RANO-2.0: actualización en la valoración de la respuesta tumoral en gliomas

Resumen

El seguimiento de los pacientes con gliomas sigue siendo un reto en el campo de la neuro-oncología. El grupo Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group (RANO) publicó sus primeros criterios de seguimiento para gliomas de alto grado en 2010, originalmente centrados en ensayos clínicos, pero que pueden servir de guía en la práctica clínica. Posteriormente, se publicaron variaciones incluyendo criterios de seguimiento para tumores de bajo grado, inmunoterapia y modificaciones de los criterios originales.

En 2023, se publicaron los RANO-2.0 en un intento de ser una guía más global, incluyendo todos los tipos de gliomas y los diferentes tratamientos. Por primera vez, utilizan datos objetivos además de la opinión de expertos y contemplan la última clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los RANO-2.0 determinan la resonancia magnética (RM) óptima para RM basal, la respuesta de los componentes tumorales captantes y no captantes, y la necesidad de RM confirmatoria.

Ante este cambio, es oportuno revisar estos nuevos criterios, permitiendo una mejor comprensión de las modificaciones y su aplicabilidad a la práctica radiológica rutinaria.

Abstract

Follow-up of patients with gliomas remains a challenge in the field of neuro-oncology. The RANO group published its first follow-up criteria for high-grade gliomas in 2010. While it originally focused on clinical trials, it was also useful as a guide in clinical practice. They then went on to publish revised editions which included follow-up criteria for low-grade tumours, immunotherapy, and updates to the original criteria.

In 2023, they published a more comprehensive guide, RANO 2.0, which included all glioma types and different treatments. For the first time, they considered the latest WHO classification and objective data in addition to expert opinion. RANO 2.0 establishes which type of MRI should be used for the baseline MRI, describes the different responses of contrast-enhanced and non-contrast-enhanced tumour components, and determines in what circumstances a confirmatory MRI is required.

In light of these changes, it is worth reviewing these new criteria to enable a better understanding of the revisions and their applicability in routine radiological practice.

Introducción

En España, la incidencia de tumores del sistema nervioso central (SNC) se sitúa en torno a 10,2 casos por 100.000 hab/año¹, siendo los gliomas el 14,2% de todos los tumores y la mayoría de los tumores malignos, donde los glioblastomas (GB) corresponden al 50,1% y el resto de las lesiones gliales a alrededor del 30%². El tratamiento estándar por más de dos décadas propuesto por Stupp (STUPP)³, correspondiente a la cirugía seguida de radio-quimioterapia (máxima resección segura posible seguida de radioterapia [RT] y temozolomida en concomitancia y adyuvancia), ha mejorado la supervivencia, pero las tasas de mortalidad persisten altas. La sobrevida a los cinco años tras el diagnóstico es de solo el 35,7%², pese al ensayo de nuevas terapias sistémicas como fármacos antiangiogénicos⁴, inmunoterapia⁵, virus oncolíticos⁶, terapias dirigidas a gliomas con mutación en el gen de la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH)⁷, o tratamientos locales con campos electromagnéticos (TTfields)⁸.

La radiología desempeña un papel clave en el manejo clínico de los pacientes con estos tumores, tanto en el diagnóstico, como en la planificación del tratamiento y el control postratamiento. Sin embargo, este seguimiento radiológico es complejo siendo un reto dentro de la radiología⁹. Por un lado, los gliomas son lesiones difíciles de medir, debido a su irregularidad, aspecto infiltrativo con límites imprecisos y heterogeneidad, que incluye diversos componentes como áreas captantes, no captantes, zonas hemorrágicas, calcificaciones, áreas de necrosis o quísticas y edema vasogénico^10,11. Por otro lado, los tratamientos inducen cambios en la barrera hematoencefálica, inflamación y gliosis, que pueden resultar en nuevas áreas de captación de contraste o de alteración de señal en secuencias de resonancia T2 y FLAIR (T2/FLAIR), lo que hace difícil diferenciar entre los cambios propios al tratamiento, de los restos tumorales subyacentes^12,13.

Los criterios de respuesta al tratamiento que incluyen la valoración radiológica^14,15, desempeñan un papel esencial en la evaluación de estos pacientes, haciendo esta valoración más fiable y reproducible, y ofreciendo un lenguaje común que facilita la transmisión de información radiológica entre los distintos especialistas¹⁶. Estos criterios son empleados en ensayos clínicos y se han intentado usar como guía de respuesta tumoral en la práctica clínica¹⁷. Sin embargo, no son totalmente extrapolables, ya que su diseño va dirigido a valorar la eficacia de tratamientos con el menor número de sesgos, lo que en ocasiones puede no estar alineado con la mejor decisión de manejo a nivel individual del paciente.

Desde la publicación de los primeros criterios del Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group (RANO)¹⁸, se han realizado sucesivas actualizaciones tratando de mejorar las limitaciones de los criterios previos^19–21. Recientemente, se han publicado los nuevos criterios RANO (RANO-2.0)¹⁴. Estos tratan de ser una guía más global, que incluye todos los tipos de gliomas y los diferentes tratamientos. Por primera vez está basada en el análisis de datos, no solo en la opinión de expertos²², y adicionalmente, contempla los cambios en la clasificación tumoral propuestos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2021²³.

Repasamos la evolución de los criterios radiológicos de respuesta en gliomas, así como los nuevos criterios RANO-2.0 y discutimos su aplicabilidad en la práctica radiológica asistencial.

Evolución de los criterios radiológicos de respuesta tumoral

Era pre-RANO

Los primeros criterios fueron propuestos por Levin et al., a finales de la década de los 70, basados en la evaluación radiológica cualitativa, la evaluación neurológica y considerando el uso de corticoides²⁴. En 1990, Macdonald et al. publicaron los criterios que marcaron la transición de una interpretación subjetiva hacia criterios objetivos con base radiológica²⁵. Estos criterios propugnaron la medición bidimensional (m2D) de la enfermedad captante de contraste (EC), previamente recomendada por los criterios de la OMS²⁶, y estandarizaron la definición de respuesta radiológica, estableciendo cuatro categorías, adoptando terminología de la oncología: respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), progresión de la enfermedad (PE) y enfermedad estable (EE). Aunque con limitaciones, estos criterios se utilizaron durante más de 20 años y son el marco fundamental de la evaluación de respuesta e interpretación radiológica¹⁸.

