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Hipótesis <span class="elsevierStyleItalic">induced self:</span> las células tumorales o infectadas expresan ligandos de estrés que son reconocidos por los receptores activadores de las células NK. Se representan en color rojo los receptores activadores, en naranja los inhibidores, en verde los ligandos de estrés y en azul las moléculas HLA de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se han realizado numerosos avances en el conocimiento del papel del sistema inmunitario en la prevención y el tratamiento de neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El mayor éxito hasta el momento lo está reportando el tratamiento con linfocitos T (LT) modificados genéticamente para la expresión de <span class="elsevierStyleItalic">chimeric antigen receptors</span> (CAR, «receptores de antígeno quiméricos»), como CD19, que está impactando de manera muy importante en el pronóstico de las hemopatías malignas CD19 positivas, como la leucemia linfoblástica aguda B (LLA-B) y el linfoma difuso de célula grande. Sin embargo, según vamos conociendo esta estrategia terapéutica, empezamos a conocer también sus limitaciones y se proponen otras estrategias que puedan ser complementarias o sinérgicas. Entre estas estrategias se podría encontrar la inmunoterapia con linfocitos <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> (NK).</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad citotóxica de las células NK fue descrita por primera vez en 1964 por Cudkowicz y Stimpfling en animales de laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Posteriormente, en 1975, Herberman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> describieron la población NK en humanos como una población celular similar a los linfocitos, con capacidad citotóxica espontánea frente a células tumorales o infectadas por virus. Karre et al. propusieron como hipótesis para explicar estos hallazgos, la pérdida de expresión del <span class="elsevierStyleItalic">human leukocyte antigen</span> (HLA, «antígeno leucocitario humano») de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en las células tumorales o infectadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A principios de este siglo se describió por primera vez la importancia en el contexto clínico del papel de las células NK, en concreto en el campo del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). En este contexto, las células NK han demostrado su importancia en 2 aspectos: por un lado, su efecto antileucémico mediado por las células NK alorreactivas en hemopatías mieloides fundamentalmente y con donantes HLA no idénticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, y por otro, como estrategia de inmunoterapia adoptiva postrasplante soslayando el riesgo de enfermedad injerto contra receptor (EICR) que inducen los LT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6–8</span></a>. En los últimos años, además, se han desarrollado esquemas de tratamiento con células NK alogénicas, fuera del contexto del TPH, obtenidas de donantes sanos, tanto en situación basal, <span class="elsevierStyleItalic">resting</span>, como expandidas y activadas <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo.</span> Estudios clínicos y preclínicos han demostrado su seguridad y eficacia en diversos tumores hematológicos y en tumores sólidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento actual, se encuentran registrados en <span class="elsevierStyleItalic">Clinicaltrials.gov</span> más de 700 ensayos clínicos que utilizan células NK como inmunoterapia adoptiva para el tratamiento de diversas neoplasias. La mayoría de ellos solo incluyen pacientes adultos. Aproximadamente 180 de estos ensayos se realizan en población pediátrica. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen algunos de los que exponen resultados.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Biología de las células NK</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células NK son linfocitos del sistema inmunitario innato que funcionan como primera línea de defensa contra infecciones virales y células tumorales. Suponen alrededor de un 15-29% de los linfocitos circulantes. Desencadenan una respuesta espontánea sin necesidad de sensibilización previa. Fenotípicamente expresan el marcador de superficie CD56 y carecen del receptor asociado de linfocitos T (CD56+ CD3−). Se producen en la médula ósea a partir del progenitor hematopoyético y migran para su diferenciación a los tejidos linfáticos, bazo, hígado, pulmones y sangre periférica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,7,8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se distinguen 2 subtipos de células NK según la densidad de expresión de la proteína CD56: NK <span class="elsevierStyleItalic">bright</span> y NK <span class="elsevierStyleItalic">dim</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,7</span></a>. Las células NK <span class="elsevierStyleItalic">dim</span> se caracterizan por la expresión del receptor de la fracción constante de las inmunoglobulinas (CD16) y la baja expresión de CD56, mientras que las células NK <span class="elsevierStyleItalic">bright</span> presentan expresión elevada de CD56 y ausencia de CD16 y de <span class="elsevierStyleItalic">killer immunoglobulin-like receptors</span> (KIR). Estas diferencias fenotípicas les confieren diferencias en su funcionalidad. Así, las células NK <span class="elsevierStyleItalic">dim</span> son las responsables de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), a través del receptor CD16, y median la respuesta inmune innata inmediata frente a células tumorales o infectadas. Las células NK <span class="elsevierStyleItalic">bright</span> presentan propiedades inmunorreguladoras por la producción de citocinas como interferón gamma (IFN-γ), factor estimulante de colonias de granulocitos y factor de necrosis tumoral alfa, entre otras, además de tener mayor capacidad de proliferación. En individuos sanos, alrededor del 90% de las células NK de sangre periférica y del bazo son NK <span class="elsevierStyleItalic">dim</span> y la mayoría de las células NK de los ganglios linfáticos son NK <span class="elsevierStyleItalic">bright</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Sin