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Sin embargo, con mucha frecuencia, el beneficio a largo plazo del tratamiento antirretroviral de gran actividad, descrito como un descenso de la carga viral y un incremento de los linfocitos CD4, y que deriva en una disminución de la mortalidad y morbilidad, se ve limitado por la selección de quasiespecies del VIH con mutaciones de resistencia a los fármacos. Existen numerosos factores que participan en la selección de estos virus resistentes, entre ellos las altas tasas de replicación y de mutación del VIH-1, así como la potencia subóptima o el bajo cumplimiento de los tratamientos.</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente, un estudio ha publicado que cerca del 80% de los pacientes infectados por el VIH-1 en EE.UU.<span class="elsevierStyleSup">1</span> albergan cepas de virus que son resistentes al menos a un fármaco antirretroviral. Esta elevada prevalencia de mutaciones es alarmante, ya que la acumulación de mutaciones de resistencia, o incluso la presencia de una única mutación, no sólo disminuye significativamente la eficacia de un fármaco, sino que a menudo afecta también al resto de fármacos. Además, la aparición de virus resistentes tiene consecuencias negativas no sólo para los individuos en los que se han seleccionado, sino que es un problema importante de salud pública, puesto que estos virus resistentes se transmiten a otros individuos que podrían tener unas opciones de tratamiento limitadas.</p><p class="elsevierStylePara">En la bibliografía hay un gran número de estudios sobre la prevalencia de resistencia en individuos que se han infectado recientemente, pero no deja de resultar sorprendente que se hayan publicado pocos estudios sobre la prevalencia de mutaciones de resistencia a antivirales en población tratada<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Eiros et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>, publicado en el presente número de Medicina Clínica, los autores describen la prevalencia de resistencias en 191 pacientes españoles que recibían tratamiento antirretroviral, seleccionados entre septiembre de 1996 y marzo de 2003. En primer lugar, los autores describen las pautas de tratamiento prescritas a dichos pacientes y muestran que existe una gran variabilidad de pres cripción en la práctica clínica, ya que encuentran 72 combinaciones de fármacos diferentes. A pesar de esta gran variabilidad, y de acuerdo con las diferentes recomendaciones terapéuticas<span class="elsevierStyleSup">5</span>, el tratamiento triple fue la modalidad más utilizada (el 76,43% de los pacientes).</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la prevalencia de mutaciones de resistencia, en este artículo se muestra que un 71,43% de la población estudiada presentaba mutaciones asociadas con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa, mientras que un 53,38% tenía alguna mutación de resistencia en el gen de la proteasa (PR). La prevalencia de mutaciones de resistencia se había descrito con anterioridad en diferentes cohortes de tamaños muestrales limitados y en diferentes zonas geográficas, aunque recientemente se ha caracterizado una gran cohorte americana<span class="elsevierStyleSup">1,6-8</span>. De todos estos estudios se concluye que la prevalencia media de mutaciones de resistencia para los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) es de un 75%, (la variación entre los diferentes estudios va de un 71% como mínimo a un 78% como máximo). Los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) presentan una prevalencia de resistencia media de un 35% (entre un 25 y un 42%), y los inhibidores de la proteasa de un 42% (entre un 27 y un 53%). A pesar de que, como los propios autores comentan, los valores del estudio son ligeramente diferentes de los de la bibliografía, conviene destacar que entre todos los estudios publicados hasta el momento también existe una gran variabilidad en las frecuencias de resistencia. Esta variabilidad se debe en parte a que las frecuencias de las mutaciones van cambiando continuamente a lo largo del tiempo, ya que al aparecer nuevos fármacos se van administrando nuevas combinaciones terapéuticas, lo que hace que la presión selectiva varíe y, con ella, la prevalencia de mutaciones en la población tratada. Además, hay que tener en cuenta que estas frecuencias de resistencias están relacionadas directamente con el uso que se hace de los antirretrovirales. Así, el hecho de que los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos sean los que presentan una mayor tasa de resistencia se debe a que son los más usados.