Posteriormente, en la década de los 2000, se publicaron los criterios de respuesta tumoral en tumores sólidos (RECIST)²⁷, y más tarde una actualización considerada RECIST 1.1²⁸. Aunque son una guía de difícil aplicación en gliomas, aportaron los conceptos y límites de medición de la enfermedad medible (LM) y las lesiones diana (LD), y especificaron la no medición del componente quístico tumoral.

En 2005, la publicación de los resultados de la terapia STUPP demostró la mejoría de la supervivencia media de 12,1 a 14,6 meses³. A la par de esta mejoría del pronóstico, se describió como hasta un tercio de pacientes en este régimen de tratamiento, evidenciaban tras RT, un aumento en el tamaño del área de captación de contraste en la resonancia magnética (RM) en la zona de irradiación, seguido de una mejora o estabilización posterior^29,30, lo que fue denominado como pseudoprogresión (PsP), fenómeno más frecuente en aquellos con metilación en la enzima O6 metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT)³¹ y más prevalente en los tres primeros meses tras RT³². De igual manera, al final de la década de los 2000, ligado al inicio del uso de fármacos antiangiogénicos para gliomas recurrentes^33,34, sobre todo al uso de bevacizumab³⁵, apareció el concepto de pseudorespuesta (PsR). Este fenómeno corresponde a una rápida disminución de la captación de contraste, propiciada por el efecto de estos fármacos sobre la barrera hematoencefálica en lugar de una verdadera respuesta tumoral³², asociando hasta en el 40% de los casos un aumento de tamaño de la enfermedad no captante de contraste (EnoC) en T2/FLAIR³⁶.

La descripción de ambos fenómenos es posterior a la clasificación de Macdonald et al. y, por tanto, generaron nuevas dificultades en la valoración de respuesta tumoral, requiriendo el desarrollo de nuevos criterios.

Era RANO

El grupo multidisciplinar e internacional RANO publicó sus primeros criterios en el 2010¹⁸ y, posteriormente, sucesivas actualizaciones^19–21(tabla 1), dando pautas para abordar los nuevos retos en el seguimiento de los pacientes con gliomas. Estos criterios se fundamentan en los criterios de Macdonald, e incorporan conceptos de los criterios RECIST, OMS o incluso de Levin.

Tabla 1.

Comparativa de diferentes criterios de respuesta tumoral RANO

Criterios	RANO-2010	iRANO	mRANO	RANO 2.0
Enfermedad captante	Sí	Sí	Sí	Sí
Enfermedad NO captante	Sí (subjetiva)	No	No	Sí (objetiva)
Medición	2D	2D	2D = 3D	2D > 3D
Número de lesiones diana	Hasta 5	Hasta 5	Hasta 5	Hasta 3^a o 4^b
RM basal	Posquirúrgica	Posquirúrgica	Posradioterapia^c	Posradioterapia^c
RM confirmatoria	Opcional	< 6 meses	Siempre	< 3 meses^d

iRANO: criterios RANO para inmunoterapia; mRANO: criterios RANO modificados; RANO: Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group; RANO-2010: criterios RANO iniciales; RANO 2.0: nuevos criterios RANO; RM: resonancia magnética.

2D: medición bidimensional, 3 D: medición volumétrica

a

Si se valora solo lesiones diana de enfermedad captante o solo enfermedad no captante.

b

Si se valora tanto lesiones diana de enfermedad captante y enfermedad no captante, con un máximo de dos lesiones por tipo de enfermedad.

c

Puede ser posquirúrgica si no se realiza tratamiento radioterápico.

d

Opcional luego de este periodo.

Criterios RANO-2010

Señalan las deficiencias de los criterios de Macdonald¹⁸, siendo más específicos y reproducibles, reconociendo que la captación de contraste no es específica del tejido tumoral y aceptando la existencia de EnoC^30,32,37.

Por tanto, estos criterios:

• –

  mantienen la m2D, incorporando el concepto de LM y la posibilidad de hasta cinco LD en la evaluación de la EC, e indican cómo medir las lesiones quísticas o pericavitarias.

• –

  Establecen la necesidad de una RM basal (RMb), utilizando la RM posquirúrgica (RMpost-qx) con este propósito, que debe realizarse entre las primeras 24-72 horas (preferiblemente 24-48 horas). La RMpost-qx además es útil para valorar posibles áreas de isquemia en el lecho quirúrgico que podrían captar en siguientes controles. Más allá de 72 horas, no debe realizarse por el riesgo de aparición de captaciones reactivas o inflamatorias que pueden solaparse con la EC residual³⁷.

• –

  Introducen el concepto de PsP al no ser posible diferenciarlo de un crecimiento real de EC, incluso a pesar del uso de secuencias avanzadas de RM⁹. En este sentido, como la evolución temporal sí permite diferenciarlas ya que la PsP mejora con el tiempo^30,31, se dispone que, en los tres primeros meses tras RT, la PE solo puede determinarse si la captación está fuera del campo de irradiación o si hay confirmación patológica, aunque incluso el criterio histológico tiene limitaciones¹⁸.

• –

  Incorporan la valoración subjetiva de EnoC ayudando a abordar el fenómeno de la PsR. Aclaran que estos cambios no deben ser el resultado de eventos comórbidos (p. ej., efectos de la RT, desmielinización, lesión isquémica, infección, convulsiones, cambios posoperatorios u otros efectos del tratamiento).

• –

  Como las respuestas tumorales se deben mantener en el tiempo, y la evolución temporal es importante en la identificación de los fenómenos de PsP y PsR, se incluye la posibilidad de realizar una RM de confirmación (RMcon) al menos en cuatro semanas.

Criterios RANO para gliomas de bajo grado

El grupo RANO también planteó la necesidad de una valoración para los gliomas de bajo grado (RANO-BG), publicando unos criterios específicos en el 2011¹⁹. En ellos se incluye la medición de EnoC en T2/FLAIR y se incluye la posibilidad de respuesta minor (Rmin), debido a que las respuestas suelen ser relativamente modestas.

