con esta formulación de COER-verapamilo debería haber sido mañana/mediodía y no al acostarse.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno de estos ensayos clínicos incluyó un brazo comparativo con el mismo fármaco ingerido al levantarse, por lo que no pueden considerarse como estudios de cronoterapia propiamente dichos. Sin embargo, un metaanálisis reciente en el que se compararon los resultados de los estudios mencionados arriba con los de 147 ensayos prospectivos, en los que los fármacos se ingirieron por la mañana, documentó una elevada reducción del 48% (p = 0,008) en el riesgo relativo de eventos CV con la ingesta al acostarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Por su parte, Sobiczewski et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> evaluaron 1.345 pacientes con enfermedad coronaria; después de 6,6 años de seguimiento el análisis de supervivencia indicó que, aparte de diabetes, los únicos marcadores conjuntos de mortalidad fueron la media de descanso de PA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>120/70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hg (HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,25 [IC 95% 1,03-1,91], p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03), el perfil <span class="elsevierStyleItalic">no-dipper</span> (1,17 [1,02-1,47], p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03) e ingerir todos los antihipertensivos al levantarse (1,13 [1,01-1,45], p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,04).</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio MAPEC fue el primer ensayo clínico prospectivo diseñado específicamente para evaluar si la cronoterapia antihipertensiva al acostarse reduce el riesgo CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. El diseño de este estudio fue novedoso por múltiples razones, incluyendo: a) utilizar exclusivamente criterios de MAPA, tanto para la inclusión de pacientes realmente hipertensivos como para establecer modificaciones terapéuticas durante el seguimiento; b) valorar a todos los participantes en cada visita clínica programada con MAPA de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas junto con actigrafía en la muñeca para establecer de forma precisa en ciclo real individualizado de vigilia/reposo; c) aleatorizar el tratamiento en función del ciclo de vigilia/descanso, es decir, levantarse frente a acostarse, y no horas de reloj intrascendentes; d) utilizar una lista reducida de fármacos permitidos de las familias habituales de antihipertensivos; y e) aleatorizar participantes de forma independiente para cada uno de los fármacos permitidos y en función del sexo, perfil <span class="elsevierStyleItalic">dipper/no-dipper</span> basal, y presencia de diabetes o ERC, garantizando así el balance de todos estos factores entre los grupos de tratamiento (levantarse frente a acostarse)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">13,46</span></a>. Después de un seguimiento medio de 5,6 años los pacientes asignados a ingerir la dosis plena de un antihipertensivo o más al acostarse, en comparación con los que ingerían toda la medicación al levantarse, tuvieron menor media de descanso y mayor profundidad de PA, menor prevalencia de perfil <span class="elsevierStyleItalic">no-dipper</span> (34% frente a 62%; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001), mayor prevalencia de PA ambulatoria controlada (62% frente a 53%; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001) y menor HR ajustado de eventos CV (0,33, IC 95% [0,19-0,55]; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La reducción de riesgo CV fue incluso mayor entre los participantes que ingerían <span class="elsevierStyleItalic">toda</span> la medicación al acostarse, con independencia del número de fármacos requeridos para obtener un buen control de la PA ambulatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados en una cohorte relativamente pequeña de 2.156 pacientes hipertensos evaluados en un único hospital terciario han sido recientemente corroborados por el <span class="elsevierStyleItalic">Hygia Chronotherapy Trial</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, un ensayo clínico realizado en el ámbito de atención primaria en 19.084 pacientes hipertensos evaluados periódicamente con MAPA de 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas. Este ensayo multicéntrico, controlado y con adjudicación ciega de eventos se diseñó, al igual que MAPEC, como un estudio <span class="elsevierStyleItalic">prospective, randomized, open-label, blinded endpoint</span>, o PROBE, específicamente concebido para realizar ensayos clínicos prospectivos de morbilidad/mortalidad y que proporciona resultados equivalentes a los de estudios doble-ciego cuando los pacientes se evalúan con MAPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. A lo largo de los 6,3 años de seguimiento 1.752 pacientes experimentaron el evento CV principal definido como muerte CV, infarto de miocardio, revascularización coronaria, insuficiencia cardiaca o ictus isquémico o hemorrágico. Los pacientes tratados al acostarse tuvieron un HR ajustado significativamente menor del evento CV principal (0,55 [0,50-0,61]; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001), así como de todos sus componentes individuales (siempre p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001), es decir, muerte CV (0,44 [0,34-0,56]), infarto de miocardio (0,66 [0,52-0,84]), revascularización coronaria (0,60 [0,47-0,75]), insuficiencia cardiaca (0,58 [0,49-0,70]) e ictus (0,51 [0,41-0,63])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. La reducción de eventos CV cuando los antihipertensivos se ingieren al acostarse fue consistente con independencia del sexo, edad, consumo de tabaco, nivel de PA ambulatoria basal, perfil <span class="elsevierStyleItalic">dipper/no-dipper</span> y presencia/ausencia de diabetes, ERC o eventos CV previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Este