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Each node in the network represents a variable, whose prevalence in the corresponding age group is proportional to the size of the node and whose type is indicated by the color, and the connections between the nodes indicate the existence of a statistically significant relationship between the variables (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.05), with thicker connections reflecting lower <span class="elsevierStyleItalic">P</span>-values. The type of line connecting the nodes indicates whether the odds ratio is >1 (continuous) or <1 (dashed). Reproduced with the permission of Breyer-Kohansal et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> For additional explanations, please refer to the text.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Marc Vila, Rosa Faner, Alvar Agustí" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Marc" "apellidos" => "Vila" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Rosa" "apellidos" => "Faner" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Alvar" "apellidos" => "Agustí" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S002577532200080X" "doi" => "10.1016/j.medcli.2022.01.021" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S002577532200080X?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020622002935?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/23870206/0000015900000001/v2_202301300833/S2387020622002935/v2_202301300833/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0025775322000847" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2022.01.024" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2022-07-08" "aid" => "5926" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." 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cardiovasculares o metabólicas durante el seguimiento (las líneas discontinuas indican la edad en la que aproximadamente la mitad de la población refiere la primera comorbilidad); y (C) curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> (HR) del modelo de Cox. Reproducido con permiso de Agustí et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Para más explicaciones ver el texto.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un problema importante de salud pública en el mundo debido a su alta prevalencia (11,8% en nuestro país en población general de más de 40 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>), incidencia creciente (en relación especialmente al envejecimiento poblacional), morbimortalidad asociada (en estos momentos la EPOC es la tercera causa de muerte en el mundo) y coste social y económico asociado (alrededor de 38.000 millones de euros/año en la UE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente, la EPOC ha sido entendida como una enfermedad autoinfligida por el tabaquismo, caracterizada por la limitación progresiva al flujo aéreo, que afecta a varones de más de 60 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Esta concepción de la EPOC, muy ligada al envejecimiento, tiene como consecuencia un gran infradiagnóstico de la enfermedad (74,7% en nuestro país<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>) y, por consiguiente, un gran infratratamiento de la misma. En la última década ha empezado a emerger información epidemiológica y clínica que contradice este paradigma tradicional. En primer lugar, el 20-40% de todos los pacientes con EPOC no ha fumado nunca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, lo que hace inevitable buscar otras causas de EPOC más allá del tabaco. En ningún caso, sin embargo, ello debe suponer reducir la lucha antitabáquica (todavía el principal factor de riesgo ambiental de la EPOC); lo que hace esta consideración es abrir nuevas ventanas de oportunidad para la prevención y diagnóstico temprano de la enfermedad a partir de la identificación de nuevos factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, varios estudios han mostrado que existen diversas trayectorias de función pulmonar (es decir, un <span class="elsevierStyleItalic">trayectoma</span> [término propuesto por los autores]) a lo largo de la vida (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Al nacer, los pulmones de un niño sano no están completamente desarrollados. Durante la infancia y adolescencia los pulmones crecen y maduran, alcanzando un pico de función pulmonar sobre los 20-25 años de edad (antes en las mujeres)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Después de una breve meseta<span class="elsevierStyleItalic">,</span> la trayectoria normal de función pulmonar se caracteriza por una pérdida ligera con la edad (20-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/año), de forma que un individuo sano nunca alcanza un nivel de función pulmonar que limite su capacidad de ejercicio. Sin embargo, esta trayectoria normal puede alterarse por factores genéticos y/o ambientales en cualquiera de estas etapas temporales. El resultado es que existe un conjunto de trayectorias de función pulmonar a lo largo de la vida <span class="elsevierStyleItalic">(trayectoma)</span>, tanto por encima como por debajo de la trayectoria normal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Como ya publicaron Fletcher y Peto en 1977, los llamados entonces «fumadores susceptibles» podían presentar una pérdida acelerada de función pulmonar con el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). De