</p><p class="elsevierStylePara">Del estudio de Eiros et al<span class="elsevierStyleSup">4</span> cabe destacar la bajísima frecuencia de mutaciones de resistencia encontrada para los ITINAN. Quizá esto podría deberse a que el tratamiento con estos fármacos se interrumpió mucho tiempo antes de la práctica de los tests de resistencia. Sin embargo, se ha comprobado que las mutaciones a los ITINAN pueden persistir incluso hasta al cabo de 2 años de haber cesado su administración. Por lo tanto, una explicación a los hallazgos de Eiros et al podría ser que la gran mayoría de pacientes llevase mucho tiempo sin exponerse a los ITINAN.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a los fármacos que mostraron una mayor tasa de resistencia, los datos presentados por Eiros et al concuerdan por completo con los de la bibliografía, en los cuales se muestra que la lamivudina genera la mayor tasa de resistencias. Esta emergencia diferencial de resistencia a componentes específicos de un régimen antirretroviral se puede explicar por las diferentes farmacodinámicas y barreras genéticas que tiene cada fármaco. Por ejemplo, para algunos fármacos como la lamivudina o los ITINAN, una única mutación puede conferir niveles altos de resistencia, mientras para otros como los análogos de timidina, los ITIAN o los inhibidores de PR, el desarrollo de altos niveles de resistencia requiere múltiples pasos.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, uno de los datos que cabe remarcar del estudio de Eiros et al es que un 61,02% de los pacientes presentaron mutaciones de resistencia frente a los inhibidores de la transcriptasa inversa incluidos en su régimen terapéutico, y que un 30,51% de estos pacientes presentaban resistencias a 2 fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa que componían su régimen terapéutico. En cuanto a los inhibidores de PR, el estudio observa que un 28,81% de los pacientes presentaban resistencia a los que tomaban en ese momento. Estos hallazgos demuestran que existe un gran número de pacientes cuyos tratamientos no son totalmente efectivos y para los que es de vital importancia la introducción de compuestos pertenecientes a nuevas clases de inhibidores.</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo, la elevada prevalencia de mutaciones pone en evidencia la necesidad de guiar el tratamiento a través del estudio del genotipo vírico. Nuestro grupo pudo comprobar en el estudio Havana<span class="elsevierStyleSup">9</span> la importancia de guiar el tratamiento mediante los tests de resistencia. Se observó que la respuesta virológica era siempre estadísticamente superior cuando la selección de los nuevos fármacos se realizaba mediante el uso del genotipo vírico.</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva, los estudios de la prevalencia de mutaciones de resistencia en distintas poblaciones, tanto sin tratamiento previo como ya tratadas, resulta de gran utilidad para un manejo más apropiado de los fármacos antirretrovirales disponibles. Además, el conocimiento que aportan estos estudios sobre los distintos patrones de mutaciones que pueden aparecer en función de los diferentes tratamientos permite diseñar estrategias que eviten la selección de mutaciones que causen resistencias cruzadas y puedan reducir el arsenal terapéutico del que disponemos, e incluso de los fármacos que actualmente se hallan en fases II-III. Los tests de resistencia son muy útiles pero se requiere experiencia con ellos para optimizar la información. El hecho de que no haya mutaciones a un fármaco al que se ha estado expuesto durante un fracaso terapéutico no nos permite descartar que existan mutaciones de resistencia a él. Probablemente se hallarán en poblaciones minoritarias en los archivos celulares.</p><p class="elsevierStylePara">Además, no hay que olvidar que la alta prevalencia de mutaciones de resistencia en pacientes tratados incrementa el riesgo de transmisión de virus resistentes entre la población, con lo que se podrían limitar seriamente las opciones de tratamiento en un futuro cercano.</p>" "pdfFichero" => "2v124n16a13074392pdf001.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "The prevalence of antiretroviral drug resistance in the United States." 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Journal Information
DOI: 10.1157/13074392
Mutaciones de resistencia a agentes antirretrovirales en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
Mutations resulting in resistence of antiretroviral drugs in HIV-infected patients