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En cuanto a la progresión, a pesar de las discrepancias existentes en la literatura, se considera que la BCG también podría tener beneficio si se completa el régimen de mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Después del tratamiento con BCG, la probabilidad de manifestarse de nuevo a uno y cinco años es de 15-61% y 31-78%, respectivamente. En el caso de la evolución, hasta 17 y 45% de uno a cinco años, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede decir que un paciente no responde a la BCG (BCG insensible) cuando se produce una repetición de un TVNMI después de tratamiento adecuado con BCG, y en el que la probabilidad de presentar un beneficio clínico si continuamos con dicha BCG es muy bajo. Los parámetros de la definición requieren que se trate de una recurrencia de alto grado (AG), considerar el tiempo de la persistencia después de la última exposición a BCG (Ta-T1 refractario seis meses; carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> [CIS] 12 meses), y haberse administrado, al menos, cinco dosis de inducción y dos de una segunda inducción o mantenimiento, siendo esta última la definición de «tratamiento adecuado con BCG» según la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) de EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este escenario, el tratamiento de elección es la cistectomía radical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Dicha cirugía presenta una supervivencia libre de recurrencia a cinco años de 71,4%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Sin embargo, dado que se trata de una intervención quirúrgica que presenta una alta tasa de complicaciones posoperatorias (34,9%) y mortalidad a 90 días (4,7%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, y que además se plantea en muchas ocasiones en pacientes ancianos, con comorbilidades que ya han recibido tratamientos previos, en los últimos años se han desarrollado alternativas de terapia conservadora vesical en aquellas personas con tumores que no responden a BCG.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los principales problemas que ha tenido el desarrollo de los ensayos clínicos en este ámbito ha sido la interpretación de los resultados, basados en muchas ocasiones en definiciones complejas de fracaso a la BCG. Según la terminología actual, este comprende las siguientes categorías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tumor refractario a BCG: T1G3/AG a los tres meses; TaG3/AG después de los tres y/o a los seis meses tras la reinducción o primer mantenimiento; CIS sin tumor papilar asociado a los tres meses y que persiste a los seis meses después de reinducción o primer mantenimiento; presencia de tumor de AG durante el tratamiento de conservación.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tumor recurrente después de BCG: persistencia de tumor G3/AG después de completar mantenimiento con BCG a pesar de una respuesta completa (RC) inicial.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tumor insensible a BCG: tumor T1Ta/AG que recurre dentro de los seis meses de un tratamiento adecuado con BCG, o aparición de CIS durante los 12 meses de un tratamiento correcto con BCG.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Intolerancia a la BCG: aparición de efectos secundarios que impiden completar un tratamiento adecuado con BCG.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, se define la categoría de pacientes BCG expuestos que sufren una recidiva tras tratamiento con BCG sin cumplir los criterios de BCG insensible, y que pueden beneficiarse de terapia adicional con más BCG. Esta categoría de sujetos de alto riesgo incluye<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">BCG resistente, definido como aquel TVNMI AG Ta o CIS persistente a los tres meses, tras haber recibido al menos cinco de seis dosis de BCG de inducción.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recurrencia tardía tras tratamiento inadecuado con BCG.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recurrencia tardía tras tratamiento adecuado con BCG.</p></li></ul></p></li></ul></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes BCG expuestos y recidivas tardías, más allá de los 24 meses, pueden beneficiarse de nuevo del tratamiento con BCG.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido, y con la finalidad de unificar criterios para la inclusión de pacientes en ensayos clínicos, se ha elaborado un documento dirigido a los promotores en que consensúa la definición de BCG insensible como la presencia de al menos uno de los siguientes criterios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CIS persistente aislado o con tumor asociado recurrente Ta-T1 dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de tratamiento adecuado con BCG.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tumor recurrente de AG Ta-T1 dentro de los seis meses posteriores a la finalización de tratamiento adecuado con BCG.</p></li></ul></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos objetivos son aplicables al CIS no respondedor a BCG y requieren unos resultados de mínimos para recomendar la aprobación de un nuevo fármaco:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tasa de RC a seis meses: 50%</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">•</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Duración de la respuesta en los respondedores CIS y papilar: 30% a 12 meses y 25% a 18.</p></li></ul></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Material y métodos</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se reunió un grupo de cinco expertos en este campo formado por urólogos y oncólogos. De forma conjunta se elaboró y desarrolló el marco temático de contenidos. Se realizó una búsqueda de la literatura de los últimos cinco años (ensayos clínicos en fase de reclutamiento, publicados o con resultados comunicados en congresos, estudios prospectivos, así como retrospectivos adecuadamente diseñados y metaanálisis) en las bases de datos de la Biblioteca Cochrane, Medline (PubMed), con la combinación de las palabras clave en el título o <span class="elsevierStyleItalic">abstract «BCG unresponsive», «BCG failure» y «BCG resistant»</span>, <span class="elsevierStyleItalic">«clinical trials»</span> y <span class="elsevierStyleItalic">«non-muscle invasive bladder cancer</span>». También se revisaron las guías clínicas de la Asociación Europea de Urología (EAU), Asociación Americana de Urología (AUA), <span class="elsevierStyleItalic">National Comprehensive Cancer Network</span> (NCCN), Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). A partir de los artículos escogidos se formularon las sugerencias, categorizando el grado de recomendación específico encontrado mediante teleconferencia entre todos los autores del documento. Para ello se aplicaron los criterios descritos en la metodología <span class="elsevierStyleItalic">Grades of Recommendation Assessment, Development and