Asparaginasas en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

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Las c&#233;lulas normales son capaces de sintetizar este amino&#225;cido <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; pero en las c&#233;lulas leuc&#233;micas&#44; la depleci&#243;n extracelular de L-asparagina provoca la detenci&#243;n del ciclo celular y la inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis proteica induciendo la apoptosis celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La depleci&#243;n de L-asparagina se asocia tambi&#233;n a una menor s&#237;ntesis de otras prote&#237;nas como alb&#250;mina&#44; insulina&#44; fibrin&#243;geno y factores de la coagulaci&#243;n&#44; lo que produce anomal&#237;as homeost&#225;ticas propias de la L-ASA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; A pesar de su marcada eficacia antileuc&#233;mica&#44; especialmente demostrada en la LLA infantil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#44; este f&#225;rmaco se ha utilizado con menor frecuencia en los protocolos de LLA del adulto&#44; debido a que sus efectos t&#243;xicos espec&#237;ficos se incrementan con la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; El uso de L-ASA en adultos tambi&#233;n viene limitado por la menor tolerabilidad de las pautas convencionales de poliquimioterapia&#44; especialmente en los pacientes de mayor edad&#46; Por todo ello&#44; la L-ASA es un f&#225;rmaco poco conocido&#44; sobre todo en la comunidad de hemat&#243;logos cl&#237;nicos que tratan a pacientes adultos&#44; en los cuales esta enfermedad es menos prevalente&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Metodolog&#237;a y objetivos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuatro m&#233;dicos espa&#241;oles con dilatada experiencia en el tratamiento de la LLA en pacientes pedi&#225;tricos &#40;JLD y SR&#41; y adultos &#40;PB y PM&#41; participaron en el dise&#241;o y el desarrollo del presente art&#237;culo&#46; Se realiz&#243; una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica exhaustiva de los aspectos m&#225;s relevantes de las asparaginasas en el tratamiento de la LLA&#46; Los autores compartieron sus experiencias cl&#237;nicas y enfoques terap&#233;uticos&#44; discutieron los algoritmos y recomendaciones y participaron en la redacci&#243;n y revisi&#243;n del manuscrito en varias reuniones presenciales y virtuales&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Tipos de asparaginasa</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 3 formas comercializadas de L-ASA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nativa derivada de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli&#46;</span> Constituye la formulaci&#243;n m&#225;s utilizada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La derivada de la bacteria <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; chrysanthemi&#46;</span> Se usa en los pacientes que han desarrollado hipersensibilidad a la L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> nativa y a la Peg-asparaginasa &#40;PEG-ASP&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asparaginasa de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> conjugada con polietilenglicol &#40;PEG-ASP&#41;&#46; Indicada como parte del tratamiento citost&#225;tico combinado de la LLA en pacientes pedi&#225;tricos y adultos&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Dosis&#44; equivalencia de dosis&#44; frecuencia y v&#237;as de administraci&#243;n</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La L-ASA puede ser utilizada v&#237;a intravenosa &#40;iv&#41; o intramuscular &#40;im&#41;&#46; La concentraci&#243;n plasm&#225;tica de L-ASA depende de la dosis administrada&#44; siendo el pico de concentraci&#243;n plasm&#225;tica con la v&#237;a im la mitad que el obtenido por v&#237;a iv&#46; Abbott et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> evaluaron las reacciones al&#233;rgicas con PEG-ASP en funci&#243;n de la v&#237;a utilizada&#44; observando una mayor frecuencia de reacciones al&#233;rgicas en los pacientes que utilizaron la v&#237;a iv&#46; Petersen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; en un estudio similar&#44; demostraron que con la administraci&#243;n iv exist&#237;a una mayor incidencia de reacciones y un inicio m&#225;s precoz de las mismas&#44; aunque con un perfil de gravedad similar&#46; En otros estudio con PEG-ASP se observaron m&#225;s reacciones locales con la v&#237;a im&#44; y m&#225;s sist&#233;micas con la iv&#44; aunque no m&#225;s graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la duraci&#243;n de su acci&#243;n PEG-ASP tiene una semivida m&#225;s larga&#44; proporcionando un mayor per&#237;odo de depleci&#243;n de asparagina tras una sola dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> nativa y la de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> tienen una vida media mucho m&#225;s corta y deben administrarse con mayor frecuencia para poder