Criterios iRANO

La introducción de la inmunoterapia en el tratamiento de gliomas creó la necesidad en el 2015 de establecer criterios específicos para esta terapia (iRANO)²⁰. Estos tratamientos tienen respuestas más tardías, y debido a su mecanismo de acción, pueden provocar aumentos del edema y la captación de contraste^5,38. Estos criterios mantienen el uso de RMpost-qx como RMb y proponen que si existe en RM sospecha de PE dentro de los seis primeros meses tras el inicio de la inmunoterapia, pero el paciente esta clínicamente estable, se debe continuar el tratamiento con vigilancia estrecha y realizarse una RMcon en un máximo de tres meses. Si esta nueva RM evidencia PE, se considerará que el inicio de PE corresponde a la RM con la sospecha inicial.

Criterios RANO modificados

Estos criterios modificados (mRANO) fueron publicados en el 2017²¹ después de años de uso de los criterios originales y tras ser planteadas dudas acerca del beneficio de la evaluación subjetiva de EnoC³⁶ o la m2D³⁹. Igualmente, el desarrollo de la inmunoterapia y la aparición de nuevos tratamientos como los virus oncolíticos, que mostraron inducir un empeoramiento temporal de la captación de contraste^5,6,40, plantearon nuevas dificultades.

En estos criterios se considera que la RMb debe ser la RM posradioterapia (RMpost-rt), se excluye la valoración de EnoC y se determina la obligatoriedad de RMcon. Por primera vez se incluye la posibilidad de la medición volumétrica (m3D), proponiendo una tabla de conversión de m2D a m3D. Una diferencia clave con los criterios previos es que una nueva LM no supone directamente PE, sino que debe añadirse a la carga tumoral global de EC para determinar la respuesta tumoral.

Los mRANO también proponen la estandarización del protocolo de RM mediante el protocolo international brain tumor imaging protocol (BTIP)⁴¹, necesario para ensayos clínicos, pero también adaptable a la práctica clínica (tabla 2).

Tabla 2.

Protocolo de RM craneal para el seguimiento de gliomas (equipo de 1,5 T o 3 T)

Secuencia	Plano	Grosor Corte	FOV	Matriz
T1 3D^a^,^b	Sagital	1	250	256 x 256
FLAIR^a^,^b	Axial	3	240	304 x 200
FLAIR	Coronal	3	240	304 x 204
DIFUSIÓN^a	Axial	3	240	192 x 192
SWI 3D	Axial	2,3	240	256 x 168
Contraste EV (pre-bolus^c)
T2^a	Axial	3	240	384 x 302
Contraste EV
PERFUSIÓN DSC (50 mediciones)	Axial	3	240	110 x 83
T1 3D^a^,^b	Sagital	1	250	256 x 256
T1 2D	Axial	3	240	320 x 198

DSC: perfusión mediante susceptibilidad magnética dinámica; EV: endovenoso; FOV: field of view; RM: resonancia magnética; SWI: imagen de susceptibilidad.

a

Protocolo BTIP.

b

Protocolo simplificado de RM prerradioterapia.

c

No es necesario en caso de usar Flip-Angles bajos (30-35°) con TR 1000-1550 y TE 25-35 (3 T) o 40-50 (1.5 T)⁵⁷. Las secuencias marcadas en azul corresponden a secuencias adicionales, propuesto como protocolo habitual en el seguimiento asistencial. En equipos de 3 T puede reemplazarse el FLAIR-2D por FLAIR-3D.

Así, todos estos criterios han ido conviviendo en los últimos años y son empleados en distintos ensayos clínicos y, en mayor o menor medida, en la práctica asistencial.

Limitaciones de los criterios radiológicos previos y respuesta del grupo RANO

A pesar de las actualizaciones de los criterios RANO y su adaptación a las nuevas terapias en el tratamiento de los gliomas, persisten algunas limitaciones:

• -

  Se basan en un consenso de recomendaciones de expertos, pero no incorporan datos de validación clínica que sustenten las decisiones en el seguimiento.

• -

  Existen dudas de cuál de los distintos criterios RANO es mejor en la valoración de la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, no está claro si la RMpost-rt es mejor a la RMpost-qx como RMb, si se debe o no incluir la valoración de EnoC⁴⁰, o si es superior la m3D a la m2D^39,42. De igual manera, la aparición de nuevos tratamientos plantea la duda de si deben existir criterios específicos para cada uno de ellos, como es le caso de iRANO.

• -

  La introducción del estado molecular de IDH en la nueva clasificación de la OMS de los gliomas difusos en adultos²³, plantea nuevos retos. Los gliomas IDH-mutado (IDHm) y algunos GB como los GB moleculares, estos últimos tumores con un patrón radiológico de bajo grado, pero con mutaciones que cumplen el criterio para GB teniendo un comportamiento igual de agresivo a los GB clásicos, pueden no captar contraste o tener captaciones tenues mal definidas^43,44. En estos casos puede ser confuso qué criterios se deberían emplear y se evidencia la necesidad de retomar la valoración de la enfermedad no captante.

• -

  Persisten las dificultades en la identificación de PsP y PsR, a pesar de los intentos de los criterios RANO por paliar este déficit usando RMcon para validar la respuesta en caso de dudas. En este sentido, aunque las técnicas de imagen avanzada por RM (perfusión, difusión, espectroscopía o secuencia Amide Proton Transfer [APT]) han mostrado potencial utilidad en estas situaciones⁴⁵, no se han considerado en el BTIP.

Intentando dar respuesta a estas limitaciones, Youssef et al. publicaron un estudio comparando los criterios RANO-2010, mRANO e iRANO en 526 pacientes con GB de diagnóstico reciente y 580 con GB recurrentes⁴⁶. Encontraron una buena correlación interobservador para cada criterio, sin embargo, en cuanto a supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG), observaron que RANO-2010 y mRANO tienen similar correlación mientras que iRANO no aporta un beneficio significativo. De igual manera, concluyeron que es mejor el uso de la RMpost-rt como RMb y que una RMcon solo es útil dentro de las primeras 12 semanas tras RT. En cuanto a la EnoC, observaron que su valoración en GB no mejora la correlación respecto a SLP y SG, incluso en el caso de tratamiento con bevacizumab.