Evaluation</span> (GRADE), trasladando los resultados a una escala (fuerte, moderado, débil) para una mejor comprensión de las recomendaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Opciones de tratamiento adyuvante intravesical para el paciente bacilo Calmette-Guérin insensible</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía intravesical ha sido el principal método de administración de los tratamientos adyuvantes en el TVNMI, principalmente BCG y mitomicina <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> (MMC). En este sentido, y en el escenario de la enfermedad que no responde a BCG, la búsqueda de alternativas intravesicales ha ido enfocada sobre todo a disminuir la toxicidad asociada a los tratamientos sistémicos, simplificar la administración de las terapias e igualar o superar los resultados oncológicos de dichas terapias (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen actualmente dos agentes intravesicales aprobados por la FDA para el tratamiento del CIS no respondedor a BCG (valrubicina y nadofaragene firadenovec), ninguno aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> (EMA). En TVNMI papilar que no responde a BCG no hay aún aprobaciones. Por otro lado, aunque no aprobados por agencias reguladoras, hay datos publicados con quimioterapia asistida por dispositivos o combinaciones de agentes quimioterápicos, principalmente en pacientes que rechazan o no son candidatos a la cistectomía radical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Por último, existe una amplia serie de alternativas actualmente en fase de ensayo, y que se exponen en otro apartado de este artículo.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Valrubicina</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La valrubicina es una antraciclina semisintética de administración intravesical, análoga de la doxorubicina, pero con una más rápida penetración de la membrana celular y mayor acumulación en el citoplasma de las células. Su aprobación por la FDA para el CIS no respondedor a BCG se produjo antes de la publicación de sus definiciones de fracaso a BCG. Es por esto que sus datos de eficacia no cumplen los criterios para nuevas aprobaciones posteriormente establecidos. Existen diversos estudios llevados a cabo con este fármaco, entre los que destaca el ensayo fase III pivotal publicado en el año 2000<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">13–16</span></a>. En este estudio se trató a 90 pacientes con CIS no respondedor a BCG con un esquema de seis instilaciones semanales de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de valrubicina. Una de sus grandes limitaciones es que para incluir sujetos en el estudio era suficiente con que hubiesen recibido solamente una instilación de BCG; de hecho, únicamente 38% de los individuos había obtenido al menos tres instilaciones del bacilo. Se definió la RC como la ausencia de enfermedad a los seis meses del inicio del tratamiento, siendo esta de 21% y descendiendo hasta 17% al año. Destaca en este trabajo la diferencia entre respondedores y no respondedores con respecto a la proporción de pacientes que conservan su vejiga. En un plazo de dos años, 90% de los sujetos con respuesta inicial habían evitado la cistectomía, comparado con aproximadamente 48% en el grupo de no respondedores. En cuanto al perfil de seguridad, 90% experimentó algún efecto adverso local, la mayoría leves o moderados, siendo los más frecuentes polaquiuria, urgencia y disuria. Solamente tres de los 90 pacientes no pudieron completar el esquema completo debido a la toxicidad. En 2013 se publicó una actualización de estos datos conjuntamente con los obtenidos en el ensayo A9303 que arrojó resultados similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Nadofaragene firadenovec</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace años se conoce la eficacia y tolerancia del interferón alfa-2b en pacientes con tumores que recaen tras BCG; sin embargo, la duración de la respuesta es muy limitada, probablemente debido a la insuficiente exposición a la proteína con las instilaciones clásicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Nadofaragene-firadenovec (rAd-IFNα/Syn3) está formado por dos componentes: rAd-IFNα, un adenovirus recombinante no replicante que transfiere una copia del gen del interferón alfa-2b a las células uroteliales (induciendo de esta forma la producción endógena del interferón), y Syn3, una poliamida que favorece la entrada del virus en las células. En estudios preclínicos esta combinación ha demostrado un importante aumento de la producción local de interferón alfa-2b sin incremento de la producción sistémica, así como significativas respuestas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">19–21</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En diciembre de 2022, la FDA concede su aprobación a esta terapia para su uso en pacientes con CIS que no responden al tratamiento con BCG, basado en los resultados del ensayo fase III pivotal que comunicó los resultados de 151 sujetos (103 en la cohorte de CIS) en el año 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. En este caso el criterio para la inclusión de estos sí cumplió las definiciones exigidas por la FDA. El tratamiento consistió en instilaciones intravesicales de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de nadofaragene firadenovec (3 x 10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> partículas virales/mL), con un esquema de una instilación cada tres meses (cuatro en total). El objetivo principal del estudio fue la tasa de RC a los tres meses, siendo de 53,4% y descendiendo a 40,8 y 24,3% a seis y 12 meses, respectivamente. En cuanto al perfil de seguridad, 70% de los pacientes presentó algún efecto adverso relacionado con el tratamiento, en su mayoría grado 1-2, y siendo los más frecuentes las molestias durante la instilación, cansancio, espasmos vesicales y urgencia miccional.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Gemcitabina/docetaxel</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace algunos años se viene investigando el papel del tratamiento secuencial con gemcitabina y docetaxel por vía intravesical, tanto en el TVNMI de alto riesgo virgen a BCG como en aquellos tumores que no responden a ella. Dados los diferentes mecanismos de acción de ambas moléculas, primero se administra la gemcitabina ya que requiere de síntesis activa de ADN, proceso que podría verse afectado por la actividad antimitótica del docetaxel. El protocolo de tratamiento se compone de una instilación de 1 g de gemcitabina en 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de suero o agua estéril, mantenida durante 60-90 min, seguida de una instilación de 37,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de docetaxel en 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de suero o agua estéril, contenida durante 60-120 min tras la retirada de la sonda vesical.