embargo, se ha demostrado que los pacientes con cáncer presentan un mayor porcentaje de células NK <span class="elsevierStyleItalic">bright</span> en sangre periférica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Receptores de células NK y actividad antitumoral</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad de las células NK en la sinapsis inmunológica está regulada por señales de activación e inhibición que actúan a través de diversos receptores que reconocen ligandos en las células diana. En condiciones fisiológicas, existe un balance entre señales activadoras e inhibidoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Los receptores inhibidores identifican las células propias y transmiten señales para inducir tolerancia y evitar la autorreactividad. La señal de activación es mediada principalmente a través del receptor NKG2D, que reconoce y se une a los ligandos MIC/A, MIC/B y ULBP 1-6, que se sobreexpresan en células sometidas a estímulos estresantes o con daños en el ADN. Otros receptores activadores son los receptores de citotoxicidad natural NKp30, NKp46 y NKp44, que se unen a ligandos como B7-H6 (células tumorales), BAT3, hemaglutinina y neuraminidasa (moléculas víricas). El receptor activador DNAM-1 (CD226) es una molécula coestimuladora de adhesión que se une a los ligandos CD112 o Nectin-2 y CD155 (receptor de poliovirus) que se expresan en diferentes tipos de células, incluidas las células infectadas o transformadas, y actúa en sinergia con otros receptores activadores. También son activadores el receptor CD16, que media la CCDA, y KIR activadores, principalmente KIR2DS1 y KIR3DS1, que se unen a los grupos HLA-C2 y Bw4, respectivamente. La señal inhibidora es mediada principalmente a través de KIR inhibidores (iKIR), los cuales reconocen y se activan ante la ausencia de moléculas HLA de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>. Otro receptor inhibidor relevante es NKG2A, que reconoce HLA-E<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y compite con otras señales activadoras, como NKG2D. Recientemente, las interacciones NKG2A-HLA-E han sido descritas como un nuevo punto de control inmunológico del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La activación de las células NK tras la unión de los receptores activadores a sus ligandos sigue estando supeditada a las señales de inhibición recibidas a través de iKIR. Por tanto, existe una jerarquización que se mantiene en todos los receptores conocidos hasta la fecha, excepto en el caso del receptor activador NKG2D, cuya unión a sus ligandos es capaz de superar las señales inhibidoras proporcionadas por los KIR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La unión de moléculas HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> a los iKIR genera una señal que inhibe las células NK, por tanto, los tejidos sanos que expresan moléculas HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> de forma ubicua son tolerados. Sin embargo, la disminución o ausencia de expresión de moléculas HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, situación que ocurre cuando las células sanas se transforman en tumorales o cuando se infectan por virus, activaría las células NK, que las eliminarían mediante el reconocimiento de «pérdida de lo propio» (hipótesis <span class="elsevierStyleItalic">missing self</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. De forma paralela, el estrés celular y el daño en el ADN en células infectadas o transformadas median la expresión de «ligandos de estrés» que son reconocidos por los receptores activadores de las células NK (hipótesis <span class="elsevierStyleItalic">induced self</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se representan estos mecanismos de acción.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inmunoterapia con células NK</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1980, el grupo del profesor Rosenberg demostró que la incubación de linfocitos humanos o de ratón en medios con IL-2 resultaba en la generación de células linfoides capaces de lisar células tumorales. Estas células se llamaron <span class="elsevierStyleItalic">lymphocyte activated killers</span> (LAK, «linfocitos asesinos activados»)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Las células LAK demostraron actividad antitumoral al ser inyectadas <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Varios ensayos clínicos posteriores se llevaron a cabo en pacientes con tumores sólidos y hematológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Células NK autólogas</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros ensayos clínicos en humanos utilizando las células NK se basaron en la selección celular mediante métodos inmunomagnéticos de linfocitos CD56+ a partir de aféresis del paciente, su infusión y la posterior administración sistémica de citocinas para estimular su proliferación <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, fundamentalmente IL-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describieron 3 importantes limitaciones con este método: la toxicidad de la administración sistémica de citocinas (síndrome de hiperpermeabilidad capilar), por elevadas dosis de IL-2; la expansión de LT reguladores que limitan el efecto antitumoral de las células NK, consecuencia de la administración de dosis bajas de IL-2, y la inhibición de las células NK autólogas <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> al reconocer HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en el paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Para superar estas limitaciones se han desarrollado otras estrategias, como el uso de células NK alogénicas o la expansión y activación <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de células NK autólogas con líneas celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> o citocinas. Recientemente, se ha descrito la infusión de células NK autólogas expandidas y activadas <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> con la línea celular K562-mbIL15-41BBL e IL-2, en pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída, en combinación con quimioterapia. Las infusiones fueron bien toleradas y la efectividad terapéutica fue relevante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Otros