mantener la depleci&#243;n de asparagina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis recomendadas para L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> nativa son 5&#46;000-10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;48-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; para L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> 20&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;3 veces&#47;semana&#41;&#44; y para PEG-ASP 1&#46;000-2&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2 semanas&#46; En general&#44; cada dosis de 10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> nativa deber&#237;a ser sustituida por 20&#46;000-25&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia&#46;</span> La dosis de sustituci&#243;n de L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> en pacientes que sufren hipersensibilidad a la PEG-ASP ser&#237;a de 25&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> administrada iv o im &#40;lu-mi-vi&#41; durante 2 semanas&#44; por cada dosis de PEG-ASP&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Uso de asparaginasa en los protocolos actuales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el protocolo espa&#241;ol de LLA infantil &#40;LAL&#47;SEHOP-PETHEMA 2013&#41; se distinguen 3 grupos de riesgo con un tratamiento adaptado al mismo&#46; En los pacientes de riesgo bajo el tratamiento es menos intensivo&#44; con 2 inducciones&#44; una consolidaci&#243;n&#44; una reinducci&#243;n y un mantenimiento prolongado&#46; Tanto las fases de inducci&#243;n como de reinducci&#243;n contienen L-ASA nativa &#40;12 dosis de 10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> im&#41;&#46; En ni&#241;os con riesgo intermedio el mantenimiento contiene adem&#225;s 10 dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de PEG-ASP im&#46; En los de alto riesgo adem&#225;s se administra una dosis de 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de PEG-ASP im en cada una de las 3 intensificaciones y 2 dosis iguales de PEG-ASP en cada una de las 3 reinducciones&#44; sin PEG-ASP en mantenimiento&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la LLA del adulto&#44; el grupo PETHEMA ofrece unos protocolos adaptados al riesgo de reca&#237;da&#44; edad y subtipo de LLA&#46; Los adolescentes y adultos j&#243;venes &#40;hasta 30 a&#241;os&#41; reciben un protocolo inspirado en los reg&#237;menes pedi&#225;tricos &#40;LLA-RI-2008&#41;&#46; Este protocolo contiene 8 dosis de 10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de L-ASA nativa iv en inducci&#243;n y consolidaci&#243;n&#44; y hasta 6 dosis de 20&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> durante las reinducciones&#46; Para los pacientes con muy alto riesgo&#44; generalmente mayores de 30 a&#241;os&#44; el protocolo LLA-AR-2011 contiene L-ASA nativa iv &#40;4 dosis de 10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en inducci&#243;n y 6 dosis de 20&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en consolidaci&#243;n&#44; omiti&#233;ndose en las reinducciones y el mantenimiento&#41; o PEG-ASP iv &#40;una dosis de 2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en inducci&#243;n y hasta 6 dosis 2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en consolidaci&#243;n&#41;&#46; Se recomienda administrar el 50&#37; de dosis de L-ASA nativa y PEG-ASP en pacientes por encima de 50 a&#241;os&#46; El protocolo para mayores de 55 a&#241;os &#40;LLA-Old-2007&#41; tan solo contiene 6 dosis de 10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de L-ASA nativa&#44; todas en consolidaci&#243;n&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica de los protocolos SEHOP y PETHEMA es el papel de la L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; chrysantemii</span>&#44; que estar&#237;a indicada como primera alternativa a L-ASA nativa y PEG-ASP en caso de reacci&#243;n al&#233;rgica o hipersensibilidad previa&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Interacciones medicamentosas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a su efecto sobre la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; la L-ASA puede producir aumento de la toxicidad de f&#225;rmacos hepatot&#243;xicos&#44; con metabolismo hep&#225;tico o fijados a prote&#237;nas plasm&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Por ello&#44; es deseable seguir estas recomendaciones con los siguientes f&#225;rmacos de uso habitual en la LLA&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vincristina&#58; no se debe administrar de forma conjunta con la L-ASA&#44; dado que puede aumentar su toxicidad &#40;neurotoxicidad&#41; y el riesgo de reacciones al&#233;rgicas &#40;administrarla 3-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h antes de L-ASA&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Glucocorticoides y&#47;o anticoagulantes&#58; su uso concomitante aumenta el riesgo de alteraciones de la coagulaci&#243;n&#44; favoreciendo la tendencia hemorr&#225;gica &#40;anticoagulantes&#41; o