estudio documentó, además, que la adherencia terapéutica y perfil de seguridad es similar para el tratamiento al acostarse y al levantarse, resultado consistente con estudios anteriores de cronoterapia en los que se confirmó que el tratamiento al acostarse mejora significativamente el control de la PA ambulatoria sin aumentar efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Después de la publicación de los resultados del estudio MAPEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> se diseñaron otros estudios para evaluar la posible influencia de la hora de tratamiento antihipertensivo sobre el riesgo CV, incluyendo <span class="elsevierStyleItalic">Blood pressure medication timing</span> (BPMedTime)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>, <span class="elsevierStyleItalic">Bed-med trial</span> (ClinicalTrials.gov, identificador NCT02990663) y <span class="elsevierStyleItalic">Treatment in morning versus evening</span> (TIME)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. Los 3 se diseñaron como «ensayos clínicos pragmáticos», con reclutamiento restringido a personas ya bajo tratamiento, diagnosticadas como hipertensas exclusivamente por criterios de MCPA y no evaluadas en ningún momento durante el seguimiento con MAPA, lo que impide constatar adecuadamente la eficacia terapéutica, grado de control y seguridad del tratamiento (posible hipotensión durante el sueño). El estudio TIME, constituido por una cohorte de personas auto-incluidas y seguidas por Internet, sin participación de los médicos que les prescriben el tratamiento, no incorpora ningún procedimiento para evaluar adherencia, cumplimiento o seguridad, pero sí algunos de los errores del estudio de Poulter et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> descritos anteriormente, concretamente definir los tiempos de tratamiento «mañana» y «noche» como <span class="elsevierStyleItalic">intervalos horarios</span> amplios —06:00-10:00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas y 20:00-00:00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas, respectivamente—, con independencia del ciclo de vigilia/sueño de cada participante. Estas y otras limitaciones cuestionarían la posible relevancia clínica de los resultados que se pueden derivar de estos estudios. En este sentido, el Departamento de Bioética del <span class="elsevierStyleItalic">U.S. National Institutes of Health</span> expuso importantes cuestiones éticas del diseño y desarrollo del estudio <span class="elsevierStyleItalic">BPMedTime</span> (ya cancelado), que son también aplicables al estudio TIME «incluyendo si el estudio es incluso necesario teniendo en cuenta la considerable evidencia derivada de ensayos clínicos aleatorizados que respaldan el tratamiento antihipertensivo al acostarse, su perfil de seguridad y el coste cero de esta intervención»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conclusiones</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diseño y ejecución adecuados de un ensayo clínico de cronoterapia antihipertensiva requiere suficiente comprensión y conocimiento exhaustivo de cronobiología y de la naturaleza de los procesos rítmicos, que son deterministas de las características anormales del patrón circadiano de PA, y que a su vez están más significativamente asociadas con futuros eventos patológicos. Los estudios en los que la PA se analiza en relación con la hora de reloj de cada medida y/o los tiempos de tratamiento se definen con independencia del ciclo de vigilia/sueño del paciente («mañana»/«noche» definidas arbitrariamente o mediante intervalos horarios prefijados, en lugar de levantarse/acostarse) no pueden ser considerados como ensayos de cronoterapia válidos. Estos estudios omiten la información relevante de los ritmos circadianos endógenos con marcada influencia en la regulación de PA y desarrollo de daño en órganos diana, incluyendo diversos aspectos del sueño: a) activación del SRAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">15,16,24</span></a>; b) aumento de péptido relacionado con el gen de la calcitonina, péptido natriurético auricular y óxido nítrico como vasodilatadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">52–54</span></a>; y c) remodelado cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">55–57</span></a>. Todo ello podría explicar los beneficios del tratamiento antihipertensivo al acostarse en la reducción del riesgo CV, más allá del documentado descenso de la PA durante el sueño o el aumento de profundidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">13,14,44,45</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos clínicos MAPEC e <span class="elsevierStyleItalic">Hygia Chronotherapy Trial</span>, a la espera de confirmación de sus resultados en otros grupos étnicos, demuestran, en concordancia con otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">44,45</span></a>, que la ingesta de la dosis completa de un antihipertensivo o más (preferentemente todos) al acostarse —en sincronismo con el estadio de ritmos circadianos fisiológicos, neuroendocrinos y endoteliales, entre otros, claves en la regulación del perfil de PA a lo largo del ciclo de vigilia/sueño<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>— reduce significativamente el riesgo CV de forma efectiva y segura, no solo en pacientes hipertensos de la población general, sino también en aquellos de mayor vulnerabilidad y riesgo, incluyendo pacientes ancianos, con hipertensión resistente y aquellos con complicaciones concomitantes, incluyendo diabetes, ERC e historia de evento CV previo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. Hasta el momento ningún estudio aleatorizado ha demostrado beneficios de la ingesta de antihipertensivos por la mañana, en comparación con la hora de acostarse, en prevención de eventos CV. Por ello, el tratamiento farmacológico de la hipertensión debe, en función de la información disponible, tener en cuenta la hora de ingesta de la medicación con respecto al ciclo de vigilia/reposo de cada paciente, dando preferencia al tratamiento al acostarse y el requerido seguimiento mediante MAPA.