Vitíligo asociado a tratamiento inmunomodulador del melanoma metastásico

Stein Andonegui, Amaya; Ávalos Jobet, Nicolás
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es de menos de un a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; desde la llegada de los medicamentos inmunomoduladores&#44; la historia natural del melanoma est&#225; cambiando&#46; El primero de estos agentes en mostrar beneficios significativos fue ipilimumab&#44; anticuerpo monoclonal humano IgG1 que act&#250;a bloqueando la se&#241;al inhibitoria CTLA-4 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Cytotoxic</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">T-Lymphocyte Antigen</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">4</span> o ant&#237;geno<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 del linfocito<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T citot&#243;xico&#41;&#59; por lo tanto&#44; potencia la respuesta inmune mediada por linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Este anticuerpo monoclonal&#44; utilizado como monoterapia&#44; logr&#243; demostrar mediante un estudio de fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 tasas de supervivencia en melanoma metast&#225;sico de 45&#44;6 y del 23&#44;5&#37; a 1 y 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Esto contrasta enormemente con los resultados obtenidos previamente con otros reg&#237;menes terap&#233;uticos&#44; como lenalidomida o sorafenib en combinaci&#243;n con carboplatino y paclitaxel&#44; en los cuales las tasas de sobrevida al a&#241;o no lograron superar el 38&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Tambi&#233;n supera los resultados vistos con la vacuna glicoprote&#237;na 100 &#40;gp100&#41;&#44; la cual como monoterapia tiene la capacidad de inducir una respuesta inmune&#44; pero con actividad antitumoral limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existen varios agentes inmunomoduladores adyuvantes aprobados por la FDA e indicados por la <span class="elsevierStyleItalic">National Comprehensive Cancer Network</span> &#40;NCCN&#41; para el tratamiento del melanoma metast&#225;sico&#46; Estos corresponden a nivolumab&#44; dabrafenib&#44; trametinib&#44; ipilimumab&#44; pembrolizumab e interfer&#243;n alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de su comprobado beneficio&#44; los medicamentos de este nuevo arsenal terap&#233;utico contra el melanoma metast&#225;sico no est&#225;n exentos de efectos adversos&#44; por lo que resulta imprescindible un manejo interdisciplinario&#44; contando con la participaci&#243;n de un dermat&#243;logo en el equipo m&#233;dico&#46; Esto &#250;ltimo debido a que las reacciones adversas cut&#225;neas ocupan un lugar no menor y pueden llegar a ser graves&#44; e incluso fatales&#46; En general&#44; la gravedad de los efectos adversos cut&#225;neos se clasifica en 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grados&#46; Las reacciones de grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I incluyen erupciones morbiliformes o eritema&#44; sin s&#237;ntomas asociados&#46; Las reacciones de grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II incluyen reacciones de grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I que comprometen &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; de la superficie corporal pero que se asocian a prurito o a otros s&#237;ntomas&#46; Las reacciones de grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III incluyen eritrodermia o erupciones maculares&#44; papulares o vesiculosas que comprometen m&#225;s del 50&#37; de la superficie corporal&#46; Por &#250;ltimo&#44; las reacciones de grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV son aquellas en las que hay dermatitis exfoliativa generalizada o dermatitis ulcerativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los efectos adversos cut&#225;neos que se ha comunicado en pacientes con melanoma metast&#225;sico en tratamiento con f&#225;rmacos inmunomoduladores es la leucodermia&#44; hipopigmentaci&#243;n o vit&#237;ligo asociado a melanoma&#44; la cual se ha asociado a un mejor pron&#243;stico en este tipo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos un caso cl&#237;nico en el cual se observ&#243; vit&#237;ligo asociado a melanoma en el contexto de uso de nivolumab&#44; para abrir la discusi&#243;n respecto al significado de este signo dermatol&#243;gico y tambi&#233;n en torno a la importancia de conocer los efectos adversos m&#225;s frecuentes de los f&#225;rmacos utilizados en la terapia adyuvante del melanoma metast&#225;sico&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Caso cl&#237;nico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una mujer de 80 a&#241;os&#44; con antecedente de hipertensi&#243;n arterial en tratamiento con antagonista del receptor de angiotensina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II&#44; consult&#243; por una p&#225;pula pigmentada negra&#44; homog&#233;nea&#44; sin zonas de regresi&#243;n&#44; de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de ancho por 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de largo&#44; de bordes mal definidos&#44; irregulares&#44; localizada en el primer dedo del pie derecho&#44; comprometiendo