la tromb&#243;tica &#40;glucocorticoides&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Metotrexato &#40;MTX&#41;&#58; la inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis proteica secundaria a la disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de asparagina inducida por la L-ASA aten&#250;a el efecto citot&#243;xico del MTX&#44; ya que la replicaci&#243;n celular es necesaria para la actividad antineopl&#225;sica de este f&#225;rmaco&#46; Este antagonismo tiene lugar si la L-ASA se administra antes o conjuntamente con el MTX&#46; Por el contrario&#44; los efectos antitumorales del MTX aumentan cuando la L-ASA se administra 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s del tratamiento con MTX&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Citarabina&#58; los datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> indican que la eficacia de la citarabina a dosis altas disminuye cuando se administra antes la L-ASA&#46; Sin embargo&#44; cuando la L-ASA se administr&#243; despu&#233;s de la citarabina se observ&#243; un efecto sin&#233;rgico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda utilizar anticonceptivos orales&#44; ya que la hepatotoxicidad de la L-ASA puede perjudicar la depuraci&#243;n hep&#225;tica de estos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evitar la administraci&#243;n concomitante de PEG-ASP con vacunas de virus vivos&#44; BCG&#44; belimumab&#44; natalizumab&#44; pimecrolimus o tacrolimus &#40;t&#243;pico&#41;&#46; Monitorizar cuidadosamente a los pacientes si se administra concomitantemente PEG-ASP con vacunas de virus atenuados&#44; denosumab o trastuzumab&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiroxina&#58; L-ASA produce descenso de la concentraci&#243;n s&#233;rica de tiroxina&#46;</p></li></ul></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; muchos de estos f&#225;rmacos son de uso habitual en el tratamiento de la LLA y resultar&#225; inevitable su coadministraci&#243;n&#46; Por ello&#44; es importante seguir las indicaciones sobre el orden de administraci&#243;n de los f&#225;rmacos y estar atento a sus potenciales toxicidades&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Efectos adversos</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Hipersensibilidad</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipersensibilidad es una de las reacciones adversas m&#225;s frecuentes asociadas al uso de L-ASA&#46; Es una de las complicaciones m&#225;s importantes por la potencial gravedad y las implicaciones terap&#233;uticas y pron&#243;sticas que entra&#241;an su desarrollo&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ni&#241;os la incidencia oscila del 0-50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;14</span></a> y en adultos se sit&#250;a alrededor del 15&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La incidencia es m&#225;s elevada con L-ASA nativa&#44; mientras que PEG-ASP y L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> han mostrado incidencias menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones de hipersensibilidad se han asociado a la generaci&#243;n de anticuerpos contra prote&#237;nas bacterianas&#46; La mayor&#237;a de los episodios ocurren durante la reexposici&#243;n&#44; siendo m&#225;s frecuentes en consolidaci&#243;n y mantenimiento&#46; La v&#237;a iv se ha asociado&#44; cl&#225;sicamente&#44; a un mayor riesgo&#44; si bien estudios recientes no lo han confirmado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gravedad de las reacciones de hipersensibilidad oscilan entre grado 1&#44; con urticaria aislada o hipotensi&#243;n que no requiere fluidos&#44; hasta grado 4&#44; con hipotensi&#243;n y shock anafil&#225;ctico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; La gran mayor&#237;a son grado 1-2 y a menudo se presentan como reacciones locales en el sitio de punci&#243;n cuando se administra por v&#237;a im<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es recomendable la supervisi&#243;n del paciente durante las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores a la administraci&#243;n de L-ASA&#46; La mayor&#237;a de las reacciones ocurren en la primera hora&#44; si bien la v&#237;a im y el uso de PEG-ASP pueden producir reacciones tard&#237;as&#46; Por ello&#44; es&#44; aconsejable instruir al paciente y acompa&#241;antes en la detecci&#243;n de reacciones diferidas&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de premedicaci&#243;n para evitar el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad est&#225; extendido&#44; aunque hay poca evidencia cient&#237;fica para respaldarlo&#46; Adem&#225;s&#44; su utilizaci&#243;n podr&#237;a enmascarar reacciones que pondr&#237;an de relieve la presencia de anticuerpos de inactivaci&#243;n&#46; Dado que los glucocorticoides forman parte del tratamiento de la LLA&#44; parece recomendable administrar la L-ASA despu&#233;s de la dosis de glucocorticoide&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento variar&#225; en funci&#243;n de la gravedad y presentaci&#243;n&#46; La fluidoterapia o los glucocorticoides de acci&#243;n r&#225;pida &#40;hidrocortisona&#41; por v&#237;a iv pueden ser &#250;tiles en la mayor&#237;a de los casos de grado 3-4&#46; En situaciones m&#225;s graves pueden ser necesarias medidas m&#225;s intensivas y el traslado a una UCI&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Implicaciones pron&#243;sticas&#44; cambios y suspensi&#243;n de la asparaginasa</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han demostrado la importancia de la L-ASA como parte esencial del tratamiento de la LLA&#44; y c&#243;mo los pacientes que pueden completar el tratamiento con L-ASA tienen una mejor supervivencia que aquellos que deben suspender el tratamiento&#46; Dos estudios demostraron que si tras la reacci&#243;n de hipersensibilidad a L-ASA nativa o pegilada los pacientes recib&#237;an L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>&#44; estos ten&#237;an una supervivencia similar a la de los que nunca desarrollaron hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;17</span></a>&#46; Por ello&#44; resulta recomendable mantener el tratamiento con L-ASA&#44; ya sea en la misma o distinta formulaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que desarrollen una hipersensibilidad grado 2-4 deber&#237;an continuar el tratamiento con una L-ASA diferente&#46; Si la L-ASA usada en primera l&#237;nea era la nativa de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> se recomienda emplear L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>&#46; Si no se dispone de L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> se podr&#237;a cambiar a PEG-ASP&#44; pero en estos casos ser&#237;a deseable medir niveles de actividad debido a la reactividad cruzada que pueden presentar&#46; Si la reacci&#243;n se produce a la PEG-ASP es recomendable usar L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>&#44; ya que existir&#237;a un riesgo elevado de desarrollar una reacci&#243;n de hipersensibilidad con L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> nativa&#46; En cuanto al momento de administraci&#243;n de la nueva formulaci&#243;n&#44; parece recomendable iniciarla precozmente &#40;24-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la reacci&#243;n&#41; siempre que el paciente se haya recuperado&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las reacciones de hipersensibilidad grado 1&#44; hay que asegurarse de que no se trata de una reacci&#243;n infusional&#46; La determinaci&#243;n del test de actividad de L-ASA permitir&#237;a distinguir entre una reacci&#243;n de hipersensibilidad&#44; que suele conllevar una disminuci&#243;n de la actividad de la L-ASA por debajo del nivel m&#237;nimo de actividad &#40;1&#46;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;l&#41;&#44; de una reacci&#243;n infusional que no supondr&#237;a esa disminuci&#243;n de actividad y nos permitir&#237;a seguir con el mismo tratamiento&#46; En caso de hipersensibilidad grado 2-4&#44; se deber&#237;a cambiar la formulaci&#243;n de L-ASA&#46; Si no existe posibilidad de cambiar de L-ASA&#44; un m&#233;todo poco usado y que no soluciona la inactivaci&#243;n silente&#44; ser&#237;a una desensibilizaci&#243;n con dosis crecientes de L-ASA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todas estas implicaciones&#44; es esencial confirmar que la reacci&#243;n ha sido debida al uso de L-ASA y descartar cualquier otra causa&#44; en especial de origen infeccioso&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones&#58;</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Supervisar al paciente durante la hora posterior a la administraci&#243;n de L-ASA en la forma nativa y en las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h posteriores en el caso de PEG-ASP&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Instruir al paciente y acompa&#241;antes en la detecci&#243;n de reacciones diferidas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizar test de actividad de L-ASA tras la aparici&#243;n de hipersensibilidad para descartar la inactivaci&#243;n del f&#225;rmaco&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Programar la administraci&#243;n de L-ASA tras la dosis de glucocorticoides&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No usar premedicaci&#243;n con antihistam&#237;nicos y glucocorticoides adicionales&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mantener la L-ASA siempre que se pueda&#44; ya sea con la misma o distinta formulaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambiar de formulaci&#243;n en el caso de una reacci&#243;n de hipersensibilidad de grado 2-4&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la L-ASA usada en primera l&#237;nea era nativa o la pegilada&#44; cambiar a L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>&#44; teniendo en cuenta las dosis equivalentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Si no se dispone de