Aunque este estudio solo evaluó pacientes con GB, los autores sugieren que la evaluación de EnoC podría ser útil ante la falta de EC en IDHm, pero indican que se requieren más estudios.

Nuevos criterios RANO-2.0

Tras la evaluación por Youssef et al. de los criterios RANO previos⁴⁶ y teniendo en cuenta la nueva clasificación de tumores de la OMS²³, se han publicados los nuevos criterios RANO-2.0. Se resumen a continuación estos nuevos criterios (tabla 3), señalando algunos puntos a tener en cuenta (tabla 4).

Tabla 3.

Resumen de las respuestas tumorales contempladas en RANO 2.0

Criterios de respuesta		Glioblastomas	Gliomas con mutación IDH y otros gliomas
Respuesta completa (debe cumplir todos los criterios)	A. Enfermedad medible	Desaparición	Desaparición
	B. Enfermedad NO medible	Desaparición	Desaparición
	C. Nuevas lesiones	No	No
	D. Persistencia temporal	≥ 4 semanas	≥ 4 semanas
	E. RM comparación	RM basal	RM basal
Respuesta parcial (debe cumplir todos los criterios)	A. Enfermedad medible
	1. Lesiones diana	Reducción 2 D: ≥ 50%, 3 D: ≥ 65%
	a. Enfermedad captante	Reducción	Reducción
	b. Enfermedad NO captante	No aplica	Reducción
	2. Lesiones NO diana
	a. Enfermedad captante	Estable o reducción	Estable o reducción
	b. Enfermedad NO captante	No aplica	Estable o reducción
	B. Enfermedad NO medible
	a. Enfermedad captante	Estable o reducción	Estable o reducción
	b. Enfermedad NO captante	No aplica	Estable o reducción
	C. Nuevas lesiones	No	No
	D. Persistencia temporal	≥ 4 semanas	≥ 4 semanas
	E. RM comparación	RM basal	RM basal
Respuesta minor (debe cumplir todos los criterios)	A. Enfermedad medible		Solo aplica en enf. NO captante. Reducción 2 D: 25-50%, 3 D: 40-65%
	1. Lesiones diana
	a. Enfermedad captante		Estable
	b. Enfermedad NO captante		Reducción
	2. Lesiones NO diana
	a. Enfermedad captante		Estable
	b. Enfermedad NO captante		Estable o reducción
	B. Enfermedad NO medible	No aplica
	a. Enfermedad captante		Estable
	b. Enfermedad NO captante		Estable o reducción
	C. Nuevas lesiones		No
	D. Persistencia temporal		≥ 4 semanas
	E. RM comparación		RM basal
Enfermedad estable (debe cumplir todos los criterios)	A. Enfermedad medible
	1. Lesiones diana	No cumple RC, RP, Rm o PE
	a. Enfermedad captante	Estable	Estable
	b. Enfermedad NO captante	No aplica	Estable
	2. Lesiones NO diana
	a. Enfermedad captante	Estable o reducción	Estable o reducción
	b. Enfermedad NO captante	No aplica	Estable o reducción
	B. Enfermedad NO medible
	a. Enfermedad captante	Estable o reducción	Estable o reducción
	b. Enfermedad NO captante	No aplica	Estable o reducción
	C. Nuevas lesiones	No	No
	D. Persistencia temporal	≥ 4 semanas	≥ 4 semanas
	E. RM comparación	RM basal	RM basal
Progresión de la enfermedad (debe cumplir por lo menos con uno de los criterios)	A. Enfermedad medible
	1. Lesiones diana	Aumento 2 D: ≥ 25%, 3 D: ≥ 40%. Mantenido en 2 RM consecutivas > 4 semanas
	a. Enfermedad captante	Aumento	Aumento
	RM confirmatoria
	< 12 semanas post-RT	Sí	Sí
	> 12 semanas post-RT	No necesaria	Opcional
	b. Enfermedad NO captante	No aplica	Aumento
	2. Lesiones NO diana
	a. Enfermedad captante	Aumento	Aumento
	b. Enfermedad NO captante	No aplica	Aumento
	B. Enfermedad NO medible	Aumento de tamaño, alcanzando al menos 10x10x10 mm (2 D o 3 D)
	a. Enfermedad captante	Sí	Sí
	b. Enfermedad NO captante	No aplica	Sí
	C. Nuevas lesiones medibles	Sí	Sí
	D. Enfermedad leptomeníngea	Sí	Sí
	E. Persistencia temporal	≥ 4 semanas	≥ 4 semanas
	F. RM comparación	RM con mejor respuesta	RM con mejor respuesta

IDH: gen isocitrato deshidrogenasa; PE: progresión de la enfermedad; RANO: Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group; RC: respuesta completa; RM: resonancia magnética; Rm: respuesta minor; RP: respuesta parcial; RT: radioterapia

Tabla 4.

Puntos clave en la valoración de la respuesta tumoral usando los criterios RANO 2.0

Los criterios RANO2.0 son aplicables a todos los tipos de gliomas y pueden servir de guía en la práctica clínica.

Es esencial conocer el tipo histológico del tumor, los tratamientos aplicados y el momento del seguimiento.

La RM basal para el posterior seguimiento radiológico será la RM posradioterapia (si no se trata con radioterapia, la RM basal será la RM posquirúrgica o previa al inicio del tratamiento).

En el seguimiento radiológico de gliomas no basta con comparar con el estudio inmediatamente previo: se debe comparar con la RM basal o la RM con mejor respuesta tumoral (ante EE, RP o RC hay que comprar con la RM basal, ante sospecha de PE, hay que comparar con la RM con la mejor respuesta tumoral).

GB: basta con valorar la enfermedad captante para definir la respuesta tumoral.

Resto de gliomas: valorar tanto la enfermedad captante como la no captante (enfermedad T2/FLAIR).

Las RM de confirmación solo son necesarias en las primeras 12 semanas tras RT, posterior a este periodo no es necesaria en glioblastomas y es opcional para el resto de las tumoraciones gliales.

La aparición de una nueva lesión no indica siempre progresión: para serlo debe ser medible (si se necesita RM confirmatoria, se incluirá en el global de las lesiones diana, y si no la necesita se podrá establecer la progresión).