ensayos clínicos basados en la utilización de células NK autólogas incluyen pacientes con tumores sólidos como el glioma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una estrategia para incrementar la actividad citotóxica de las células NK ha sido el desarrollo de anticuerpos monoclonales anti-KIR, que se unen con gran afinidad a los iKIR, bloqueando su unión a la molécula de HLA de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>. Esta opción terapéutica se ha explorado en pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Células NK alogénicas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la caracterización de los KIR, la inmunoterapia con células NK se centró en la utilización de NK alogénicas de donantes sanos para la explotación de la alorreactividad inherente de las células NK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, en el contexto del TPH. El primer ensayo clínico que demostró la seguridad de la infusión de células NK alogénicas expandidas <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> con IL-2, fuera del contexto del TPH, fue publicado en 2005 por Miller et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Incluyó 43 pacientes con carcinoma renal metastásico, melanoma metastásico y LMA. Se obtuvieron células NK a partir de aféresis de sangre periférica de donantes haploidénticos. Previamente a la infusión se administró quimioterapia linfoablativa. No se observó ningún caso de EICR. Se consiguió respuesta transitoria en el 30% de los pacientes con LMA. Posteriormente, se han publicado otros ensayos clínicos utilizando células NK haploidénticas con disparidad KIR-HLA, demostrando una discreta actividad antitumoral tanto en el tratamiento de leucemias como de tumores sólidos, y con un elevado perfil de seguridad en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras estrategias que se están investigando en la actualidad incluyen la infusión de células NK para prevenir la recaída o como tratamiento para la enfermedad mínima residual en pacientes tras el TPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Líneas celulares NK (expansión <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>)</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversas líneas celulares de células NK, como NK92 y KHYG-1, han demostrado eficacia antitumoral en estudios preclínicos y clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. La línea celular NK92 es actualmente la única línea celular aprobada por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> para su utilización en ensayos clínicos. Se caracteriza por la expresión de receptores activadores y la ausencia de KIR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,7,27</span></a>. Entre los trabajos publicados se encuentran el de Arai et al., en pacientes con melanoma y carcinoma renal metastásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, y el de Williams et al. en pacientes con tumores hematológicos en recaída tras trasplante autólogo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Se ha observado una buena tolerancia al tratamiento, con algún caso de respuesta parcial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ventaja fundamental de estas líneas celulares es que pueden ser fácilmente mantenidas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y expandidas bajo las Normas de Correcta Fabricación (NCF). Además, su eficacia antitumoral puede ser mejorada mediante la expresión de CAR en las células NK. Entre las limitaciones principales para su utilización destacan los costes y la necesidad de irradiación para evitar su expansión <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>. Además, su infusión podría inducir las respuestas de los LT y linfocitos B, limitando su capacidad de expandirse y persistir <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, lo que haría necesarias múltiples infusiones para observar efectos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,27</span></a>.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Uso de células NK en la práctica clínica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente no está aprobada la terapia celular con NK fuera de los ensayos clínicos. La optimización de la selección del donante, de la fuente y del proceso de producción podría impactar en su uso en la práctica clínica.</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Selección del donante</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La importancia de la selección del donante para el TPH haploidéntico fue documentada por primera vez en el año 2002 por Ruggeri et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, quienes demostraron que la alorreactividad de las células NK disminuía el rechazo, mejoraba el prendimiento e inducía efecto injerto contra leucemia. La alorreactividad de las células NK se determina mediante el análisis de los ligandos KIR en donante y receptor y de los iKIR en el donante. La importancia de los KIR activadores en el mismo contexto ha originado la necesidad de establecer la tipificación KIR como un proceso trascendente.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La familia KIR se localiza en el cromosoma 19p13.4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Académicamente se dividen en 2 grandes haplotipos: KIR-A y KIR-B (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La distribución de los haplotipos varía según las razas y la localización geográfica. Además, el contenido genético es altamente polimórfico. El haplotipo KIR-A contiene solamente un receptor activador, KIR2DS4, mientras que el haplotipo KIR-B contiene 2 o más receptores activadores, además de uno o más genes específicos B: <span class="elsevierStyleItalic">KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS5, KIR2DL2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">KIR2DL5</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Hay estudios que demuestran que los donantes con haplotipo KIR-B y aquellos con un alto contenido en genes del haplotipo B confieren un menor riesgo de recaída en pacientes adultos con LMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Recientemente, la <span class="elsevierStyleItalic">European Society for Blood and Marrow Transplantation</span> ha establecido sus recomendaciones para elegir donante haploidéntico incluyendo estas variables inmunológicas, sobre todo en los injertos de donantes haploidénticos purgados en LT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, de forma que se seleccione el donante óptimo según el contenido KIR-B.