L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> se podr&#237;a cambiar a PEG-ASP tras una reacci&#243;n de hipersensibilidad a la L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> nativa&#46;</p></li></ul></p></span></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Inactivaci&#243;n silente</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La L-ASA origina con frecuencia la formaci&#243;n de anticuerpos que pueden inactivarla&#46; Estos anticuerpos no se asocian a reacci&#243;n de hipersensibilidad en el 8-33&#37; de las ocasiones&#44; pero causan una inactivaci&#243;n de la L-ASA que se asocia a una menor eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede detectar la inactivaci&#243;n silente mediante&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Determinaci&#243;n de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de asparagina</span>&#46; Dif&#237;cil t&#233;cnicamente porque la enzima sigue actuando <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> tras la extracci&#243;n de la sangre si no se pone la muestra en hielo y se procesa inmediatamente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Detecci&#243;n de anticuerpos frente a L-ASA</span>&#46; Sensible pero poco espec&#237;fica&#44; ya que no todos los anticuerpos tienen actividad neutralizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Medici&#243;n de la actividad enzim&#225;tica de L-ASA</span>&#46; Se correlaciona con el nivel de depleci&#243;n de asparagina y es fiable&#46; Con niveles de actividad s&#233;rica de L-ASA superiores a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;l se consigue una depleci&#243;n de asparagina por debajo de los niveles de cuantificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;20</span></a>&#46; La monitorizaci&#243;n de la actividad de L-ASA permite detectar la inactivaci&#243;n silente e individualizar la dosis para alcanzar rango terap&#233;utico&#46;</p></li></ul></p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span></p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos de inactivaci&#243;n silente&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizar los niveles de actividad enzim&#225;tica de L-ASA&#44; siempre que sea posible&#44; que deben ser<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;l&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cambiar formulaci&#243;n de L-ASA por otra sin reactividad cruzada&#46; No existe reacci&#243;n cruzada entre L-ASA nativa o PEG-ASP de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> con L-ASA de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span>&#44; por lo que ser&#237;a de elecci&#243;n en estos casos&#46;</p></li></ul></p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Trombosis</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto las trombosis como las hemorragias relacionadas con L-ASA ocurren en el 90&#37; de los casos durante la fase de inducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; probablemente por m&#250;ltiples factores concomitantes como el uso de cat&#233;ter venoso central&#44; el tratamiento con glucocorticoides y la propia neoplasia&#46; Aunque los efectos de la L-ASA se producen en los factores procoagulantes &#40;hipofibrinogenemia&#44; disminuci&#243;n de factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">ix</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">x</span> y plasmin&#243;geno&#41; y anticoagulantes &#40;disminuci&#243;n de antitrombina <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; prote&#237;nas C y S&#41;&#44; las manifestaciones cl&#237;nicas suelen reflejar un estado protromb&#243;tico&#46; El d&#233;ficit de antitrombina <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> favorece la generaci&#243;n de trombina y fibrin&#243;geno y de forma secundaria un aumento de productos de degradaci&#243;n del fibrin&#243;geno y consumo de factores&#46; La incidencia reportada de trombosis oscila entre el 1&#37; y el 36&#37;&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad constituye un factor de riesgo y los ni&#241;os tienen una menor predisposici&#243;n&#46; La presencia de al menos un factor trombof&#237;lico hereditario se ha asociado a un aumento del riesgo de trombosis en ni&#241;os&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n un metaan&#225;lisis en poblaci&#243;n pedi&#225;trica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; los episodios tromb&#243;ticos se asociaron con mayor frecuencia al empleo de dosis bajas de L-ASA en per&#237;odos de tiempo m&#225;s largos&#46; Otros factores fueron el uso de prednisona &#40;en lugar de dexametasona&#41; y de antracicl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de L-ASA debe interrumpirse temporalmente en el caso de hemorragias cl&#237;nicamente significativas o episodios tromb&#243;ticos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el momento agudo de la trombosis venosa debe suspenderse la L-ASA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con trombosis venosa profunda deben