hecho, esta observación constituyó el núcleo central de la patogenia de la EPOC durante los siguientes 40 años, por lo que todos los tratamientos se dirigieron a tratar de reducir esta aceleración. Mucho más recientemente (2015), sin embargo, un estudio en 3 cohortes independientes (<span class="elsevierStyleItalic">Framingham Offspring Cohort</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Copenhagen City Heart Study</span> and <span class="elsevierStyleItalic">Lovelance Smokers Cohort</span>) demostró que el 50% de los pacientes con EPOC diagnosticados a los 60 años de edad habían desarrollado la enfermedad transitando una trayectoria diferente, caracterizada por un pico de función pulmonar reducido a los 25 años de edad, seguido de una pérdida de función pulmonar normal con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Este artículo seminal cambió radicalmente la comprensión de la enfermedad y abrió la puerta a diversos estudios relacionados con los factores que determinan dichas trayectorias en etapas tempranas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. La importancia de esta nueva perspectiva se vio reforzada por la constatación que los individuos que no alcanzan un pico de función pulmonar normal presentaban mayor prevalencia e incidencia de comorbilidades cardiovasculares y metabólicas (diabetes), así como mortalidad precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Por todo ello, aunque el tabaco sigue siendo el factor de riesgo ambiental más importante de EPOC, se debe superar el binomio EPOC-tabaco con objeto de identificar y prevenir nuevos factores de riesgo de la enfermedad, así como diagnosticarla y tratarla mucho antes con el objetivo ambicioso, pero posible, de «erradicar» la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Este artículo revisa los factores genéticos y ambientales que se relacionan con las raíces tempranas de la EPOC en la vida y discute las posibles consecuencias y oportunidades prácticas de esta nueva aproximación a la EPOC más allá del tabaco.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Orígenes tempranos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las enfermedades humanas, y la EPOC no es una excepción, son el resultado de interacciones entre la base genética del individuo (G) y factores ambientales del entorno (E), en lo que se conoce como interacciones G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E. Un estudio reciente en población general reclutó 11.423 residentes en el área metropolitana de Viena (Austria) de entre 6-82 años de edad y demostró que, además del tabaquismo, existen muchos factores ambientales y del huésped relacionados con una función pulmonar reducida, que estos factores cambian y aumentan con la edad (desde la infancia, adolescencia y edad adulta hasta la senectud), y que interactúan entre ellos de formas cada vez más complejas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Por tanto, en la ecuación G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E tradicional falta un componente fundamental: el tiempo (T), ya que la misma interacción G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E puede tener resultados diferentes si ocurre en momentos temporales (T), es decir, edades, diferentes (G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T), ya que las interacciones G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E previas han ido induciendo cambios epigenéticos y biológicos que modifican la respuesta final. Por ello, es necesario incorporar el eje temporal en la comprensión de la patogenia de la EPOC (y posiblemente el resto de las enfermedades humanas). A continuación, se revisan los principales factores ambientales, del huésped, genéticos y epigenéticos que, a lo largo del tiempo, pueden tener un papel relevante en el desarrollo pulmonar normal y, por tanto, en la patogenia de la EPOC (y quizás también en la de muchas de las comorbilidades asociadas con frecuencia).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Factores ambientales y del huésped que pueden alterar el desarrollo pulmonar normal</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Durante el embarazo</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tabaquismo materno</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exposición fetal al tabaquismo materno durante el embarazo altera el desarrollo pulmonar normal, lo que posiblemente hace que los pulmones sean menos resilientes frente a otras exposiciones ambientales posteriores y duplica el riesgo de sibilancias y «asma» en la descendencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, aunque, como se discutirá posteriormente, no se ha podido probar el mecanismo epigenético específico que subyace a esta relación entre tabaquismo materno y «asma»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Contaminación ambiental</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La contaminación del aire exterior es causada principalmente por las emisiones industriales y de los vehículos de motor, y está relacionada con diversas alteraciones respiratorias, tanto en niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> como en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, ya que el ozono (O<span class="elsevierStyleInf">3</span>) y el NO<span class="elsevierStyleInf">2</span>, entre otros contaminantes atmosféricos, pueden producir estrés oxidativo de las vías respiratorias, inflamación