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Selección de la fuente</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células NK se pueden obtener de diversas fuentes: sangre periférica, cordón umbilical, médula ósea y células embrionarias. La obtención mediante leucoaféresis de células mononucleares de sangre periférica supone la fuente más utilizada en la práctica.</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sangre periférica</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células NK se obtienen por leucoaféresis, habitualmente no movilizada, ya que la administración de factor estimulante de colonias granulocíticas tiene un efecto perjudicial sobre la capacidad de activación y proliferación de las células NK. La metodología para la selección de los linfocitos NK incluye tanto los métodos inmunomagnéticos como los métodos de expansión en placas de cultivo o en biorreactores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9,33–35</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Cordón umbilical</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sangre del cordón umbilical presenta algunas ventajas, como el alto contenido en células NK y el menor riesgo de EICR debido a la inmadurez de sus LT. Sin embargo, las células NK derivadas de cordón presentan un fenotipo inmaduro (determinado por una mayor expresión de receptores inhibidores como NKG2A y una menor expresión de KIR) y una unión menos afín con las células diana, debida a una menor expresión de moléculas de adhesión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Recientemente, la producción a gran escala de células NK a partir de cordón umbilical se ha realizado a partir de unidades criopreservadas de cordón, cocultivadas con la línea K562 modificada genéticamente para expresar en su superficie IL-21, 41BB, CD64 y CD86<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Estas células NK así cultivadas son capaces de expandirse siendo activas frente a diferentes líneas de mieloma múltiple. Ensayos clínicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> están probando su viabilidad y eficacia en diversas neoplasias hematológicas (NCT01619761, NCT01729091, NCT02280525).</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También se pueden seleccionar células CD34+ de sangre de cordón umbilical utilizando métodos inmunomagnéticos, para luego generarlas en medios de cultivo estáticos o en biorreactores. La producción a gran escala por estos métodos fue utilizada en un ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> con pacientes ancianos con LMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Las células obtenidas de este modo expresan altos niveles del receptor NKG2D, siendo así eficaces contra las células leucémicas.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Médula ósea</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la complejidad logística de la obtención de células madre de médula ósea en comparación con la aféresis, hay poca experiencia clínica en la producción de células NK a partir de esta fuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Células madre embrionarias</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han producido a escala clínica células NK derivadas de células madre embrionarias o de células madre pluripotentes inducidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Existen diferentes protocolos capaces de producir y expandir células NK fenotípicamente maduras y con capacidad citotóxica a partir de células madre embrionarias o células madre pluripotentes inducidas, entre los que se incluyen el cultivo con células estromales murinas y diversas citocinas durante 30 días, o el uso de un cuerpo embrionario, seguido del cultivo con diferentes células presentadoras de antígenos artificiales (CPAa) y citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Producción de células NK para uso clínico</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cantidad de células NK infundidas y su grado de activación son importantes para optimizar la eficacia antitumoral, más aún en ausencia de alorreactividad. Son por ello necesarias su expansión y activación. Se han desarrollado diferentes protocolos, como la estimulación con citocinas solubles (IL-2, IL-15, lL-18, IL-21) o mediante su cocultivo con CPAa (células manipuladas genéticamente para expresar antígenos). La adaptación de ambas estrategias a la escala clínica ha permitido la producción de una gran cantidad de células NK funcionales en condiciones NCF, para su uso en ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34,35</span></a>.</p><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Selección inmunomagnética de células NK y estimulación con citocinas</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células NK se obtienen por leucoaféresis de sangre periférica en un sistema aséptico cerrado. El proceso se realiza mediante selección inmunomagnética en el CliniMACS System o Prodigy® (Miltenyi) en 2 pasos secuenciales: primero, purgado de LT, y después, selección de células NK, obteniendo una población prácticamente pura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Para ello, se utiliza marcaje magnético con los anticuerpos monoclonales murinos CD3 y CD56 conjugados con partículas de hierro-dextrano mediante un programa de purgado en el caso de los LT y posteriormente un programa de enriquecimiento para selección de células NK. Este producto celular puede ser infundido sin ninguna otra manipulación o tras su expansión en medios de cultivo o en biorreactores mediante diferentes citocinas (IL-2, IL-15, IL-12, IL-18, IL-21 o IFN-ɣ), utilizadas solas o en combinación. La mayoría de los protocolos publicados utilizan IL-2. Se ha intentado optimizar la expansión de células NK con la ayuda de otras citocinas como la IL-15, mejorando la viabilidad y la expansión del producto. El uso de IL-15 <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> incrementa la expresión de receptores activadores, mejorando la citotoxicidad del producto final, evitando la senescencia del producto celular.