Los criterios RANO 2.0 no son excluyentes respecto al criterio clínico y radiológico, con lo cual ante la duda de progresión siempre se puede realizar un control precoz independiente de la fase de tratamiento o tipo tumoral.

EE: enfermedad estable; GB: glioblastomas; PE: progresión de la enfermedad; RANO: Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group; RC: respuesta completa; RM: resonancia magnética; RP: respuesta parcial; RT: radioterapia.

Protocolo de resonancia magnética recomendado

Se mantiene la recomendación del protocolo BTIP sin una actualización del mismo. Incluiría secuencias T1-3D basal y poscontraste, axial FLAIR-2D, axial difusión y axial T2-2D, tanto para equipos de 1,5 T como de 3 T (tabla 2).

Resonancia magnética basal

Se determina que la RMb es la RMpost-rt (aproximadamente a las cuatro semanas tras finalizar RT) en GB de nuevo diagnóstico. Si no se realiza RT, la RMb debe ser la RM previa al inicio del tratamiento quimioterápico (RMpre-qt), realizada lo más próximo al inicio del tratamiento (no más de 14 días), y no la RMpost-qx inmediata. En gliomas recurrentes, se debe confirmar la PE valorando los estudios de los últimos tres meses para GB y gliomas grado 4 IDHm, y de los últimos 12 meses para grado 2 y 3 IDHm u otros tumores gliales. Tras la confirmación de la PE, se debe usar la RMpre-qt como RMb.

Categorización y umbrales de respuesta

No hay cambios en la categorización de las respuestas tumorales. La RC supone la completa desaparición de LM y no medible. La RP es una reducción del 50% en m2D (65% m3D) respecto a la RMb. La PE se alcanza con un aumento del 25% en m2D (40% m3D) respecto a la RMb o la mejor respuesta después del inicio de la terapia si se ha evidenciado una reducción respecto a la valoración de RMb. Debe tenerse en cuenta que estos cambios porcentuales no son necesariamente en referencia al estudio inmediatamente previo cuando este no sea la mejor respuesta. Se puede considerar EE todo lo que no cumpla criterios para el resto de las respuestas tumorales. Adicionalmente, para IDHm y otros gliomas no GB persiste la categoría de Rmin, consistente en la reducción de EnoC entre un 25-50% en m2D (40-65% m3D) con estabilidad de EC. Hay que considerar que el mejor resultado radiológico de los pacientes que no cumplan con criterios de LM, como en el caso de gliomas con resección quirúrgica completa, es EE.

Medición

• –

  La medición principal se realiza en m2D, siendo la suma de los productos de las medidas de las diferentes lesiones LD ([A x B = AB] + [C x D = CD]) el valor comparativo respecto al control radiológico, y se deja como opcional la m3D siendo el comparativo el volumen tumoral.

• –

  Se considera LM las lesiones de márgenes bien delimitados que tienen por lo menos 10x10 mm en m2D en cualquier plano del espacio y visibles en dos o más cortes, o por lo menos 10x10x10 mm en m3D (fig. 1). Se considera enfermedad no medible las lesiones inferiores a estas medidas o con márgenes mal definidos, teniendo en cuenta que no se debe incluir en la medición las cavidades posquirúrgicas ni el componente necrótico o quístico tumoral. En el caso de lesiones predominantemente quísticas, solo se consideran medibles los engrosamientos parietales mayores a 10x10 mm (figs. 2 y 3) y no se incluye en la medición el componente quístico.

  
  

  Figura 1.

  Hombre de 32 años con diagnóstico de astrocitoma grado 4 IDH-mutado a nivel frontoinsular izquierdo. RM diagnóstica con secuencias FLAIR (A) y T1 poscontraste (B). RM basal correspondiente a RM posradioterapia, con alteración de señal pericavidad en FLAIR (C), sin afectación parietal (D), ni captación de contraste (E). Tras 20 meses de seguimiento, en una nueva RM de control (F-J), se observa una nueva lesión no captante medible (círculo amarillo) a nivel parietal, correspondiente a progresión de la enfermedad. Se decide realizar una nueva RM de control (K,L), reafirmando la progresión de la enfermedad tras el aumento de la lesión no captante (círculo azul) y aparición de diseminación leptomeníngea (flecha). Existe también un componente captante pericavidad (asterisco), pero no es medible.

  IDH: gen isocitrato deshidrogenasa; RM: resonancia magnética.
  
  

  Figura 2.

  Glioblastoma en una mujer de 67 años a nivel temporoinsular izquierdo. Control radiológico evolutivo valorado en secuencias FLAIR y T1 poscontraste, desde la RM diagnóstica (A, B), RM posquirúrgica 48 horas (C,D), RM posradioterapia correspondiente a la RM basal (E,F) a RM de 1.° (G,H), 2.° (I,J) y 3.° (K,L) control. La RM posquirúrgica 48 horas muestra resección completa del componente captante tumoral (cabezas de flecha). Existe en la RM basal una lesión medible captante de contraste (flecha), que en el 1° control no muestra cambios (enfermedad estable), en el 2° control muestra reducción de tamaño (respuesta parcial) y en el 3° control desaparece (respuesta completa). En los siguientes controles esta última RM será la RM de comparación al ser la RM con mejor respuesta.

  RM: resonancia magnética.
  
  

  Figura 3.

  Mujer de 76 años con diagnóstico de glioblastoma parietal derecho demostrado en RM con secuencias FLAIR, T1 poscontraste y mapa de CBV en perfusión DSC (A,B,C). Resección completa del componente captante en la RM posquirúrgica 24 horas (D). En la RM posradioterpaia (E,F), correspondiente a la RM basal, existe un área nodular parietal de captación contraste (asterisco) sin aumento significativo de volumen en el mapa de CBV del estudio de perfusión DSC (F). En los siguientes controles, seis semanas (G) y 12 semanas posconcomitancia (H, I) se observa una reducción de tamaño del área captante, sin aumento del volumen (I), hallazgos en relación con pseudoprogresión.