pulmonar y sistémica, hiperreactividad bronquial, amplificación de infecciones virales y reducción de actividad ciliar de las vías respiratorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. La exposición preconcepcional y prenatal a la contaminación ambiental se asocia con un aumento en el riesgo de asma infantil, rinitis alérgica y eccema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. La exposición materna a partículas atmosféricas con un diámetro inferior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μm (PM10) altera el desarrollo fetal y aumenta el riesgo de anomalías congénitas, posiblemente a través de la metilación de los genes <span class="elsevierStyleItalic">LINE1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">HSD11B2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> que, entre otros muchos factores, desempeñan un papel importante en el crecimiento y diferenciación celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Obesidad materna</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La obesidad materna antes y durante el embarazo, así como un mayor aumento de peso gestacional, se asocia a un mayor riesgo de enfermedades respiratorias, como sibilancias y asma en la descendencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Dieta materna</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nutrición materna durante el embarazo puede influir en la salud respiratoria de la descendencia. Por ejemplo, la ingesta excesiva de ácido fólico y azúcares libres en mujeres embarazadas puede aumentar el riesgo de asma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>, inflamación de las vías respiratorias e hiperreactividad bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Líquido amniótico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cantidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y características del líquido amniótico puede alterar el desarrollo pulmonar fetal que está regulado, en parte, por algunos componentes del líquido amniótico como mediadores proinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Infancia y adolescencia</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Prematuridad y bajo peso al nacer</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El parto prematuro es el principal riesgo de displasia broncopulmonar con posibles secuelas pulmonares posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> como «asma» en edad escolar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y baja función pulmonar, hiperreactividad bronquial y EPOC en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. El bajo peso al nacer (a término) también se asocia con alteraciones funcionales respiratorias en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Asma infantil</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tradicionalmente se ha considerado el «asma» infantil como un factor de riesgo de baja función pulmonar y EPOC en adultos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Sin embargo, el diagnóstico de «asma», tanto infantil como en el adulto, es clínico y es posible que niños con mal desarrollo pulmonar debido a otros factores genéticos y/o ambientales presenten síntomas parecidos, si no idénticos, a los del asma. Por tanto, lo que parece ciertamente asociarse a alteraciones funcionales en el adulto es un «diagnóstico» de asma en la infancia, corresponda o no a una enfermedad concreta (asma) y/o a un déficit de desarrollo pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Infecciones respiratorias de repetición</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones respiratorias de repetición en niños y adolescentes se asocian a función pulmonar baja y a un mayor riesgo de EPOC en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">30,33</span></a>. Por ejemplo, un porcentaje significativo de niños que experimenta bronquiolitis grave por virus sincitial respiratorio sufre «asma» posteriormente (ver los comentarios anteriores sobre la dificultad de establecer un diagnóstico cierto de asma en niños [y adultos])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Por otra parte, no se puede descartar causalidad inversa, es decir, que un mal desarrollo pulmonar facilite infecciones de repetición durante la infancia.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tabaquismo pasivo/activo</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exposición infantil a tabaquismo pasivo (generalmente en el ámbito familiar) se asocia a función pulmonar reducida, predisposición al tabaquismo activo y aparición temprana de «asma» o EPOC en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Por supuesto, el tabaquismo activo en adolescentes se asocia a alteraciones respiratorias posteriores, especialmente porque los pulmones todavía están desarrollándose durante la adolescencia hasta los 20-25 años de edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Nutrición y obesidad infantil</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aumento de peso temprano y rápido parece asociarse a un crecimiento pulmonar deficiente que podría sumarse a los efectos asociados a bajo peso al nacer discutidos anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Por otra parte, una dieta alta en grasas se asocia a mayor riesgo de asma infantil y EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Contaminación ambiental</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exposición