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citocinas IL-2 e IL-15 tienen distintos efectos sobre las células NK. Además, las toxicidades de ambas citocinas son distintas. En comparación con IL-2, IL-15 tiene un menor riesgo de síndrome de permeabilidad capilar. Estos datos evidencian que IL-15 puede ser una buena candidata para uso en inmunoterapia, sin embargo, aunque puede tener ventajas, parece que la estimulación durante mucho tiempo con IL-15 podría tener un efecto leucemógeno, por activación de la vía JAK/STAT, especialmente STAT3 y STAT5, por lo que debe ser usada con precaución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Recientemente, Miller et al. han publicado un trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> en el que se administró IL-15 recombinante por vía subcutánea en dosis ascendentes a 19 pacientes adultos con tumores sólidos refractarios. El tratamiento fue bien tolerado excepto en 3 pacientes, en los que se suspendió por efectos adversos. Otros grupos en el contexto de ensayos clínicos tempranos utilizaron células NK estimuladas durante 12-18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> con IL-15, con un buen perfil de toxicidad y una aceptable efectividad. Este método incrementa la expresión de receptores activadores y de marcadores de activación respecto a células NK basales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9,34</span></a>.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Sistema de activación y expansión con CPAa</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito varios métodos de expansión <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> con diferentes CPAa. Uno de los más utilizados es el método desarrollado por el grupo del profesor Campana en 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Este método utiliza la línea celular leucémica K562 modificada genéticamente para expresar en su membrana IL-15 y el ligando CD137 (41BBL), que es una potente molécula coestimuladora (línea K562-mb15-41BBL). De forma natural, estas células carecen de HLA en su superficie, lo que contribuye de forma adicional a la activación de las células NK mediante el mecanismo de <span class="elsevierStyleItalic">missing self</span>. Su cocultivo con células mononucleares en presencia de IL-2 produce expansión y activación de células NK, con un incremento de su citotoxicidad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células mononucleares obtenidas por leucoaféresis de sangre periférica se incuban en un medio de cultivo añadiendo IL-2. De esta forma, se pueden alcanzar hasta expansiones de 2-3 logaritmos, con una elevada actividad antitumoral y una elevada pureza de células NK tras 14-21 días de cultivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33–35</span></a>. Además, estas células NK activadas y expandidas (NKAE) presentan un perfil de expresión genética que incluye la codificación de citocinas y sus receptores, moléculas de adhesión y moléculas implicadas en la estimulación de LT. Diversos ensayos clínicos han demostrado que el perfil de seguridad de este producto celular es prometedor, siendo su infusión generalmente bien tolerada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una potencial desventaja del método NKAE es que el tiempo prolongado en cultivo puede causar senescencia en las células NK, reduciendo su capacidad de expansión <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> tras la infusión a los pacientes. Este efecto es debido al acortamiento de telómeros causado por la alta actividad replicativa y a la inestabilidad genómica producida por las altas dosis de IL-15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Una forma de evitar este obstáculo podría ser el uso de la línea celular modificada K562-mbIL21-41BBL, desarrollada por Somanchi y Lee en 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Esta línea celular permite una elevada expansión de las células NK con fenotipo activado y mayor capacidad citotóxica que las NK basales manteniendo la longitud de sus telómeros. Varios ensayos clínicos están en marcha con este método (NCT01787474, NCT02809092, NCT03348033) y ya se han publicado resultados óptimos en seguridad y eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>.</p></span></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Modificación genética de células NK y combinación con otros tratamientos para aumentar su eficacia clínica</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Células NK modificadas genéticamente: CAR-NK</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma análoga a la terapia con células CAR-T, es posible transferir genes a las células NK de receptores quiméricos de diferentes antígenos específicos tumorales. Las especificidades que se encuentran en ensayo clínico son CD19, CD22, CD33, PSMA, Her2, CD7, mesotelina, GD2 y NKG2D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">47,48</span></a>. Como ventaja respecto a los CAR-T, las células NK pueden resultar más seguras, ya que no producen EICR y carecen de capacidad para expandirse clonalmente, lo que reduciría la probabilidad de desarrollar y prolongar el síndrome de liberación de citocinas. Además, pueden eliminar las células tumorales a través de diversos receptores, lo que reduciría la capacidad de escape por disminución de expresión del antígeno diana. Sin embargo, su reducida vida media puede ser una desventaja, ya que es necesaria una cierta persistencia para proporcionar efectos antitumorales a largo plazo. Otra desventaja es la dificultad de manipular genéticamente las células NK, aunque las técnicas de electroporación y la optimización de los protocolos de transducción lentiviral están dando buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49,50</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, existen varios ensayos clínicos con CAR-NK registrados en <span class="elsevierStyleItalic">Clinicaltrials.gov</span>. Los primeros resultados publicados de estos estudios demuestran su seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel preclínico, un modelo murino de neuroblastoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>, se ha explorado recientemente la capacidad de células CAR-NK con especificidad NKG2D de eliminar el microambiente tumoral inmunosupresor, mejorando la eficacia del tratamiento posterior con células CAR-T GD-2.