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un registro multicéntrico retrospectivo americano publicado en 2020 incluyó a 276 sujetos que recibieron gemcitabina/docetaxel, de los cuales 105 sufrían TVNMI no respondedor a BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Dentro de este último grupo, para aquellos con CIS no respondedor a BCG la tasa de pacientes libres de enfermedad de AG a dos años fue de 50% (58% en el caso de enfermedad únicamente papilar que no responde a BCG). Todos los participantes de este estudio fueron tratados con seis instilaciones semanales a modo de inducción, mientras que el mantenimiento fue opcional, consistiendo en una instilación mensual durante 24 meses. En este sentido, la adición de un esquema de mantenimiento demostró en el análisis multivariante estar asociado significativamente con un menor riesgo de recidiva de la enfermedad. En cuanto al perfil de seguridad, y con datos de toda la serie (276 pacientes), 40,6% sufrió algún efecto adverso y en 9,4% hubo alteración del esquema de tratamiento debido a la toxicidad. Solamente 3,3% no pudo completar el esquema previsto por los efectos secundarios.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La serie retrospectiva unicéntrica más reciente se publicó en 2023 y comunicó los resultados de 97 pacientes con TVNMI no respondedor a BCG tratados con gemcitabina/docetaxel entre 2009 y 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. El esquema de tratamiento consistió en seis instilaciones semanales seguidas de un mantenimiento mensual hasta 24 meses. De los sujetos, 71% presentaba CIS (asociado o no a tumor papilar), mientras que el resto mostró únicamente enfermedad papilar. La supervivencia libre de recurrencia en aquellos con CIS (con o sin tumor papilar) fue de 51, 43, 32 y 18% a uno, dos, tres y cinco años, respectivamente. En el caso de la enfermedad únicamente papilar estas cifras se incrementan hasta 70, 47, 38 y 38% en los mismos puntos del seguimiento. Destaca en el global de la serie una supervivencia cáncer específica de 100% a dos años y de 92% a cinco. En cuanto a la tolerancia, 48% de los pacientes experimentó algún tipo de efecto adverso, todos ellos grado 1-2, y 13% presentó síntomas que alteraron el esquema de tratamiento. El efecto adverso más frecuente fueron los espasmos vesicales.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Quimioterapia asistida por dispositivos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen publicaciones retrospectivas sobre el uso de quimioterapia asistida por diferentes dispositivos en el tratamiento del TVNMI que no responde a BCG, principalmente con quimiohipertermia recirculante (HIVEC), hipertermia inducida por radiofrecuencia (RITE) y <span class="elsevierStyleItalic">electromotive drug administration</span> (EMDA). A continuación, resumimos el artículo más relevante de cada tecnología.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al tratamiento con HIVEC, que ha demostrado preliminarmente unos resultados comparables a la BCG en el tratamiento inicial de los TVNMI de alto riesgo, también se ha empleado en pacientes cuya enfermedad no responde al bacilo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. La serie más numerosa incluye 116 sujetos de diversos centros franceses que se analizaron de forma retrospectiva, tanto CIS como patología papilar, que fueron tratados con seis a ocho instilaciones semanales de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de MMC diluidos en 50 cc de suero salino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. La supervivencia libre de recurrencia fue de 62,9 y 36,8% a uno y dos años, respectivamente. La supervivencia libre de progresión (SLP) a enfermedad músculo invasiva fue de 92,2 y 87,9% a uno y dos años, respectivamente. Ninguno presentó efectos adversos grado 3-5, siendo el más frecuente el dolor hipogástrico, y 6,9% no pudo completar el tratamiento debido a la toxicidad.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto al tratamiento con RITE, los datos más sólidos proceden de un ensayo fase III en el que se incluyeron 104 pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o alto con recaída tras tratamiento con BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Todos fueron aleatorizados, recibiendo en el grupo de intervención MMC con RITE, cada ciclo compuesto por dos instilaciones de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min con 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de MMC cada uno diluidos en 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de agua estéril, con un esquema de seis ciclos semanales de inducción y un mantenimiento con una instilación cada seis semanas el primer año y una cada ocho durante el segundo año; el grupo control, por su lado, recibió BCG con esquema del <span class="elsevierStyleItalic">Southwest Oncology Group</span> (SWOG) durante dos años o el estándar de cada institución (MMC normotérmica o EMDA). El tratamiento con RITE arrojó una supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 35% a dos años, comparado con 41% del grupo control. Este ensayo cerró el reclutamiento de forma prematura debido a la elevada tasa de recurrencia en pacientes con CIS tratados con RITE. De los sujetos del estudio, 81% presentó algún efecto adverso, sin diferencias entre ambos brazos. Destaca con este dispositivo la aparición de algunos efectos adversos grado 3-4, tales como dolor, hematuria, cansancio o <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> cutáneo.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, con EMDA solamente existe un ensayo fase II prospectivo que incluyó a 26 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. El esquema de tratamiento consistió en 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de MMC diluidos en 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de agua estéril mantenidos en la vejiga durante 30 min con corriente eléctrica pulsada de 20 miliamperios, con seis instilaciones semanales seguidas de seis mensuales. Este estudio comunica una tasa libre de enfermedad de AG de 61,5% a tres años, siendo los resultados significativamente peores en aquellos participantes con CIS presente (72,2% vs. 37,5%). En cuanto a la seguridad, destaca 11,5% de sujetos con efectos adversos sistémicos graves (hipersensibilidad a la MMC), en los que se interrumpió el tratamiento. Un total de 23,1% sufrió efectos adversos locales.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Opciones de tratamiento sistémico</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relación con el tratamiento sistémico, puede resultar confuso el justificar este tipo de tratamientos en una enfermedad que, <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span>, no es músculo-invasiva y presenta un riesgo de diseminación muy escaso, mientras exponemos a los pacientes a la potencial toxicidad de una terapia sistémica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los próximos apartados se revisarán los principales datos de las diversas modalidades de tratamiento sistémico que se han explorado en TVNMI.