a la contaminación del aire en los primeros años de vida, incluyendo monóxido de carbono, óxidos de nitrógenos y sulfuro, así como partículas de pequeño tamaño (PM2.5, PM10) no solo aumenta el riesgo de enfermedades respiratorias y sensibilización alérgica tempranas en niños<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>, sino que también incrementa el riesgo de enfermedades respiratorias como la EPOC y el asma en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Adulto joven</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Tabaquismo</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tabaquismo activo es el principal factor de riesgo ambiental de la EPOC. El humo del cigarrillo contiene muchos ingredientes nocivos para el aparato respiratorio que puede alterar la estructura bronquial (bronquiolitis con aumento de la producción de moco, dañar las paredes alveolares —causando enfisema pulmonar— y provocando fibrosis intersticial)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>, lo cual conduce al desarrollo de EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Todos estos efectos son acumulativos a lo largo del tiempo por lo que, si se ha empezado a fumar, dejar el hábito tabáquico en edad joven se asocia a menor alteración de la función pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Exposición a biomasa</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente el 50% de todos los hogares en el mundo, y el 90% de los hogares rurales (tanto en países desarrollados como en desarrollo), utilizan combustible de biomasa, es decir materia orgánica proveniente de animales o plantas (incluyendo residuos orgánicos), como fuente de energía para actividades de la vida diaria (cocinar, calefacción, etc.), lo que representa más de 3.000 millones de personas expuestas al humo de biomasa en el mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">38,41</span></a>. Incluso en los hogares modernos de algunos países desarrollados el combustible de biomasa no puede ser reemplazado por el coste cada vez mayor de los combustibles limpios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. La evidencia actualmente existente demuestra que la exposición a biomasa aumenta el riesgo de desarrollar EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Esta exposición también hay que tenerla en cuenta en etapas tempranas de la vida, durante el embarazo, la infancia y la adolescencia.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Contaminación ambiental</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exposición crónica a partículas ambientales de pequeño tamaño (PM2.5) también se asocia a disminución de la función pulmonar y aumenta el riesgo de EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Un estudio de cohorte basado en la población en el área metropolitana de Vancouver, Canadá, mostró que la exposición a carbón negro ambiental se asocia a un aumento de la hospitalización y de la mortalidad por EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Exposición ocupacional</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque este es un aspecto todavía no bien conocido, una proporción considerable de los casos de EPOC en la población puede ser atribuible a exposiciones a partículas, vapores y humos en el lugar de trabajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Es necesario entender mejor la relación entre estos riesgos laborales como causa de EPOC o de su progresión con el tiempo en ocupaciones específicas. A los pacientes con EPOC, especialmente a los que nunca han fumado, se les debe preguntar sobre su historial laboral para un mejor manejo de la enfermedad. Se justifican estrategias preventivas enfocadas en trabajos de alto riesgo con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">46,47</span></a>.</p></span></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Factores genéticos y epigenéticos</span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Condicionantes genéticos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El déficit de α1 antitripsina es una causa genética bien establecida de EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>, pero actualmente ya se han descrito cerca de un centenar de variantes genéticas asociadas con el riesgo de EPOC, función pulmonar y otros rasgos pulmonares y no pulmonares de la enfermedad (contribuyendo así a explicar la heterogeneidad clínica de la enfermedad), aunque la mayor contribución al fenotipo surge del efecto combinado de muchas variantes comunes con efecto individual pequeño<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. Es interesante destacar aquí que algunos genes relacionados con la EPOC también participan en el proceso de desarrollo pulmonar en etapas tempranas de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Modificaciones epigenéticas</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las exposiciones ambientales pueden interactuar con el genoma a través de modificaciones epigenéticas, que se refieren principalmente a cambios químicos del ADN que no alteran su secuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. La metilación del ADN, la adición de un grupo metilo a las citosinas junto a las guaninas (es decir, un sitio CpG), es la modificación epigenética más estudiada en humanos, pero otros mecanismos epigenéticos como las modificaciones de histonas (acetilación o metilación) y los micro-ARN (miARN) también modifican la expresión génica y se consideran por tanto mecanismos epigenéticos de regulación de la expresión genética. Los cambios epigenéticos pueden heredarse a través de generaciones de células, y los datos recientes indican que los cambios pueden también transmitirse a través de generaciones humanas (es decir, cambios transgeneracionales)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Es de destacar que, incluso en ausencia de enfermedad, también se producen cambios epigenéticos asociados a la edad, por lo que la edad cronológica es uno de los determinantes más importantes de los niveles de metilación del ADN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el período fetal los procesos epigenéticos son importantes para controlar el desarrollo y el crecimiento, de forma que la edad gestacional se asocia con niveles de metilación del ADN en miles de genes en recién nacidos, y una proporción sustancial de cambios persiste durante la niñez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>. Se observa la misma magnitud de efecto sobre los perfiles de metilación para el peso del niño al nacer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la exposición y los cambios epigenéticos asociados ocurren temprano en la vida, quizás comenzando ya en el útero, las trayectorias celulares pueden verse afectadas de por vida con potenciales consecuencias fisiopatológicas. Por ejemplo, el tabaquismo materno durante el embarazo se asocia con cambios generalizados en la metilación del ADN de la descendencia al nacer y estos cambios parecen persistir al menos hasta la adolescencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. Asimismo, las marcas epigenéticas identificadas en el tejido pulmonar del feto pueden informar sobre el riesgo de EPOC en la etapa adulta de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. De hecho, un estudio reciente de nuestro grupo ha demostrado que los perfiles de metilación pulmonar se relacionan tanto con el tabaquismo como con la gravedad de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>.</p></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Implicaciones prácticas</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerar que la EPOC (y otras enfermedades frecuentemente asociadas, como la enfermedad cardiovascular y/o diabetes) pueden tener orígenes tempranos en la vida, y que en realidad se deben a la acumulación de diversas interacciones G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E a lo largo del tiempo (G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T) tiene diversas implicaciones prácticas importantes que abarcan aspectos preventivos, diagnósticos y terapéuticos.</p><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Prevención</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tabaquismo sigue siendo el factor de riesgo ambiental fundamental de la EPOC (y en gran medida también de otras enfermedades como la enfermedad cardiovascular y el cáncer). Por ello, evitar que los jóvenes empiecen a fumar, y facilitar que los fumadores abandones el hábito tabáquico cuanto antes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, sigue siendo una estrategia de prevención de la EPOC (y promoción de la salud) clave. Sin embargo, como se muestra gráficamente en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>, existen muchos otros factores relacionados con la función pulmonar que aumentan e interaccionan con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Esta observación permite plantear acciones preventivas que van más allá de la prevención del tabaquismo y que incluyen: 1) hábitos de vida de la madre antes y durante el embarazo, incluyendo tabaquismo, obesidad y dieta materna; 2) diversos aspectos durante la infancia y adolescencia, como considerar la prematuridad y el bajo peso al nacer, el asma infantil, las infecciones respiratorias de repetición, el tabaquismo pasivo, la contaminación ambiental, la nutrición y la obesidad como factores de riesgo de EPOC en la edad adulta; y 3) en el adulto joven, por supuesto, evitar el hábito tabáquico pero prestar también atención a aspectos de contaminación ambiental y exposición ocupacional. Muchos de estos factores pueden ocurrir en el mismo individuo y esto aumenta el riesgo de disfunción pulmonar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Por todo ello, aunque es necesario un programa riguroso contra el tabaquismo, también es importante ir más allá del binomio EPOC-tabaco y considerar la salud pulmonar temprana (incluida la prenatal).</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Diagnóstico y tratamiento precoz</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio epidemiológico reciente en población general de más de 40 años de edad muestra que, en España, la prevalencia de EPOC es del 11,8% y que el 74,7% de los pacientes (80,6% en mujeres) no estaba diagnosticado (y, por tanto, no estaba tratado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>). Este gran infradiagnóstico es inaceptable desde un punto de vista de salud pública, y posiblemente se deba a diversos factores, entre los que probablemente no desempeñe un papel menor que tanto los pacientes como los médicos (hasta ahora) han entendido que la EPOC era una enfermedad autoinfligida por el hábito tabáquico. Como se ha discutido anteriormente hay muchos otros factores de riesgo de EPOC además del tabaquismo, muchos de ellos prevenibles (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Esta constatación debería permitir un cambio de perspectiva sobre la EPOC que incluya estos otros factores de riesgo. Su diagnóstico, además, es sencillo: solo requiere una correcta historia clínica (que ahora debe incluir aspectos en etapas tempranas de la vida) y una espirometría (ya disponible, aunque posiblemente no utilizada suficientemente en la mayoría de los centros de atención primaria de nuestro país). La historia clínica de un paciente con posible EPOC debería incluir siempre la investigación de probables factores de riesgo durante el embarazo, infancia y adolescencia. Ello requiere una estrategia de divulgación y formación continuada de todos los profesionales de la salud, con especial atención a los médicos de atención primaria, que son los que con mayor frecuencia atienden a estos pacientes en su contacto con el sistema de salud. Por otra parte, la observación de que la función pulmonar baja en adultos jóvenes identifica un grupo de alto riesgo de sufrir EPOC, otras enfermedades crónicas (cardiovasculares y metabólicas) y muerte temprana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>) debiera fomentar el uso de la espirometría como marcador de salud global (como puede ser las cifras de presión arterial)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. Por supuesto que la espirometría es imprescindible para el diagnóstico y seguimiento de la mayoría de las enfermedades respiratorias, pero en este contexto permite, además, identificar individuos de riesgo en edad todavía joven<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. Por todo ello, creemos que la espirometría debería formar parte de cualquier examen rutinario de salud, en las escuelas, en las universidades, al empezar a trabajar, al ingresar en el ejército o al sacarse el permiso de conducir, por citar solo algunas posibles ventanas de oportunidad temporal.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al tratamiento cuando la EPOC es diagnosticada (la mayor parte de las veces no lo es) en pacientes de 60-70 años la estrategia terapéutica actual se centra en abandonar el hábito tabáquico (posible pero difícil) y utilizar fármacos inhalados para mejorar los síntomas de la enfermedad (no realmente para curarla). Posiblemente, la eficacia de esta estrategia terapéutica pudiera ser muy superior si el diagnóstico se realiza antes (en sujetos más jóvenes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>). De hecho, nuestro sistema sanitario tiene una auténtica «caja negra» ya que, en general, desde que el niño abandona los cuidados del pediatra no suele utilizar recursos sanitarios hasta que el adulto reaparece en el sistema sanitario generalmente con una enfermedad crónica a los 60 años (excepto en casos de traumatismos, infecciones o cáncer). Esta caja negra, sin embargo, está llena de oportunidades (hasta ahora no aprovechadas) para prevenir, diagnosticar precozmente e intervenir en estos pacientes con variabilidad de factores de riesgo para la EPOC (y otras enfermedades crónicas generalmente asociadas a la vejez) y proporcionar un envejecimiento activo y saludable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p></span></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conclusiones</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPOC va más allá del tabaco (que sigue siendo un factor de riesgo ambiental clave) y se relaciona con numerosos factores de riesgo en las primeras etapas de la vida, interaccionando con la genética del individuo a través de los cambios epigenéticos inducidos a lo largo de la existencia. Esta nueva perspectiva de la EPOC (G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T) se puede aplicar también a muchas otras enfermedades humanas tradicionalmente consideradas como enfermedades ligadas al envejecimiento. La espirometría es un instrumento útil, barato, no invasivo y reproducible que podría permitir identificar a sujetos jóvenes de riesgo en los que intervenir profiláctica o terapéuticamente antes con objeto de favorecer un envejecimiento saludable.</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Conflicto de intereses</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen intereses económicos en competencia o relaciones personales conocidas que puedan haber influido en el trabajo informado en este documento.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1740743" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1535278" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1740744" 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tabáquico que ocurre en adultos de más de 50-60 años. Este paradigma tradicional ha cambiado en los últimos 10 años por la aparición de nueva evidencia científica que muestra que existen otros muchos factores genéticos (G) y del entorno (E) asociados a baja función pulmonar, que varían, se acumulan e interaccionan con el tiempo (T), incluso desde antes del nacimiento (G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>E<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T). Esta nueva perspectiva abre nuevas ventanas de oportunidad temporal para la prevención, diagnóstico temprano y terapéutica personalizada de la EPOC. Esta revisión presenta esta nueva evidencia científica y discute las implicaciones prácticas que comporta, con especial énfasis en la importancia de una historia clínica que recoja posibles eventos tempranos en la vida y el uso de la espirometría forzada como marcador de salud global.