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Uniones mediante anticuerpos bi y triespecíficos</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una estrategia innovadora para aumentar la citotoxicidad de las células NK consiste en el uso de anticuerpos bi y triespecíficos (BiKEs y TriKEs) que unen las células NK a las células tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>. Los BiKEs se construyen mediante la unión de un <span class="elsevierStyleItalic">single-chain variable fragment</span> (scFv, «fragmento variable de cadena sencilla») dirigido frente a CD16 y un scFv dirigido frente a un antígeno asociado a tumor. Miller et al. mostraron en 2012 que BiKEs y TriKEs CD16/CD19 y CD16/CD19/CD22<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> activaban las células NK a través de CD16, incrementando de forma significativa la actividad citotóxica y la producción de citocinas frente a líneas celulares de LLA-B. También se han desarrollado TriKEs CD16/IL15/CD33 para LMA de forma que se induce expansión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Fármacos que incrementan la capacidad antitumoral</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes fármacos, como los inhibidores de proteasoma (bortezomib) o los inhibidores de la histona deacetilasa (iHDAC), como el vorinostat, potencian el reconocimiento de las células diana. El bortezomib, por ejemplo, aumenta la expresión de receptores de muerte como Fas y TRAIL-R2/DR5 e induce apoptosis de la célula diana a través de interacciones Fas/FasL y TRAIL/DR5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. Sin embargo, los iHDAC pueden reducir la citotoxicidad de las células NK, dependiendo de la dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>.</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Células NK de memoria</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito células NK con capacidad de memoria en el contexto de reactivaciones por citomegalovirus (CMV). Estas células NK se caracterizan fenotípicamente por la expresión de CD57 y CD94/NKG2C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">57,58</span></a>, y son capaces de expandirse más rápidamente y de responder de forma más contundente frente a exposiciones sucesivas al CMV. Esta capacidad de memoria puede inducirse mediante el cultivo de células NK con IL-12, IL-15 e IL-18. Estudios preclínicos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que células NK memoria inducidas con citocinas producen una mayor cantidad de IFN-ɣ y muestran una mayor capacidad citotóxica frente a la línea celular de leucemia mieloide K562 y frente a blastos de LMA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59,60</span></a>, así como control del crecimiento tumoral y aumento de la supervivencia en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en modelos animales. Actualmente varios ensayos clínicos se encuentran seleccionando pacientes para testar la seguridad y la eficacia de estas células. La capacidad antitumoral y de memoria de esta subpoblación de células NK podría hacerlas candidatas ideales para su uso terapéutico y para su modificación genética mediante la expresión de CAR-NK.</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conclusiones</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la última década, se han producido importantes progresos en el uso clínico de las células NK. El desarrollo de métodos de tipificación KIR para la selección de donantes y la optimización de los métodos de expansión de las células NK han servido de plataforma para nuevos ensayos clínicos. Además, la posibilidad de automatizar estos procesos de producción a gran escala ha permitido que el uso de células NK sea un tratamiento coste-efectivo.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios ya han demostrado la seguridad y plausibilidad del tratamiento con células NK en pacientes con cáncer. Los ensayos publicados hasta el momento demuestran que las infusiones de células NK son bien toleradas, sin efectos adversos graves, y que no inducen EICR intensa. Además, se ha observado un efecto terapéutico beneficioso, si bien esta respuesta es corta en el tiempo, por lo que esta terapia celular podría ser un tratamiento puente para otras estrategias de consolidación.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente hay numerosos ensayos clínicos en marcha con diversos tipos de tumores, especialmente LMA, pero también en tumores sólidos como melanomas y carcinomas.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las limitaciones para su uso sistemático en la práctica clínica destaca que los procedimientos de aislamiento, expansión y activación de estas células son costosos y laboriosos, precisan personal entrenado y deben ser realizados bajo condiciones NCF para uso humano, lo que conlleva costes y la necesidad de laboratorios especialmente diseñados para ello.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de esto, el potencial de las células NK mediante el desarrollo de CAR-NK y células NK de memoria permitirá explorar nuevas estrategias en combinación tanto con protocolos convencionales de quimioterapia como con inmunoterapias, incluida la estrategia CAR-T.</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Financiación</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado en parte por el Instituto de Salud Carlos III y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), beca (FIS) PI18/01301.</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1305525" "titulo" => "Resumen" "secciones" 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la refractariedad a los tratamientos convencionales todavía condicionan un mal pronóstico.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En el momento actual, la investigación en el área de la inmunoterapia, con medicamentos como los inhibidores de puntos críticos de control inmunitario y los linfocitos T modificados genéticamente, tisagenlecleucel o axicabtagene ciloleucel, están revolucionando el tratamiento del cáncer. En paralelo, se están desarrollando otras inmunoterapias, como la terapia celular con linfocitos <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> (NK).