recibir tratamiento anticoagulante&#44; preferentemente con heparina de bajo peso molecular &#40;HBPM&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez solucionados los s&#237;ntomas y resuelto el trombo&#44; puede ser factible y segura la reexposici&#243;n a L-ASA bajo profilaxis con HBPM&#46; La HBPM se debe administrar a dosis anticoagulantes durante los primeros 3-6 meses y&#44; si el trombo se ha resuelto&#44; pasar a dosis profil&#225;cticas cada vez que el paciente reciba L-ASA desde el d&#237;a antes hasta 15 d&#237;as despu&#233;s de la &#250;ltima dosis de la L-ASA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con riesgo aumentado de trombosis&#44; realizar profilaxis primaria con HBPM hasta superar el per&#237;odo de riesgo &#40;desde un d&#237;a antes del inicio del tratamiento con L-ASA hasta 15 d&#237;as despu&#233;s&#41;&#46; Repetir cada vez que se administre L-ASA&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Hemorragia</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de complicaciones hemorr&#225;gicas por L-ASA se estima entre el 5&#37; &#40;en ni&#241;os&#41; hasta el 40&#37; &#40;en adultos&#41;&#46; La incidencia de hemorragia intracraneal es inferior al 0&#44;5&#37; tanto en pacientes adultos como en pedi&#225;tricos&#46; La misma LLA puede conllevar una coagulopat&#237;a inicial no relacionada con la quimioterapia que puede aumentar el riesgo de episodios hemorr&#225;gicos y tromb&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En estos casos&#44; aparte de iniciar r&#225;pidamente el tratamiento quimioter&#225;pico&#44; hay que establecer medidas para prevenir las hemorragias en la fase de citorreducci&#243;n &#40;transfusiones de plaquetas y correcci&#243;n de los tiempos plasm&#225;ticos&#41;&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones hemorr&#225;gicas por L-ASA son poco frecuentes a pesar de la elevada frecuencia de hipofibrinogenemia inducida por este f&#225;rmaco&#46; La actitud respecto a la hipofibrinogenemia no est&#225; claramente establecida&#58; en ni&#241;os la determinaci&#243;n de fibrin&#243;geno no se suele realizar&#59; en adultos algunos autores recomiendan transfundir fibrin&#243;geno o crioprecipitado ante niveles s&#233;ricos inferiores a 50-150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; mientras otros solo indican reposici&#243;n ante el desarrollo de hemorragias y monitorizar semanalmente los niveles de fibrin&#243;geno&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizar al menos semanalmente los niveles de fibrin&#243;geno en pacientes adultos que reciban L-ASA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No reponer factores plasm&#225;ticos mediante transfusiones de plasma fresco congelado ya que este producto podr&#237;a revertir la depleci&#243;n de asparagina inducida por L-ASA&#44; y por tanto disminuir la eficacia antileuc&#233;mica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de trombosis cerebral&#44; anticoagular de forma eficaz y corregir las alteraciones de la coagulaci&#243;n que favorezcan la transformaci&#243;n hemorr&#225;gica&#44; como la trombocitopenia intensa o la hipofibrinogenemia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante cualquier hemorragia grado 3-4&#44; como una hemorragia cerebral&#44; suspender la administraci&#243;n de L-ASA&#46; Esta ser&#225; definitiva si la relaci&#243;n causal estuviera claramente establecida&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Pancreatitis</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de pancreatitis se sit&#250;a alrededor del 5-10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;22</span></a>&#46; El diagn&#243;stico se basa en criterios cl&#237;nicos &#40;dolor abdominal&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos&#41; asociados a criterios de laboratorio &#40;elevaci&#243;n de amilasa y lipasa&#41; y&#47;o radiol&#243;gicos&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes es leve o moderada&#44; aunque en algunos es grave&#44; con seudoquistes o fallo multiorg&#225;nico que puede llegar a ser mortal&#46; Hasta una cuarta parte de los pacientes con pancreatitis pueden cursar sin elevaci&#243;n significativa de ambas enzimas pancre&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Se ha indicado que pudiera haber una predisposici&#243;n gen&#233;tica para su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; y se han descrito polimorfismos que implican a genes de la v&#237;a de acci&#243;n de la L-ASA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span></p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sospechar pancreatitis en todo paciente que recibe L-ASA y presente dolor abdominal y&#47;o de espalda&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante una elevaci&#243;n asintom&#225;tica de amilasa y lipasa se recomienda suspender temporalmente la L-ASA y reiniciarla tras su normalizaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Administrar analgesia y tratamiento de soporte &#40;apoyo