</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Inmunoterapia sistémica</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoterapia ha demostrado su eficacia en el contexto de ensayos clínicos fase III aleatorizados, tanto en enfermedad metastásica como en patología músculo-invasiva no metastásica, y es parte del tratamiento estándar de esta neoplasia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. En lo que respecta al TVNMI, también tenemos datos que apoyan su empleo. Sabemos que los TVNMI no respondedores a BCG tienen una expresión más elevada de PD-L1 que los respondedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, y que el tratamiento con BCG a su vez puede incrementar los niveles de PD-L1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Por lo tanto, se han llevado cabo varios ensayos que testan su uso en diferentes etapas del TVNMI; en este apartado, nos centraremos en datos publicados en la enfermedad no respondedora a BCG, los ensayos en marcha o sin resultados definitivos se abordarán en el siguiente capítulo.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pembrolizumab (KEYNOTE-057)</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo KEYNOTE-057 es el primer estudio que llevó a la aprobación de un inmunoterápico, en este caso pembrolizumab, por parte de la FDA en el escenario de TVNMI. Se trata de un ensayo fase II no aleatorizado de brazo único en el que los pacientes no respondedores a BCG, y no elegibles o que declinaron cistectomía radical, fueron tratados con pembrolizumab a dosis de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada tres semanas durante un máximo de dos años, o hasta progresión o recurrencia del TVNMI.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte A de este ensayo, publicada en 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, se analizó su eficacia en 96 pacientes con CIS con o sin tumor papilar (Ta/T1 de AG), observándose 41% de RC a los tres meses de terapia, una mediana de duración de la RC de 16,3 meses, y 28% de las RC de duración superior a dos años. En cuanto al perfil de toxicidad, 13% de los sujetos presentaron toxicidad grado 3-4 relacionada con el tratamiento y 22% tuvieron una toxicidad inmunomediada, en su mayoría grado 1-2, fundamentalmente hipotiroidismo.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte B, comunicada en 2023<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>, se incluyeron un total de 132 pacientes con tumor papilar (Ta/T1 de AG) sin CIS, obteniendose una mediana de SLE a los 12 meses de 41%, y una mediana de SLP a un estadio más avanzado de la enfermedad o muerte de 44,5 meses. No se observaron diferencias significativas en cuanto a toxicidad en comparación con lo previamente reportado para la cohorte A.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con estos resultados, el pembrolizumab se encuentra aprobado por la FDA para el subgrupo de pacientes representado en la cohorte A, es decir, aquellos con CIS con o sin tumor papilar (Ta/T1 de AG). Aun así, debe tenerse en cuenta la incertidumbre de estos hallazgos, al tratarse de un ensayo no comparativo, y la potencial aparición de toxicidad inmunomediada severa que, aunque poco frecuente, puede comprometer la vida de la persona o causar secuelas a medio-largo plazo.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Atezolizumab (SWOG S1605)</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este ensayo también se trata de un estudio fase II de brazo único en una población similar a la incluida en el KEYNOTE-057, con sujetos no respondedores a BCG y no elegibles o que declinan cistectomía radical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. En este caso se incluyeron un total de 129 personas elegibles para el análisis de eficacia, tratados con atezolizumab 1.200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada tres semanas durante un máximo de un año. Se permiten tanto pacientes con CIS como sin CIS, aunque el objetivo principal del ensayo es la tasa de respuestas a los seis meses en el subgrupo de aquellos con CIS (74). Para estos, la tasa de RC a los seis meses es de 27%, inferior al nivel mínimo preespecificado en el ensayo. La mediana de duración de la RC es de 17 meses, y 56% de esas duran más de un año. Del global de los 129 sujetos del estudio, 10 (9,3%) presentaron progresión a enfermedad músculo-invasiva o metastásica. Y un total de 16% presentaron toxicidad grado 3-5, incluyendo tres muertes tóxicas (miastenia gravis, sepsis y miositis).</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la actividad de atezolizumab pueda parecer menor que la de pembrolizumab en el ensayo KEYNOTE-057, y siendo conscientes de que deben evitarse comparaciones directas entre ensayos clínicos, existen algunas diferencias a considerar. En el S1605 el objetivo principal de RC a seis meses viene definido por una biopsia obligatoria independientemente de los hallazgos de la cistoscopia, mientras que en el KEYNOTYE-057 se realizaba biopsia solo en el caso de alteraciones en la cistoscopia y/o en la citología urinaria. Por otro lado, en algunos casos los investigadores del S1605, ante persistencia de CIS en la evaluación a los tres meses, suspendieron el tratamiento con atezolizumab, aunque el objetivo principal del ensayo fuese RC a los seis meses, lo que puede haber causado no detectar respuestas más tardías a la inmunoterapia. En cualquier caso, y a la espera de resultados de otros ensayos en marcha, por el momento atezolizumab no tiene indicación FDA-EMA para el tratamiento del TVNMI.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Terapia dirigida</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de la terapia dirigida, por el momento solo disponemos de datos de erdafitinib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). Al igual que la inmunoterapia, el erdafitinib ha demostrado su eficacia en enfermedad metastásica, y se está investigando su potencial utilidad en TVNMI, tanto de forma sistémica como intravesical. Las mutaciones activadoras en FGFR son frecuentes en TVNMI, pudiendo encontrarse presentes hasta en 75% de los tumores de bajo grado y siendo menor su frecuencia cuando la enfermedad ya es músculo-invasiva o metastásica. Por lo tanto, el empleo de inhibidores de FGFR en etapas más precoces de la patología parece tener un racional biológico claro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo THOR-2 (BLC2003) se está llevando a cabo en pacientes en TVNMI portadores de alteraciones en FGFR, no respondedores a BCG, y se trata de un ensayo fase II aleatorizado que compara erdafitinib frente al tratamiento de elección del investigador. Los resultados iniciales se han presentado en 2023, analizando los 10 primeros sujetos incluidos en la cohorte 2 del ensayo (con CIS) tratados con erdafitinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. A los dos meses de tratamiento se observa 100% de RC, y a los cinco, 75%. Sin embargo, por lo general las respuestas parecen ser de corta duración, con una mediana de duración de tres meses. Además, tres pacientes (30%) presentaron toxicidad grado 3-4, fundamentalmente xerostomía, onicólisis y mucositis, perfil de toxicidad que ya conocemos por su empleo en enfermedad metastásica. También tenemos los hallazgos de la cohorte 3 exploratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> en sujetos con TVNMI de riesgo intermedio y alteraciones en FGFR (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10). Nuevamente, las tasas de respuestas son elevadas, de 75%, pero de escasa duración (mediana de 2,8 meses). Estos datos de eficacia de corta duración, unidos a un perfil de toxicidad poco favorable, hacen que los inhibidores de FGFR se estén reorientando a un uso intravesical para evitar la toxicidad sistémica de su administración, e intentar, asimismo, mejorar las cifras de eficacia con una mayor exposición del tumor al fármaco por la vía intravesical.