  CBV: volumen sanguíneo cerebral; DSC: perfusión mediante susceptibilidad magnética dinámica; RM: resonancia magnética.
• –

  La medición se realiza en EC (fig. 2) y se reincorpora la medición en T2/FLAIR de EnoC (fig. 1). En los GB se recomienda medir solo la EC (fig. 2) y en IDHm y otros gliomas no GB sin EC medir la EnoC (fig. 1). En casos de GB sin EC (GB moleculares), es posible la valoración de EnoC, hasta la aparición de EC medible. En caso de IDHm y otros gliomas no GB con una mezcla de EC y EnoC, es posible la medición de ambos componentes.

• –

  Para la valoración de GB en tratamiento con antiangiogénicos, en los que puede existir PsR, no se recomienda la medición de EnoC por su difícil diferenciación con cambios secundarios al tratamiento.

Lesiones diana

En caso de tumores con múltiples LM, se deben identificar hasta tres LD, que deben ser EC o EnoC. Si el ensayo clínico permite la valoración tanto de EC como EnoC, se pueden identificar hasta cuatro LD, con un máximo de dos LM de EC y dos LM de EnoC. Las demás LM se considerarán como no diana y deben registrarse, pero no incluirse en el cálculo del tamaño tumoral. Si en siguientes controles existen lesiones no diana que aumenten de tamaño, o lesiones no medibles que pasen a LM (incremento de por lo menos 5x5 mm y medidas totales de por lo menos 10x10 mm en m2D o su correspondiente en m3D), se debe considerar progresión de estas lesiones e incluirse sin superar el límite de LD máximas. Adicionalmente, si en estos controles las LD iniciales no cambian de tamaño, pero sí otras lesiones que cumplan criterios de lesión diana, se redefinirán estas últimas como tal.

Nuevas lesiones

Para considerar la aparición de nuevas lesiones que cambien la categoría de respuesta, estas deben ser LM y supone directamente PE (figs. 1 y 4). Solo en el supuesto de estar en el periodo de requerimiento de RMcon (menos de 12 semanas tras la finalización de la RT), estas nuevas lesiones captantes o no captantes no suponen directamente PE y se debe esperar a su crecimiento en la RMcon y que este aumento de tamaño se corresponda con los umbrales de PE (fig. 5).

Figura 4.

Hombre de 82 años con diagnóstico de glioblastoma en el giro frontal superior derecho. RM de diagnóstico con secuencias FLAIR (A) y T1 poscontraste (B), observando una pequeña captación focal frontal paramedial anterior (cabeza de flecha). En la RM posquirúrgica (C,D,E) se observa la captación pericavidad sin alteración en la difusión (D) correspondiente a resto tumoral (flechas). Se realiza una RM prerradioterapia observando un aumento de tamaño del componente captante, ahora medible (F). En la RM posradioterapia correspondiente a la RM basal, se identifica la desaparición del componente captante (G). En la 1.° RM control tres meses posconcomitancia (H), se evidencia una nueva lesión medible concluyente de progresión de la enfermedad.

RM: resonancia magnética.

Figura 5.

RM de diagnóstico con secuencias FLAIR (A) y T1 poscontraste (B) de glioblastoma a nivel frontoparietal derecho en un hombre de 39 años. La RM posradioterpaia correspondiente a la RM basal (C-E) evidencia un área frontoparietal de alteración de señal FLAIR (C) y un componente captante de contraste (D), con un ligero incremento focal del volumen en el mapa de CBV (flecha) en el estudio de perfusión DSC (E). En la 1.° RM control tres meses posconcomitancia (F-H), se evidencia progresión de la enfermedad al observar un aumento > 25% del componente captante (G), que se correlaciona con áreas de aumento de volumen en perfusión (círculo). Adicionalmente, existe un componente captante no medible que también muestra un aumento del volumen (cabezas de flecha). Nueva RM control (I,J,K) tras el inicio de bevacizumab que evidencia cambios secundarios al tratamiento con antiangiogénicos, en forma de reducción del área de alteración de señal en FLAIR con mejoría del efecto de masa (I), reducción de tamaño del área de captación de contraste (J) y tendencia a la normalización del mapa de volumen (K).

CBV: volumen sanguíneo cerebral; DSC: perfusión mediante susceptibilidad magnética dinámica; RM: resonancia magnética.

La aparición de nuevas lesiones no medibles no condiciona un cambio de categoría de respuesta, pero deben ser controladas en siguientes estudios.

La aparición de diseminación leptomeníngea visible en RM, aunque no medible, también supone PE (fig. 1).

Resonancia magnética de confirmación: ¿cuándo debe realizarse?

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  GB: si existe sospecha de PE en una RM dentro de las 12 semanas tras RT, se debe realizar una RMcon, ya que la incidencia de PsP es alta en este periodo³². Esta RMcon se realiza dentro de cuatro a ocho semanas posteriores a los cambios registrados en la RM de sospecha, en donde los cambios deben ser denominados progresión preliminar (PPre). Si se confirma la PE en la RMcon, la RM de PPre será la RM diagnóstica de PE (fig. 5). Sin embargo, si la PE ocurre fuera del campo de irradiación, o existe confirmación por anatomía patológica, no se requiere RMcon. Mas allá de 12 semanas no serían necesarias RMcon (fig. 4).

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  IDHm y otros gliomas no GB: la RMcon también es necesaria en las primeras 12 semanas tras RT ante la aparición de nuevas áreas de captación de contraste sospechosas de PE y dentro del área irradiada. Adicionalmente, como el riesgo de PsP se puede extender más allá de los primeros tres meses, la RMcon se deja como opcional posterior a este periodo.

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  Como la PsP se relaciona directamente con la captación de contraste, ante la sospecha de progresión de EnoC en lesiones no GB, no sería necesaria una RMcon (fig. 1).

Discusión y consideraciones para la aplicación práctica de los criterios RANO-2.0

Los nuevos criterios RANO-2.0 suponen una mejora de los criterios radiológicos de respuesta, pero hay que tener en cuenta que su uso está dirigido a ensayos clínicos. A nivel asistencial, deben ser tomados como una guía que ayude al seguimiento de pacientes con gliomas, pero no deben aplicarse de forma estricta. El objetivo en los ensayos es valorar la eficacia de los fármacos intentando introducir la menor cantidad de sesgos posibles, pero impedir la continuación o interrupción de un tratamiento no siempre redunda en un mejor beneficio para el paciente. Es por esto que la valoración de la respuesta tumoral mediante RANO-2.0 debe ser siempre integrada al criterio clínico y radiológico, a la evolución temporal de la enfermedad y la visión de los distintos especialistas en comités multidisciplinares. Se enumeran a continuación algunos puntos para considerar en el seguimiento radiológico de tumores en el ámbito asistencial.