nutricional&#44; estabilizaci&#243;n hemodin&#225;mica en las formas graves y antibi&#243;ticos en los casos que no pueda excluirse la infecci&#243;n&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede administrarse octre&#243;tido&#44; sin bien su papel no est&#225; bien definido&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Suspensi&#243;n del f&#225;rmaco hasta la resoluci&#243;n completa de los s&#237;ntomas y de las alteraciones anal&#237;ticas&#44; reintroduci&#233;ndose en los casos leves o moderados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; tras valoraci&#243;n individualizada de riesgos frente a beneficios&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos graves debe suspenderse indefinidamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Toxicidad hep&#225;tica</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta complicado establecer la frecuencia de la hepatotoxicidad asociada a L-ASA puesto que pueden contribuir m&#250;ltiples causas concurrentes&#44; aunque es una complicaci&#243;n frecuente asociada al uso de este f&#225;rmaco&#46; En caso de que la afectaci&#243;n hep&#225;tica tenga un patr&#243;n de colestasis y se acompa&#241;e de alg&#250;n grado de hipoalbuminemia&#44; hipertrigliceridemia&#44; hipoglucemia&#44; hiperamonemia&#44; o hipofibrinogenemia&#44; se deber&#225; reforzar el diagn&#243;stico de toxicidad hep&#225;tica por L-ASA&#46; En series pedi&#225;tricas&#44; la incidencia de cualquier grado de hepatotoxicidad por L-ASA se sit&#250;a entre el 30&#37; y el 60&#37;&#44; mientras que la frecuencia de grados 3-4 oscila entre el 3&#37; y el 7&#37;&#44; ya sea con L-ASA nativa&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> o PEG-ASP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En adultos la frecuencia de hepatotoxicidad grado 3-4 puede situarse en el14-52&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Excluir otras causas tratables de hepatopat&#237;a y evitar otros f&#225;rmacos hepatot&#243;xicos concomitantes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Monitorizaci&#243;n estrecha de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; metab&#243;lica y de la coagulaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0200"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se ha administrado PEG-ASP&#44; como su semivida es de 6 d&#237;as&#44; se prev&#233; que su efecto t&#243;xico puede permanecer hasta 15 d&#237;as desde su administraci&#243;n&#44; por lo que la toxicidad hep&#225;tica podr&#237;a ser m&#225;s frecuente y&#44; quiz&#225; m&#225;s grave&#44; al menos en pacientes adultos que tienen mayor susceptibilidad y menos reserva hep&#225;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0205"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante hepatoxicidad grado 3-4&#44; suspender las dosis restantes de L-ASA hasta la normalizaci&#243;n de los par&#225;metros bioqu&#237;micos hep&#225;ticos&#46; Ingreso hospitalario en aquellos pacientes con signos y s&#237;ntomas de encefalopat&#237;a hep&#225;tica o ante toxicidades muy acusadas &#40;bilirrubina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0210"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si la toxicidad fue causada por <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia</span> o L-ASA nativa&#44; ambas con vida media corta&#44; parece prudente reintroducir L-ASA a las dosis establecidas seg&#250;n el protocolo&#44; bajo estrecha monitorizaci&#243;n&#44; suspendiendo de nuevo si se volviera a producir hepatotoxicidad grado 3-4&#46; Si la hepatotoxicidad fue causada por PEG-ASP&#44; parece razonable no volver a administrar este f&#225;rmaco y&#44; en cambio&#44; ofrecer al paciente una forma de L-ASA de vida media corta&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Toxicidad neurol&#243;gica</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de complicaciones neurol&#243;gicas no vasculares parece mayor en pacientes adultos que en pedi&#225;tricos&#44; aunque en ambos casos se sit&#250;a por debajo del 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Entre los cuadros m&#225;s frecuentes se encuentran alteraciones visuales&#44; convulsiones&#44; letargia y coma&#46; Se ha descrito tambi&#233;n el desarrollo de s&#237;ndrome de leucoencefalopat&#237;a posterior reversible que tiene una traducci&#243;n radiol&#243;gica caracter&#237;stica en la regi&#243;n occipital en la secuencia T2 de la resonancia magn&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los posibles mecanismos se ha postulado el desarrollo de hiperamonemia asociada a L-ASA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Cabe destacar que el riesgo elevado de complicaciones neurol&#243;gicas con otros f&#225;rmacos usados para el tratamiento de la LLA &#40;MTX&#44; vincristina&#44; glucocorticoides&#41; hace dif&#237;cil atribuir la causa de la alteraci&#243;n neurol&#243;gica &#250;nicamente a la L-ASA&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Recomendaciones</span><ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0215"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Valorar