</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La rápida y potente actividad citotóxica de las células NK respetando las células sanas y la posibilidad de expandirlas, manipularlas y combinarlas con otros tratamientos, hacen de estas células una poderosa herramienta terapéutica a desarrollar, con un perfil de seguridad muy alto. Además, se están desarrollando nuevas estrategias para incrementar el beneficio terapéutico de estas células, como la manipulación genética para la expresión de receptores de antígeno quiméricos.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Children and adolescents suffering from refractory leukaemia, relapse after stem cell transplantation, solid metastatic tumour or refractory to conventional treatments still condition a dismal prognosis.</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The critical role of the immune system in the immunosurveillance of cancer is becoming relevant with the development of new treatments such as the checkpoint inhibitor drugs and genetic modified T lymphocytes, tisagenlecleucel or axicabtagene ciloleucel. In addition, other immunotherapies are being developed such as cell therapy with natural killer (NK) lymphocytes.</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The rapid and potent cytotoxic activity of NK cells respecting healthy cells and the possibility of expansion, manipulating them and combining them with other treatments, make these cells a powerful therapeutic tool to be developed, with a very high safety profile. Furthermore, new strategies are being developed to increase the therapeutic benefit of NK cells such as genetic manipulation for the expression of chimeric antigen receptors.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 824 "Ancho" => 1250 "Tamanyo" => 98921 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hipótesis <span class="elsevierStyleItalic">missing self:</span> la disminución o ausencia de expresión de moléculas HLA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en las células tumorales o infectadas activa las células NK. Hipótesis <span class="elsevierStyleItalic">induced self:</span> las células tumorales o infectadas expresan ligandos de estrés que son reconocidos por los receptores activadores de las células NK. Se representan en color rojo los receptores activadores, en naranja los inhibidores, en verde los ligandos de estrés y en azul las moléculas HLA de clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 648 "Ancho" => 2171 "Tamanyo" => 77318 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Haplotipos KIR-A y KIR-B. La distribución de los diferentes genes conforma la posibilidad de más de 80 haplotipos KIR.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2075 "Ancho" => 2315 "Tamanyo" => 252248 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Aumento progresivo del porcentaje de células con fenotipo NK (CD56+ CD3−) durante el cocultivo. El fenotipo de las distintas poblaciones celulares se determinó mediante citometría de flujo. Se observa un progresivo aumento de la proporción de células CD56+ CD3− con purgado del resto de las líneas celulares, principalmente a partir del día 14 de cultivo.</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ATG: <span class="elsevierStyleItalic">antithymocyte globulin</span> («globulina antitimocítica»); Cy: cyclophosphamide («ciclofosfamida»); EICR: enfermedad injerto contra receptor; Flu: fludarabina; G-CSF: <span class="elsevierStyleItalic">granulocyte colony stimulating factor</span> («factor estimulante de colonias de granulocitos»); HLA: <span class="elsevierStyleItalic">human leukocyte antigen</span> («antígeno leucocitario humano»); ICT: irradiación corporal total; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT00582816Kenneth DeSantes, MD Wisconsin, Estados UnidosFase I-II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trasplante haploidéntico con acondicionamiento de intensidad reducida asociado a infusión postrasplante de células NK para pacientes pediátricos con leucemia aguda y tumores sólidos de alto riesgo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metilprednisolona, ATG, ciclosporina, Flu, melfalán, tiotepa y rituximab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TPH haploidéntico<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>infusión células NK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No se pudieron analizar variables biológicas (EICR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EICR 3/6 grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> cutáneo, 2/6 grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> gastrointestinal, 1/6 grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> gastrointestinalFallos de injerto 2/6 primarios y 1/6 tardíoInfecciones 5/6Alteraciones metabólicas 5/6Neurológico: convulsiones (2/6), leucoencefalopatía (1/6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Un paciente falleció antes del día +100 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT00145626Brandon Triplett, MDSt. Jude HospitalFase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TPH HLA no idéntico e infusión de células NK en niños<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 años con tumores hematológicos de alto riesgo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cy, Flu, tiotepa, melfalán y OKT3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TPH haploidéntico con purgado de LT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>infusión de células NK en el día +7. Dosis de células NK: 38,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>/kg (9,8-102,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No datos suficientes para valorar respuesta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EICR. No EICR severo, un caso de EICR crónico limitadoFallos de injerto 1/16Linfoproliferativo post-TPH 1/16Infecciones 9/16Convulsiones 1/16Gastrointestinales 2/16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Supervivencia 50% al añoTres pacientes fallecieron por complicaciones del TPH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT00526292Katherine Hsu, MDMemorial Sloan Kettering Cancer CenterFase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infusión de células NK haploidénticas para el tratamiento de leucemia refractaria/recaída