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) has been traditionally understood as a self-inflicted disease cause by tobacco smoking occurring in individuals older than 50–60 years. This traditional paradigm has changed over the last decade because new scientific evidence showed that there are many genetic (<span class="elsevierStyleItalic">G</span>) and environmental (<span class="elsevierStyleItalic">E</span>) factors associated with reduced lung function, that vary, accumulate, and interact over time (<span class="elsevierStyleItalic">T</span>), even before birth (<span class="elsevierStyleItalic">G</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">E</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">T</span>). This new perspective opens novel windows of opportunity for the prevention, early diagnosis, and personalized treatment of COPD. This review presents the evidence that supports this proposal, as well as its practical implications, with particular emphasis on the need that clinical histories in patients with suspected COPD should investigate early life events and that spirometry should be used much more widely as a global health marker.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1243 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 211665 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Conjunto de trayectorias de función pulmonar a lo largo de la vida. Reproducido con permiso de Agusti y Hogg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>. Para más explicaciones ver el texto.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 798 "Ancho" => 2917 "Tamanyo" => 187701 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(A) Prevalencia en participantes en la <span class="elsevierStyleItalic">Framingham Offspring Cohort</span> con función pulmonar normal o patológica (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>]<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80% referencia) y al menos una alteración respiratoria, cardiovascular o metabólica (B) incidencia acumulada de alteraciones respiratorias, cardiovasculares o metabólicas durante el seguimiento (las líneas discontinuas indican la edad en la que aproximadamente la mitad de la población refiere la primera comorbilidad); y (C) curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> (HR) del modelo de Cox. Reproducido con permiso de Agustí et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Para más explicaciones ver el texto.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1823 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 593450 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Redes <span class="elsevierStyleItalic">(first-neighbor)</span> que muestran los factores relacionados con baja función pulmonar (cuadrado amarillo en el centro de la red que corresponde al valor volumen espiratorio forzado en el primer segundo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>límite inferior de la normalidad [FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLN]) en grupos etarios diferentes. Cada nodo de la red representa una variable, su tamaño es proporcional a su prevalencia en este grupo etario específico, su color indica el tipo de variable y las conexiones entre nodos indican la existencia de una relación estadísticamente significativa (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05) entre ellos, siendo las conexiones más gruesas las que se asocian a valores de p más bajos. El tipo de línea de conexión nodos indica si la <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 (continua) o <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 (discontinua). Reproducido con permiso de Breyer-Kohansal et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Para más explicaciones ver el texto.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2633 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 289934 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Prevalencia de baja función pulmonar en etapas temporales de la vida diferentes (ver leyendas de las distintas líneas de colores) en función del número de factores de riesgo identificados en la figura 3 que existen en el mismo individuo. Reproducido con permiso de Breyer-Kohansal et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Para más explicaciones ver el texto.</p> <p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada; LLN: límite inferior de la normalidad.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:59 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prevalence and determinants of COPD in Spain: EPISCAN II" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.B. Soriano" 1 => "I. Alfageme" 2 => "M. Miravitlles" 3 => "P. de Lucas" 4 => "J.J. Soler-Cataluna" 5 => "F. 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Más alla del binomio EPOC-tabaco: nuevas oportunidades para la prevención y tratamiento precoz de la enfermedad
Beyond the COPD-tobacco binomium: New opportunities for the prevention and early treatment of the disease
a Equip d’Assistència Primària Vic (EAP VIC), Barcelona, España
b Càtedra Salut Respiratòria, Universitat Barcelona, Barcelona, España
c Respiratory Institute, Hospital Clínic, Barcelona, España
d Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España
e CIBER Enfermedades Respiratorias, Madrid, España