el riesgo-beneficio de mantener el tratamiento en cada paciente&#44; teniendo en cuenta las caracter&#237;sticas de la complicaci&#243;n&#44; el riesgo de la enfermedad y las dosis administradas&#47;pendientes de L-ASA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0220"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En complicaciones graves como el s&#237;ndrome de leucoencefalopat&#237;a posterior reversible o las crisis convulsivas generalizadas considerar la discontinuaci&#243;n temporal o definitiva de la L-ASA&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Hiperperglucemia</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperglucemia por L-ASA se produce por una disminuci&#243;n de la producci&#243;n de insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; La hiperglucemia se produce hasta en un 23&#37; de los pacientes pedi&#225;tricos y hasta en un 76&#37; de los adultos&#44; si bien en menos de una cuarta parte resulta de grado 3-4 y puede estar ligada a los glucocorticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; No es infrecuente que estos pacientes requieran tratamiento corto con insulina&#44; aunque la gran mayor&#237;a de ellos normalizan las cifras de glucemia una vez finalizado el tratamiento con L-ASA&#46; La incidencia de complicaciones graves asociadas a la hiperglucemia &#40;como la cetoacidosis&#41; resulta muy infrecuente&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Recomendaciones de actuaci&#243;n</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0225"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinaci&#243;n frecuente de glucemia en pacientes que reciban L-ASA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0230"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general es seguro mantener el tratamiento con L-ASA con un adecuado control diet&#233;tico y farmacol&#243;gico de la glucemia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0235"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos con cetoacidosis puede ser necesario suspender temporal o permanentemente la administraci&#243;n de L-ASA&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Autor&#237;a</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores han contribuido de forma equivalente a la realizaci&#243;n de este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">P&#46; B&#46;&#44; J&#46; L&#46; D&#46;&#44; P&#46; M&#46; y S&#46; R&#46; han participado en actividades de asesor&#237;a para Jazz Pharmaceuticals Inc&#46; y para Shire-Baxalta&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asparaginasa de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia chrysanthemi</span><br>Una dosis im de 25&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asparaginasa de <span class="elsevierStyleItalic">Erwinia chrysanthemi</span><br>Una dosis iv de 25&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Asparaginasa de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> nativa<br>Una dosis im de 25&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PEG-asparaginasa<br>Una dosis im de 2&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Semivida&#44; d&#237;as &#40;media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dosis equivalentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#46;000-25&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#46;000-25&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#46;000-10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2-3 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;500-3&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2 semanas<br>1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Reacci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eritema transitorio o erupci&#243;n &#40;&#171;rash&#187;&#41;&#44; fiebre<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#59; intervenci&#243;n no indicada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Intervenci&#243;n o interrupci&#243;n de la infusi&#243;n indicadas&#59; responde con rapidez al tratamiento sintom&#225;tico &#40;p&#46; ej&#46;&#44; antihistam&#237;nicos&#44; AINE&#44; opi&#225;ceos&#46;&#41;&#59; indicados medicamentos profil&#225;cticos para<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prolongado &#40;p&#46; ej&#46;&#44; no responder r&#225;pidamente a medicaci&#243;n sintom&#225;tica y&#47;o una breve interrupci&#243;n de la perfusi&#243;n&#41;&#59; recurrencia de los s&#237;ntomas despu&#233;s de una mejor&#237;a inicial&#59; hospitalizaci&#243;n indicada por secuelas cl&#237;nicas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; insuficiencia renal&#44; infiltrados pulmonares&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Episodios amenazantes para la vida&#59; indicada intervenci&#243;n urgente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Muerte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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