</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Ensayos clínicos y tratamientos emergentes en cáncer de vejiga no músculo-invasivo de alto riesgo</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este apartado nos centraremos en la revisión de los tratamientos que se encuentran todavía en fase de estudio y/o sus resultados no han sido comunicados. Clasificamos los tratamientos según su mecanismo de acción.</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Inhibidores de puntos de control inmunológico (PD-1/PD-L1)</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Sasanlimab (PF-06801591)</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ensayo multicéntrico no aleatorizado de fase III (CREST; <a href="ctgov:NCT04165317">NCT04165317</a>) está investigando actualmente el papel de sasanlimab (inhibidor PD-1 subcutáneo) en el TVNMI de alto riesgo. El objetivo es conocer la seguridad y la eficacia oncológica de sasanlimab en pacientes con TVNMI de alto riesgo <span class="elsevierStyleItalic">naïve</span> (cohorte A) o que hayan sido tratados previamente con BCG (cohorte B). En la cohorte A (reclutamiento cerrado), cada participante fue asignado a uno de los tres grupos de tratamiento del estudio: uno recibe sasanlimab y BCG (inducción y mantenimiento); el segundo sasanlimab y BCG solamente inducción; y el tercero únicamente BCG sin sasanlimab (grupo control).</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la cohorte B del estudio, cada nuevo participante será asignado a un grupo de tratamiento del estudio según el tipo de tumor de vejiga (CIS/no CIS). Ambos recibirán sasanlimab. El 31 de agosto de 2022, el promotor anunció la interrupción del reclutamiento en la cohorte B. Tal decisión no se tomó por razones de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Durvalumab</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, se está evaluando durvalumab (inhibidor de PD-L1) en un ensayo fase III (POTOMAC; <a href="ctgov:NCT03528694">NCT03528694</a>) en pacientes con TVNMI BCG <span class="elsevierStyleItalic">naïve</span> y asignados aleatoriamente a tres grupos: 1) durvalumab (1.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg endovenoso cada cuatro semanas/13 ciclos) y BCG inducción y mantenimiento durante dos años; 2) durvalumab (1.500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg endovenoso cada cuatro semanas/13 ciclos) y BCG solamente inducción; y 3) BCG inducción y mantenimiento durante dos años (grupo control).</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ya se ha cerrado y ha reclutado alrededor de 975 pacientes, siendo el criterio de valoración principal la SLE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el escenario del TVNMI que no responde a BCG, 12 recibieron una combinación de durvalumab y oportuzumab-monatox, una inmunotoxina que se une a una molécula de adhesión de las células epiteliales (Ep-CAM). En un análisis intermedio, los autores informaron que 41, 33 y 17%, respectivamente, de los pacientes incluidos estaban libre de enfermedad a los tres, seis y 12 meses después del tratamiento. De los efectos secundarios relacionados con el tratamiento, 8% eran de grado tres o superior. Es de destacar que oportuzumab-monatox se ha estudiado por separado en un ensayo fase 3 de 89 sujetos, quienes tuvieron una RC de 40% a los tres meses después de la instilación, de los cuales 52% permaneció libre de enfermedad al año. El ensayo informó cuatro eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. Sin embargo, la FDA no aprobó la solicitud de licencia para oportuzumab-monatox<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Nivolumab (CHECKMATE-9UT)</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, un estudio aleatorizado de fase 2 (CHECKMATE 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UT; <a href="ctgov:NCT02519256">NCT02519256</a>) cerrado prematuramente por bajo reclutamiento, analizó pacientes que no responden a BCG para evaluar la seguridad de nivolumab (inhibidor de PD-1),<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mesilato de linrodostato (una indolamina inhibidor de la 2,3-dioxigenasa 1 [IDO1]) o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BCG. Los investigadores apoyan el uso de linrodostato debido al potencial papel inmunosupresor de IDO en el TVNMI. El estudio incluye pacientes con TVNMI de alto riesgo con CIS, con o sin un componente papilar que se incluirán en uno de cuatro brazos para monoterapia con nivolumab o una combinación de los tratamientos antes mencionados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Terapias basadas en virus y bacterias</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">TARA-002</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TARA-002 es una mezcla liofilizada de células de <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pyogenes</span> de baja virulencia que se tratan con bencilpenicilina. Se fabrica utilizando el mismo banco de células que OK-432, un <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus</span> del grupo A genéticamente distinto a <span class="elsevierStyleItalic">pyogenes</span>, que se utiliza desde 1975 en Japón para el tratamiento de linfangiomas.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TARA-002 es un inmunopotenciador amplio, que activa tanto el sistema inmunológico innato como el adaptativo en presencia de células tumorales.