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Financiación</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Proyecto Hygia es una red de investigación diseñada y promovida por los investigadores, subvencionada por: Ministerio de Ciencia e Innovación (SAF2009-7028-FEDER); Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad (PI14-00205); Consellería de Economía e Industria, Dirección Xeral de Investigación e Desenvolvemento, Xunta de Galicia (INCITE08-E1R-322063ES; INCITE09-E2R-322099ES; 09CSA018322PR; IN845B-2010/114); Consellería de Cultura, Educación e Ordenación Universitaria, Xunta de Galicia (CN2012/251; GPC2014/078; ED431B-2017/78); European Regional Development Fund (ERDF) y Xunta de Galicia a través del acuerdo para la subvención de <span class="elsevierStyleItalic">Atlantic Research Center for Information and Communication Technologies</span> (atlanTTic); y Vicerrectorado de Investigación, Universidad de Vigo. Estos organismos no tienen ningún papel en el diseño del estudio, el análisis de datos e interpretación de resultados, la preparación de manuscritos o la decisión de enviar artículos para su publicación. La lista completa de investigadores del Proyecto Hygia ha sido ya publicada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">17,46</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores reportan no tener ningún conflicto de intereses. Los autores son los únicos responsables del contenido de este manuscrito.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1347277" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1239788" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1347276" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1239787" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Cronobiología de la presión arterial y riesgo cardiovascular" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Influencia de la cronoterapia en la farmacodinámica de los antihipertensivos" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Influencia de la cronoterapia en la reducción del riesgo cardiovascular" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-12-12" "fechaAceptado" => "2020-02-26" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1239788" "palabras" => array:9 [ 0 => "Cronobiología" 1 => "Cronoterapia" 2 => "Monitorización ambulatoria de la presión arterial" 3 => "Presión arterial durante el sueño" 4 => "Profundidad de la presión arterial" 5 => "Riesgo cardiovascular" 6 => "Diagnóstico de hipertensión" 7 => "Diabetes" 8 => "Enfermedad renal" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1239787" "palabras" => array:9 [ 0 => "Chronobiology" 1 => "Chronotherapy" 2 => "Ambulatory blood pressure monitoring" 3 => "Asleep blood pressure" 4 => "Sleep-time relative blood pressure decline" 5 => "Cardiovascular risk" 6 => "Diagnosis of hypertension" 7 => "Diabetes" 8 => "Kidney disease" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diversos estudios prospectivos han demostrado de forma concordante que la elevación en la media de descanso de la presión arterial (PA) constituye un factor de riesgo cardiovascular (CV) significativo e independiente de la PA clínica, o de las medias de actividad o de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas derivadas de la monitorización ambulatoria de la PA. Además, múltiples ensayos clínicos de cronoterapia documentan, con pocas discrepancias debidas a deficiencias metodológicas, mayor eficacia en la reducción de la PA durante el sueño cuando los antihipertensivos se ingieren al acostarse en lugar de al levantarse. Estudios prospectivos recientes indican también que la cronoterapia antihipertensiva al acostarse reduce el riesgo de eventos CV no solo en población general, sino en los pacientes más vulnerables con edad avanzada, enfermedad renal, diabetes o hipertensión resistente. En su conjunto, estos resultados indican la necesidad de establecer una nueva definición de hipertensión, así como de estrategias adecuadas para su tratamiento.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Numerous prospective studies establish that elevated asleep blood pressure (BP) constitutes a significant cardiovascular disease (CVD) risk factor, irrespective of daytime office BP measurements or awake and 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h BP measurements. Moreover, except for a small number of studies with flawed methodology, multiple clinical trials of high consistency document significantly better BP-lowering efficacy of hypertension medication and their combinations when ingested at bedtime compared to upon awakening as is customary. Additionally, recent trials conclude bedtime hypertension chronotherapy markedly reduces CVD risk not only in the general population, but also in more vulnerable patients of advanced age, with kidney disease, diabetes, or resistant hypertension. Collectively, these results call for a new definition of true arterial hypertension and its proper diagnosis and management.</p></span>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:57 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Evening versus morning dosing regimen drug therapy for hypertension" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "P. Zhao" 1 => "P. Xu" 2 => "C. Wan" 3 => "Z. 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Cronoterapia para reducción de riesgo cardiovascular
Chronotherapy for reduction of cardiovascular risk
a Laboratorio de Bioingeniería y Cronobiología, Atlantic Research Center for Information and Communication Technologies (atlanTTic), Universidad de Vigo, Vigo, España
b Department of Biomedical Engineering, Cockrell School of Engineering, The University of Texas at Austin, Austin, Texas, Estados Unidos
c Chief Parmacology Officer (CPO), Circadian Ambulatory Technology & Diagnostics (CAT&D), Santiago de Compostela, La Coruña, España