la l&#250;nula y el pliegue ungueal proximal &#40;signo de Hutchinson positivo&#41;&#44; de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de evoluci&#243;n y r&#225;pido crecimiento&#46; Con la sospecha de melanoma acral se realiza una biopsia en sacabocado&#46; El informe anatomopatol&#243;gico revel&#243; un melanoma ulcerado&#44; con Breslow de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; melan-A positivo&#46; El estudio gen&#233;tico no revel&#243; mutaciones de BRAF&#46; Se realiz&#243; escisi&#243;n local amplia&#58; amputaci&#243;n de falange distal de primer dedo del pie derecho con reconstrucci&#243;n funcional&#44; dejando sesamoideo distal para conservar el apoyo en la marcha&#46; El estudio del ganglio centinela fue negativo&#46; Por lo tanto&#44; se clasific&#243; como T3bN0M0&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ocho meses despu&#233;s la paciente se present&#243; con una masa palpable en la regi&#243;n inguinal derecha&#46; Se realiz&#243; un estudio con PET-scan&#44; con el cual se descart&#243; met&#225;stasis a distancia&#44; pero se demostraron adenopat&#237;as hipercaptantes en la regi&#243;n inguinal derecha&#46; Se realiz&#243; disecci&#243;n completa de estas&#44; encontrando al menos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ganglios con estudio histol&#243;gico positivo para melanoma&#44; sin compromiso extracapsular&#46; Debido a que los ganglios m&#225;s proximales a los ganglios comprometidos fueron negativos&#44; y dada la ausencia de zonas hipercaptantes a distancia en PET-scan&#44; se decidi&#243; no continuar la disecci&#243;n hacia la regi&#243;n iliaca&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto de enfermedad macrosc&#243;pica&#44; en ambiente de falso ganglio centinela negativo y recidiva precoz &#40;antes de un a&#241;o&#41;&#44; fue evaluada en comit&#233; oncol&#243;gico y se decidi&#243; inicio de terapia con nivolumab 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#46; A las 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento present&#243; m&#225;cula acr&#243;mica en la cara interna del muslo derecho&#44; a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm hacia distal de la regi&#243;n inguinal&#44; de bordes bien definidos&#44; geogr&#225;ficos&#44; de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; con peque&#241;os islotes de pigmento en la periferia de la lesi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Un mes despu&#233;s de la aparici&#243;n de esta mancha&#44; y habiendo completado 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de terapia con nivolumab&#44; la paciente se present&#243; con m&#250;ltiples lesiones subcut&#225;neas bajo la cicatriz inguinal derecha&#44; compatibles cl&#237;nicamente con met&#225;stasis en tr&#225;nsito&#46; Se realiz&#243; escisi&#243;n de las lesiones&#44; con un nuevo PET-scan que descart&#243; enfermedad sist&#233;mica&#46; Actualmente la paciente se encuentra en control oncol&#243;gico y contin&#250;a el tratamiento con nivolumab&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Discusi&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que se empezaron a utilizar&#44; los inmunomoduladores han mostrado efectividad en aumentar la sobrevida del melanoma metast&#225;sico&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se han comunicado efectos adversos en relaci&#243;n con su uso&#46; En general&#44; los efectos adversos cut&#225;neos de los f&#225;rmacos adyuvantes aprobados por la FDA son variados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al vit&#237;ligo asociado a melanoma&#44; este se ha comunicado entre el 2 y el 43&#37; de los pacientes con melanoma&#44; dependiendo de la serie<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Esta incidencia es aproximadamente 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>veces mayor que la de la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; y frecuentemente se ha asociado a tratamiento con altas dosis de interleucina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; interfer&#243;n alfa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; ipilimumab y nivolumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;12&#44;18</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en algunos pacientes la hipopigmentaci&#243;n puede preceder por a&#241;os el diagn&#243;stico de melanoma&#44; o tambi&#233;n presentarse de manera concurrente con el diagn&#243;stico de enfermedad metast&#225;sica&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; el vit&#237;ligo se asocia a p&#233;rdida de pigmento en la piel debido a la destrucci&#243;n o reducci&#243;n de melanocitos epid&#233;rmicos&#44; con infiltraci&#243;n de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#46; A pesar de que el mecanismo exacto mediante el cual se desarrolla vit&#237;ligo en pacientes con melanoma no ha sido dilucidado&#44; se piensa que existe participaci&#243;n de la respuesta inmune tanto celular como humoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Los hallazgos que apoyan con mayor fuerza la hip&#243;tesis de que existe un mecanismo autoinmune para este evento son la infiltraci&#243;n de los mismos clones de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T