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ADVANCE-1 de fase 1a/b (aumento y expansión de dosis), está actualmente abierto para pacientes que no pueden acceder a la BCG o han recibido al menos una dosis de BCG o quimioterapia intravesical. El estudio comprende seis semanas de tratamiento con instilación intravesical de TARA-002 y seis de seguimiento posterior. El objetivo es determinar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de TARA-002 en sujetos con CIS o Ta de AG. Es de destacar que aquellos con antecedentes de alergia a penicilinas están excluidos del estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Otros tratamientos emergentes</span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Reinducción con BCG (<span class="elsevierStyleItalic">Re-Challenge</span>)</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La instilación repetida de BCG o reinducción (<span class="elsevierStyleItalic">Re-Challenge</span>) ha demostrado tasas de respuesta de 40 a 60% en sujetos que no respondieron al primer ciclo de BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>, y esta opción terapéutica está contemplada tanto en la guía clínica de la EAU como por la Consulta Internacional de Enfermedades Urológicas (ICUD) para pacientes con TVNMI refractario a BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Por su parte, aunque la guía clínica de la AUA recomienda la cistectomía para todos los sujetos refractarios a BCG, en el caso de persistencia o recurrencia después de un único curso de inducción (tratamiento inadecuado con BCG), se sugiere ofrecer un segundo curso de inducción o mantenimiento BCG. No obstante, esta no será una opción para aquellos con intolerancia a BCG, ni tampoco se recomiendan más ciclos adicionales de BCG (después de dos o más fracasos de BCG) ya que la progresión del tumor es muy probable y la probabilidad de éxito es inferior a 20%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">TAR-200</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">TAR-200 es un sistema de administración de fármacos intravesical que libera gemcitabina de forma continua y controlada a través de un dispositivo colocado dentro de la vejiga. Casi dos tercios de la carga del fármaco se libera en dos semanas a diferencia del tratamiento intravesical estándar donde el tiempo de permanencia es de un máximo de dos horas. El dispositivo TAR-200 se coloca usando una sonda vesical y se extrae con un cistoscopio estándar. Actualmente, TAR-200 y cetrelimab (inhibidor sistémico intravenoso de PD-1) están en evaluación en el estudio multicéntrico aleatorizado de fase 2b en pacientes con TVNMI que no responden a BCG (SunRISe-1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> y en sujetos BCG <span class="elsevierStyleItalic">naïve</span> (SunRISe-3). El ensayo SunRISe-1 presentó en el congreso AUA-23 los primeros resultados del brazo de TAR-200 (23 pacientes) y cetrelimab (24) en monoterapia. El grupo de TAR-200 alcanzó una prometedora tasa de RC de 72,7% y el de cetrelimab de 38,1%. TAR-200 fue bien tolerado y los efectos adversos relacionados con el tratamiento y mayores a grado 3 fueron infrecuentes. A partir de estos resultados se decidió mantener abierto solamente el brazo TAR-200.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante un dispositivo similar, se han presentado recientemente en ESMO-2023 los resultados preliminares del estudio ErdaRIS para pacientes con TVNMI (cohortes 1 y 3). En esta investigación se analiza la eficacia y seguridad de erdafitinib intravesical en aquellos con alteraciones de FGFR. En los 11 sujetos de la cohorte 1 (TVNMI que no responde a BCG) se objetivó una tasa libre de recurrencia de 82% y en la cohorte 3 (quimioablación en TVNMI de riesgo intermedio) de 87% con muy pocos efectos adversos.</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">N-803</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N-803 es un complejo superagonista de interleukina-15 que fue desarrollado para mejorar los efectos mediados por el sistema inmunológico de la propia interleukina-15, permitiendo la activación y proliferación de células asesinas naturales y T CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">+</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>, y también evitando la estimulación de las células T reguladoras, lo que potencia la respuesta inmune causada por BCG. El QUILT-3032 es un ensayo clínico multicéntrico fase II/III de BCG intravesical mezclado con N-803 administrado en régimen estándar de inducción y mantenimiento para 160 pacientes con TVNMI que no responde a BCG. Los autores recientemente informaron de los resultados en dos cohortes: 1) aquellos con CIS con o sin tumores papilares (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>83) y 2) tumores papilares únicamente (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>77). La tasa de RC en la cohorte CIS fue de 71% con una duración media de 24 meses, mientras que, en el grupo papilar, la SLE fue 57 y 48% a uno y dos años, respectivamente. En total, 91 y 95% de los sujetos en las cohortes CIS y no CIS evitaron cistectomía, respectivamente. No hay efectos adversos grados 4 o 5 relacionados con el tratamiento. Tras estos resultados positivos, la FDA aceptó la solicitud de licencia de productos biológicos, otorgando terapia innovadora al N-803 y designación de vía rápida en combinación con BCG para CIS que no responde a BCG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. A pesar de que la FDA inicialmente desestimó su aprobación, el pasado mes de octubre de 2023 ha vuelto a considerar estudiar una posible aprobación.</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Bacilo Calmette-Guérin con interferón-α2β</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El interferón-α (IFN-α) es un inmunomodulador con actividad antiproliferativa y su potencial sinergismo con la BCG, ha justificado la combinación terapéutica de IFN-α y BCG en pacientes con pacientes con TVNMI tras fallo de la BCG. O’Donnell et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> publicaron en 2001 resultados de un estudio retrospectivo incluyendo 42 sujetos consecutivos con TVNMI tras fallo de BCG, y 29 con CIS (10 casos con CIS puro y otros 19 con CIS asociado a tumor papilar). Con una mediana de seguimiento de 30 meses, las tasa de SLE a 12 y 14 meses fueron de 63 y 53%, respectivamente. Un ensayo multicéntrico aleatorizado fase II, publicado por Joudi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>, evaluando la combinación de IFN-α y BCG, incluyó a 1.007 pacientes, 20 y 27% de CIS en los grupos sin tratamiento previo con BCG y aquellos con fracaso de BCG. Con una mediana de seguimiento de 24 meses, las tasas de SLE en sujetos sin tratamiento con BCG previa y en aquellos con fracaso de BCG fueron de 59 y 45%, respectivamente (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.0001). En una reciente revisión sistemática, incluyendo cinco ensayos aleatorizados con un total de 1.231 pacientes con TVNMI, no se observaron diferencias claras entre BCG más IFN-α y BCG sola en cuanto a la recidiva (RR promedio 0,76; intervalo de confianza [IC] de 95%: 0,44 a 1,32).; cuatro ensayos aleatorizados; 925 participantes; evidencia de muy baja calidad) o progresión (RR promedio 0,26; IC de 95%: 0,04 a 1,87; dos ensayos aleatorizados; 219 participantes; evidencia de baja calidad)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">3,50</span></a>.