Esquema temporal de realización de resonancia magnética en el seguimiento radiológico

Los criterios RANO-2.0 no sugieren directamente una temporalidad en el seguimiento por RM. Aunque no existe un consenso absoluto, sí hay recomendaciones en las guías clínicas sobre los periodos entre las RM de control:

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  En gliomas grado 2, realizar controles cada tres a seis meses durante los cinco primeros años y posteriormente controles cada seis a 12 meses^47,48.

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  En gliomas de grado 3 y 4, realizar el primer control a las dos a ocho semanas tras la RT, posteriormente, controles cada dos a cuatro meses (durante tres años) y posteriormente controles cada tres a seis meses^47,48.

Todo ello siempre que no haya consideraciones clínicas o radiológias que hagan necesario una monitorización más frecuente (generalmente al mes) o alargar estos controles.

Además, se debe realizar una RMpost-qx dentro de las 24-48 horas tras la cirugía, de cara a la valoración de restos tumorales y posibles complicaciones⁴⁸.

Un tema objeto de consideración es la realización de una RM entre una y dos semanas previas al inicio de RT (RMpre-rt), necesaria en la mayoría de los ensayos clínicos y además recomendada en las guías internacionales por su papel pronóstico y ayuda en la delimitación del área de irradiación⁴⁹. Varios estudios han demostrado crecimiento tumoral de GB entre la cirugía y el inicio de RT en torno al 40%^50,51 (fig. 4), siendo más probable en pacientes con resecciones parciales, por lo cual una RMpre-rt también podría disminuir los diagnósticos de PsP y aún más en caso de retraso en el inicio del tratamiento.

Una de las limitaciones de este enfoque de seguimiento posquirúrgico es la disponibilidad de la RM en el medio asistencial, pero esta RMpre-rt puede realizarse con un protocolo simplificado que incluya solo secuencias FLAIR-3D y T1-3D sin y con contraste (tabla 2).

El esquema del seguimiento temporal radiológico se muestra en la figura 6.

Figura 6.

Esquema del seguimiento temporal radiológico habitual en la práctica asistencial.

RM DCO: RM de diagnóstico; IQ: intervención quirúrgica; RT: radioterapia; QT: quimioterapia.

Protocolo de imagen de resonancia magnética

El protocolo BTIP recomendado por RANO-2.0⁴⁸ es un protocolo de mínimos que no se ha actualizado desde 2015 y en el que se podrían incluir secuencias adicionales.

Secuencias estructurales como T2* o el estudio de susceptibildad deberían ser consideradas en la valoración tumoral. Son secuencias ampliamente utilizadas a nivel asistencial, que permiten evidenciar las señales de susceptibilidad intratumoral que se correlacionan con las áreas de neovascularización en el caso de recidiva tumoral⁵² y permiten valorar lesiones de microangiopatía inducidas por la RT⁴⁰.

Dentro de las secuencias de RM avanzada, los RANO-2.0 continúan igual que en sus versiones previas, sin incluirlas a excepción de la difusión, ni contemplarlas para determinar la respuesta radiológica¹⁴. Su uso está extendido en el ámbito clínico, particularmente la difusión y la perfusión, y en menor medida, la espectrocopía^53,54, ayudando en la orientación entre crecimiento tumoral y cambios postratamiento^9,30.

Se han publicado múltiples trabajos sobre el empleo del mapa de coeficiente aparente de difusión (ADC) para diferenciar PE y cambios postratameinto^12,55, e incluso en predecir la respuesta al tratamiento. En segundas líneas de tratamiento, tumores recidivados con ADC bajo mejoran la supervivencia con cirugía, mientras que con ADC altos tienen mejor pronóstico con el uso de bevacizumab⁵⁶.

El uso de la perfusión mediante susceptibilidad magnética dinámica (DSC) ha demostrado ser útil en la diferenciación entre cambios postratamiento y recurrencia tumoral, siendo el volumen relativo el parámetro más consistente¹³(figs. 3 y 5). Recientemente, se ha publicado un consenso de parámetros técnicos y de posprocesado de perfusión-DSC⁵⁷, que podría incluirse dentro del BTIP.

Se propone un protocolo adaptado al BTIP incluyendo secuencias para su uso en la práctica asistencial (tabla 2).

Otros aspectos a considerar en la aplicación clínica

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  Confirmación histológica de PE. Pese a que RAN0-2.0 establece que la PE puede ser determinada por el análisis histológico, también reconoce la confiabilidad limitada para diferenciar PE de cambios postratamiento, con falta de acuerdo entre patólogos⁵⁸, aparte de la dificultad de reintervención y disposición de muestras histológicas. En determinados momentos de la evolución, pueden convivir células tumorales y cambios postratamiento que dificulten la decisión diagnóstica patológica. Además, que se detecten células tumorales, no imposibilita que el tratamiento esté o continúe siendo efectivo. Este hecho reitera la dificultad en la valoración postratamiento de los pacientes con tumores, ya que incluso la técnica que se considera de referencia muestra debilidades.

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  PE en RMb. Dentro de RANO-2.0, la RMb es la prueba de inicio para el control evolutivo de la enfermedad, pero no se especifica qué conducta tomar ante un escenario de sospecha de PE en esta RM. Si la RMb corresponde a una RM previa al inicio del tratamiento (RMpre-tto) con sospecha de PE, como no existe el riesgo de PsP, se asume que la PE es real. En caso de que corresponda a una RMpost-rt, si esos cambios están por fuera del área de irradiación también sugieren una PE real, sin embargo, si está dentro del área de irradiación se debe realizar la RMcon (fig. 5). De esta manera, el dilema de la PsP se debe tener presente tanto en la RMb como RM posteriores dentro de las primeras 12 semanas tras RT. Por último, si en la RMb correspondiente a RMpost-rt no existe sospecha de PE, el siguiente control sería en tres meses, momento en el cual el dilema de PsP desaparece para GB (fig. 4). Se debe tener en cuenta que en IDHm pueden existir PsP mas allá de las 12 semanas tras la RT⁵⁹, por lo cual una RMcon posterior a este periodo dependerá del criterio clínico y radiológico.