tras un TPH alogénico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Flu/Cy<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>infusión de células NK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Un paciente remisión completa y 5 progresaron \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infecciones 1/6Alteraciones metabólicas 6/6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3/6 fallecieron por progresión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01106950Jeffrey S. Miller, MDMasonic Cancer Center, Universidad de MinnesotaFase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infusión de células NK haploidénticas para el tratamiento de LMA refractaria o en recaída \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Flu, Cy y denileucina diftitox<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>infusión de células NK<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IL-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53% remisión completa 4 semanas tras la última dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones cardíacas 2/15Infecciones 6/15Insuficiencia renal 3/15Hemorragia intracraneal 1/15Distrés respiratorio 3/15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Supervivencia libre de enfermedad: 33% a los 6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT00871689Michael Verneris, MDMasonic Cancer Center, Universidad de MinnesotaFase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infusión de células NK haploidénticas y trasplante de cordón umbilical con doble purgado de LT para el tratamiento de LMA refractaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Flu/Cy e ICT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>infusión de cordón umbilical<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IL-2 (total 12 dosis) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Un paciente remisión en el día +100Un paciente fallo de injerto y recidiva de enfermedad de base \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leucoencefalopatía 1 paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fallecimiento 2/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT00187096J. Rubnitz, MDHospital St. JudeFase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudio piloto de la infusión de células NK haploidénticas para pacientes con LMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Desde el día −1 se administra IL-2 hasta completar 2 semanas. Los pacientes se dividieron en 2 grupos:a. Grupo 1 (LMA en remisión completa): Flu/Cyb. Grupo 2 (LMA refractaria o en recaída o con aumento de enfermedad mínima residual)i. Grupo 2A: Flu/Cyii. Grupo 2B: clofarabina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>etopósido<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cy \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Duración del injerto de células NK: 10 días.Pico de quimerismo alcanzado7%Células NK del donante detectables en el día +28: 29% (7-30%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infecciones 2/25Disfunción hepática 1/25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Supervivencia a los 2 años: 100, 0 y 45% en cada grupo, respectivamente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT02259348Brandon Triplett, MDSt. JudeFase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infusión de células NK haploidénticas como parte del acondicionamiento previo al TPH para el tratamiento de enfermedades hematológicas malignas en recaída o refractarias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Flu/Cy<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> IL-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>células NK<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ATG, rituximab, tiotepa y melfalán<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TPH con purgado de LT y de CD45RA en el día 1. G-CSF desde el día +6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dos pacientes recaída al año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infecciones 6/6Convulsiones 2/6Hemorragia pulmonar 1/6Fallo hepático 1/6Insuficiencia renal 1/6Distrés respiratorio 4/6EICR: 3/6 agudo grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, 1/6 agudo grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2/6 pacientes sobrevivieron sin enfermedad a los 12 meses del tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NCT01621477Brandon Triplett, MDSt. JudeFase II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TPH haploidéntico con células NK en pacientes con enfermedades hematológicas malignas refractarias o en recaída tras un TPH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Clofarabina, citarabina, busulfán, plerixafor, ciclofosfamida, ATG de conejo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>TPH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diez pacientes recaída antes del año \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EICR 8/17 (3 grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y uno grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>).Infecciones 5/17Convulsiones 1/17Insuficiencia renal 1/17Distrés respiratorio 7/17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7/17 pacientes estaban vivos al año del TPH, 4 de ellos libres de enfermedadDos muertes relacionadas con el TPH a los 100 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2236522.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ensayos clínicos más relevantes basados en inmunoterapia con células NK, que exponen resultados</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:60 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "NK cell-based immunotherapy for malignant diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. 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Revisión
Más allá de las células CAR-T, inmunoterapia con linfocitos natural killer
Beyond CAR-T cells: Natural killer cells immunotherapy
María Dolores Corral Sáncheza, Lucía Fernández Casanovab, Antonio Pérez-Martíneza,c,
Corresponding author
a Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
b Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid, España
c Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid (UAM), Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), Madrid, España