CD8 en &#225;reas de vit&#237;ligo y de melanoma y la circulaci&#243;n de anticuerpos contra ant&#237;genos asociados a melanoma compartidos por melanocitos y c&#233;lulas de melanoma&#44; tales como prote&#237;nas relacionadas a tirosinasa &#40;TRP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y 2&#41;&#44; glucoprote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 y ant&#237;geno de melanoma reconocido por c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T &#40;MART-1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El vit&#237;ligo asociado a melanoma puede localizarse alrededor del tumor primario&#44; de una met&#225;stasis o en sitios a distancia&#44; simulando un vit&#237;ligo vulgar&#46; Sin embargo&#44; a diferencia del vit&#237;ligo no asociado a melanoma&#44; las lesiones pueden ser acr&#243;micas o hipopigmentadas&#44; y tienden a ser extensas y asim&#233;tricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; En ese sentido&#44; el vit&#237;ligo asociado a melanoma deber&#237;a ser considerado una entidad cl&#237;nica distinta&#44; separada del vit&#237;ligo vulgar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al significado del vit&#237;ligo asociado a melanoma en pacientes con enfermedad metast&#225;sica&#44; existe evidencia contundente de que ser&#237;a un factor pron&#243;stico positivo aun sin uso de inmunomoduladores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en pacientes con melanoma metast&#225;sico en etapas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV se ha visto asociaci&#243;n entre vit&#237;ligo asociado a melanoma en tratamiento con inmunomoduladores y sobrevida prolongada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23-26</span></a>&#46; Incluso se ha llegado a considerar como un factor pron&#243;stico independiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con el vit&#237;ligo asociado a melanoma en pacientes con enfermedad avanzada en tratamiento con nivolumab&#44; se ha visto que el tiempo de aparici&#243;n de las lesiones hipopigmentadas var&#237;a entre 2 y 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; con un promedio de 5&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; y que este fen&#243;meno se relaciona significativamente con mayor tiempo libre de progresi&#243;n de enfermedad y mayor sobrevida promedio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que pueden presentarse variadas reacciones adversas cut&#225;neas con el uso de f&#225;rmacos inmunomoduladores en el tratamiento del melanoma&#44; tambi&#233;n existe una se&#241;al dermatol&#243;gica esperanzadora&#58; el vit&#237;ligo asociado a melanoma&#44; que pr&#225;cticamente se ha constituido en un signo semiol&#243;gico que nos indica que el sistema inmune de los pacientes en tratamiento adyuvante est&#225; respondiendo favorablemente&#44; con lo que podemos vislumbrar un mejor pron&#243;stico&#46; Debido a la existencia de este fen&#243;meno&#44; y para un reconocimiento y manejo oportuno de las reacciones adversas cut&#225;neas de los inmunomoduladores adyuvantes en melanoma metast&#225;sico&#44; debe tenerse en consideraci&#243;n la importancia del papel del dermat&#243;logo en el seguimiento de estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prevalencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nivolumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabrafenib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabrafenib<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trametinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ipilimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pembrolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Erupci&#243;n maculopapular&#44; prurito&#44; vit&#237;ligo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hiperqueratosis&#44; Erupci&#243;n maculopapular&#44;&#44; alopecia&#44; eritrodisestesia palmoplantar&#44; xeroderma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dermatosis acneiforme&#44; eritrodisestesia palmoplantar&#44; eritema&#44; Erupci&#243;n maculopapular&#44; severa&#44; infecciones cut&#225;neas secundarias a erupci&#243;n&#44; xerodema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Erupci&#243;n maculopapular&#44;&#44; xeroderma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Erupci&#243;n maculopapular&#44;&#44; prurito&#44; dermatitis &#40;incluyendo SJS&#44; NET&#44; ulceraci&#243;n d&#233;rmica&#44; dermatitis necr&#243;tica&#44; bullosa o hemorr&#225;gica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Prurito&#44; Erupci&#243;n maculopapular&#44;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1-10&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Eritema&#44; xeroderma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Erupci&#243;n bullosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Paroniquia&#44; prurito&#44; celulitis&#44; foliculitis&#44; erupci&#243;n pustular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No hay otros eventos dermatol&#243;gicos comunicados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Penfigoide bulloso&#44; dermatitis exfoliativa&#44; vasculitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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