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  GB molecular. Su seguimiento es un reto al tener un patrón radiológico de bajo grado a pesar tener características moleculares de GB. Inicialmente, podrían no tener EC y, por tanto, este seguimiento podría ser basado en EnoC. En siguientes controles, la aparición de una LM de EC correspondería a PE por RANO-2.0. Este es un punto final en los ensayos clínicos, pero no en la práctica asistencial, por lo que se deberá mantener el seguimiento. Al ser un patrón radiológico mas no un cambio molecular, el seguimiento tras esta PE, deberá ser basado en EC (fig. 4), y no en EnoC, ya que se ha demostrado que la valoración de EnoC en GB no aporta beneficio⁴⁶. En caso de que la PE inicial sea secundaria al crecimiento de EnoC sin evidencia de EC, el seguimiento será basadoa en EnoC hasta la aparición de EC.

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  PsR en GB. Para la valoración de la respuesta tumoral en tratamiento con antiangiogénicos y sospecha de PsR, RANO-2.0 no recomienda la medición de EnoC. Adicionalmente, ya que un alto porcentaje de estos pacientes terminan desarrollando EC³⁶, sí recomienda realizar controles de RM posteriores hasta identificar la nueva EC. Sin embargo, en la practica asistencial, el retraso del diagnóstico de PE puede demorar un posible cambio o intervención terapéutica, y, por tanto, ante el aumento de la EnoC, cuando es claramente concluyente de corresponder a un tumor en secuencias T2/FLAIR y no supone dudas con cambios postratamiento, podría tratarse directamente como PE, no siendo necesario esperar la aparición de nueva EC en siguientes controles.

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  Diseminación subependimaria. En comparación con la diseminación leptomeníngea, la cual sí es criterio de PE, en RANO-2.0 no se menciona la necesidad de la valoración de la enfermedad subependimaria. Hay estudios que indican que ambas son equivalentes en cuanto a pronóstico⁶⁰, y, por tanto, debería también tenerse presente durante la lectura de RM de control en el ámbito asistencial.

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  Dudas de seguimiento. Aunque RANO-2.0 establece unos límites específicos de medición y de respuesta, en ocasiones estos límites no son tan claros (lesiones en el limite de tamaño o porcentajes de cambios en límites de categorización de respuesta, que pueden determinar o no PE). En estos casos, el paciente puede continuar con el tratamiento y ser reevaluado en un nuevo intervalo de RM, acordando en el comité multidisciplinar una vigilancia clínica más estrecha.

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  Dificultades del medio asistencial. En los ensayos clínicos toda la información clínica y radiológica está bien recogida, algo no tan bien establecido por fuera de ellos. Esto es importante porque para una correcta valoración del seguimiento de respuesta, se debe saber cuál RM es la de mejor respuesta en caso de sospecha de PE, que no es necesariamente el estudio previo, así como saber el momento del tratamiento en el que se encuentra el paciente. En este sentido, se han hecho esfuerzos en crear informes estructurados con una información más precisa, siendo un ejemplo interesante el sistema de valoración Brain Tumor Reporting and Data System (BT-RADS)¹⁵, aun así queda camino por recorrer en la estructuración de la información clínica, quirúrgica y radiológica relevante para el seguimiento radiológico.

Mejoras y perspectivas de futuro en el seguimiento de tumores

La reciente publicación de los criterios RANO-2.0 da un punto de partida para su implementación en ensayos clínicos. En este sentido, se requieren futuros análisis para determinar su validez en este entorno, así como determinar si es factible su aplicación en la práctica asistencia. Igualmente, queda por ver la utilidad del seguimiento de EC y EnoC en IDHm, o la utilidad de EnoC en GB moleculares, e incluso si es necesaria esta distinción de la valoración de respuesta en otros gliomas no GB y no IDHm. La inclusión y estandarización de las técnicas avanzadas de RM en BTIP sigue estando pendiente, y es de esperar que en próximas actualizaciones se tenga presente, pudiendo también tenerse en cuenta otras pruebas de imagen como la tomografía por emisión de positrones (PET)⁶¹, o implementar análisis radiómicos y de inteligencia artificial^62,63, de tan reciente auge.

Conclusión

Los criterios RANO-2.0 están por primera vez están basados en datos de validación clínica, siendo más sólidos y fiables, englobando todos los tipos de gliomas y los diferentes tratamientos. Aunque son criterios diseñados para ser aplicados en ensayos clínicos, su conocimiento y comprensión es crucial ya que pueden ser de gran ayuda en la valoración radiológica en la práctica asistencial de pacientes con gliomas.

Autoría

• 1.

  Responsable de la integridad del estudio: C. Pineda Ibarra, S. González Ortiz.

• 2.

  Concepción del estudio: C. Pineda Ibarra, S. González Ortiz.

• 3.

  Diseño del artículo: C. Pineda Ibarra, S. González Ortiz.

• 4.

  Obtención de los datos: C. Pineda Ibarra, S. González Ortiz.

• 5.

  Análisis e interpretación de los datos: C. Pineda Ibarra, S. González Ortiz.

• 6.

  Tratamiento estadístico: C. Pineda Ibarra, S. González Ortiz.

• 7.

  Búsqueda bibliográfica: C. Pineda Ibarra, S. González Ortiz.

• 8.

  Redacción del trabajo: C. Pineda Ibarra, S. González Ortiz.

• 9.

  Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: L. Oleaga Zufiria, I. Valduvieco Ruiz, E. Pineda Losada, T. Pujol Farré.

• 10.

  Aprobación de la versión final: C. Pineda Ibarra, S. González Ortiz, L. Oleaga Zufiria, I. Valduvieco Ruiz, E. Pineda Losada, T. Pujol Farré.

Financiación

Este trabajo no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

A todos los miembros y pacientes del comité de neuro-oncología del Hospital Clinic