</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145"><span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterial Cell Wall-DNA Complex</span></span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2009, Morales et al. hacían públicos los resultados de un primer ensayo de eficacia y seguridad con <span class="elsevierStyleItalic">mycobacterial cell wall-DNA complex</span> (MCC) en pacientes con TVNMI. De los 55, 52 eran CIS (con o sin tumor papilar asociado) y 44 habían recibido previamente BCG o BCG y quimioterapia. Estos fueron tratados con inducción y mantenimiento con instilaciones semanales de MCC, a dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25) u 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30). En el análisis con intención de tratamiento, las tasas de RC a las 12 y 26 semanas fueron de 27,3 y de 46,4%, con 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En noviembre de 2006 se inició el <a href="ctgov:NCT00406068">NCT00406068</a>, un ensayo multicéntrico fase II/III evaluando la eficacia y seguridad de MCC en el tratamiento de pacientes con TVNMI de alto riesgo refractarios a BCG. Con un diseño en tres fases, inducción, mantenimiento y seguimiento a largo plazo, los que inician tratamiento con un ciclo de seis instilaciones intravesicales de MCC 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, semanales. Evaluados con cistoscopia, citología y biopsias a los tres meses, aquellos libres de enfermedad pasarán a recibir tres instilaciones semanales de MCC, en régimen de mantenimiento, a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses. Los pacientes con enfermedad residual no músculo infiltrante, a los tres meses son considerados para reinducción con otro ciclo de seis instilaciones. El estudio fue completado en julio de 2011, habiendo reclutado 129 sujetos, de ellos 94 (68 CIS con o sin tumor papilar y 26 tumores papilares sin CIS asociado) fueron posteriormente reanalizados, con base en la nueva definición de BCG refractario. Globalmente, la SLE fue de 48,9% a los seis meses, 34,8% al año y 28,3% a los dos años desde la inducción. Las tasas de SLE a seis, 12 y 24 meses fueron de: 61,2, 61,2 y 50,1% en tumores papilares, comparadas con 44,8, 26,5 y 16,6% en CIS, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">52,53</span></a>.</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">CORE1: CG0070<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">+</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pembrolizumab</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cretostimogene grenadenorepvec (CG0070) es un adenovirus oncolítico que, en combinación con pembrolizumab en un ensayo clínico fase 2 diseñado para pacientes que no responden a la BCG (con CIS), ha mostrado unos resultados oncológicos satisfactorios. Todos (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35) recibieron una inducción de CG0070 semanalmente partículas virales por mL durante seis semanas, seguida de un segundo ciclo de inducción semanal durante tres semanas en los que respondieron y seis semanas en los que no hubo respuesta. Posteriormente, todos tuvieron un ciclo de mantenimiento de tres semanas en los meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">3,6,9,12,18</span></a>. Los pacientes recibieron simultáneamente pembrolizumab cada seis semanas (a diferencia de las tres semanas habituales) en una dosis de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg durante dos años. La tasa de respuesta global presentada en AUA-23 en cualquier momento del seguimiento fue del 85% al año del 68%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, en el ámbito de estudios en fase 1 se han publicado los resultados de seguridad y preliminares de eficacia de durvalumab en combinación con BCG o radioterapia en pacientes no respondedores. La RC a tres meses fue de 85 y 50% en los grupos de durvalumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">+</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BCG y durvalumab<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleMonospace">+</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>radioterapia, respectivamente. Al año fue de 73 y 33%, respectivamente. El perfil de seguridad de los 22 sujetos incluidos fue adecuado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>.</p></span></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Conclusiones</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el escenario del TVNMI no respondedor a BCG, a pesar de que la cistectomía radical continúa siendo el tratamiento que se debe ofrecer como primera opción debido a los mejores resultados oncológicos, resulta de trascendental importancia, dada su elevada morbilidad, el valorar en el marco de un comité multidisciplinar y de forma individualizada cada caso en función de las preferencias del paciente y de las características del tumor, opciones de conservación vesical. Atendiendo a las definiciones y criterios de la FDA para sujetos no respondedores a la BCG, las opciones de tratamiento intravesical cumplen adecuadamente con los requerimientos en cuanto a resultados oncológicos, con unas tasas de toxicidad aceptables (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). En cuanto a la terapia sistémica en monoterapia, no parece alcanzar dichos resultados de una forma consistente, aunque los hallazgos de las sucesivas actualizaciones de los ensayos clínicos parecen acercarse a este umbral de eficacia. A esto hay que unir el riesgo bajo, pero no despreciable, de toxicidad inmunomediada aguda. Por lo tanto, debe valorarse el balance riesgo-beneficio en cada paciente de forma individual a la hora de considerar la posibilidad de un tratamiento sistémico en esta fase de la enfermedad. La inclusión de los sujetos en ensayos clínicos resulta de gran importancia para avanzar en el conocimiento de esta etapa de la patología.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2162305" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1834430" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2162306" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1834429" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Opciones de tratamiento adyuvante intravesical para el paciente bacilo Calmette-Guérin insensible" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Valrubicina" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Nadofaragene firadenovec" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Gemcitabina/docetaxel" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Quimioterapia asistida por dispositivos" ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Opciones de tratamiento sistémico" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Inmunoterapia sistémica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Pembrolizumab (KEYNOTE-057)" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Atezolizumab (SWOG S1605)" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Terapia dirigida" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Ensayos clínicos y tratamientos emergentes en cáncer de vejiga no músculo-invasivo de alto riesgo" "secciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Inhibidores de puntos de control inmunológico (PD-1/PD-L1)" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Sasanlimab (PF-06801591)" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Durvalumab" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Nivolumab (CHECKMATE-9UT)" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Terapias basadas en virus y bacterias" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "TARA-002" ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Otros tratamientos emergentes" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Reinducción con BCG (Re-Challenge)" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "TAR-200" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "N-803" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Bacilo Calmette-Guérin con interferón-α2β" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "Mycobacterial Cell Wall-DNA Complex" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0130" "titulo" => "CORE1: CG0070 + pembrolizumab" ] ] ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0135" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2024-01-16" "fechaAceptado" => "2024-01-18" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1834430" "palabras" => array:4 [ 0 => "Bacilo de Calmette-Guérin <span class="elsevierStyleItalic">unresponsive</span>" 1 => "Tratamiento intravesical" 2 => "Tratamiento sistémico" 3 => "Bacilo de Calmette-Guérin <span class="elsevierStyleItalic">unresponsive</span> ensayo clínico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1834429" "palabras" => array:4 [ 0 => "Bacille Calmette-Guérin-unresponsive" 1 => "Intravesical treatment" 2 => "Systemic treatment" 3 => "Bacille Calmette-Guérin-unresponsive clinical trial" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La cistectomía radical es el tratamiento actual de elección para el paciente con tumor vesical no-músculo invasor (TVNMI) no respondedor a bacilo Calmette-Guérin (BCG). Sin embargo, la elevada comorbilidad de esta cirugía y las secuelas que representa para la calidad de vida de los pacientes, requieren considerar la investigación e implementación de opciones terapéuticas de conservación vesical. Dichas opciones, deben evaluarse en comité uro-oncológico de forma individualizada en función de las características del fallo a la BCG, tipo de tumor, preferencias del paciente y opciones de tratamiento disponibles en cada centro. En función de los resultados oncológicos requeridos por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administratio</span>n (FDA) (tasa de respuesta completa [RC] a seis meses para carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> [CIS]: 50%; duración de la respuesta en los respondedores para CIS y papilar: 30% a 12 meses y 25% a 18 meses), no existe en la actualidad una preferencia clara de un tratamiento sobre otro, si bien, la vía intravesical parece ofrecer una menor toxicidad. En este trabajo se resume la evidencia sobre el manejo del TVNMI que no responde a BCG en función de la evidencia científica actual y se aportan recomendaciones consensuadas sobre el tratamiento más adecuado.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Radical cystectomy is the current treatment of choice for patients with BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). However, the high comorbidity of this surgery and its effects on the quality of life of patients require the investigation and implementation of bladder-sparing treatment options. These must be evaluated individually by the uro-oncology committee based on the characteristics of the BCG failure, type of tumor, patient preferences and treatment options available in each center. Based on FDA-required oncologic outcomes (6-month complete response rate for CIS: 50%; duration of response in responders for CIS and papillary: 30% at 12 months and 25% at 18 months), there is not currently a strong preference for one treatment over another, although the intravesical route seems to offer less toxicity. This work summarizes the evidence on the management of BCG-unresponsive NMIBC based on current scientific evidence and provides consensus recommendations on the most appropriate treatment.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "1" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Igual contribución como primer autor.</p>" "identificador" => "fn0005" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a: año; doce: docetaxel; gem: gemcitabina; m: meses; sem: semanal; trim: trimestral; CIS: carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>; pap: papilar; RC: respuesta completa; DR: duración de la respuesta; nc. No consta; HIVEC: quimioterapia recirculante; RITE: hipertermia por radiofrecuencia; EMDA: <span class="elsevierStyleItalic">electromotive drug administration.</span></p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valrubicina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nadofaragene-Firadenovec \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gemcitabina-Docetaxel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HIVEC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RITE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EMDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esquema \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 sem. (800 mg) /6 sem. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 trim. (75 mL/1 año) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 g gem./37,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg doce.1 sem./6 sem.1 mes/24 m. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 sem. (40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg)/6-8 sem. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 sem. (20 mg)/6 sem.1/6 sem-1 a1/8 sem.-2a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 sem. (40 mg)/6 sem.1 mes/6 m. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tipo tumor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIS/papilar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIS/papilar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIS/papilar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DR 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">51 cis/70 pap. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">62,9 (SLR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DR 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">43 cis/47 pap. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36,8 (SLR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 (SLR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">61,5 (3 a) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxicidad local (1-2) (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">81 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">23,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxicidad sistémica (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">nc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">rara \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">rara \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">rara \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evidencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retrospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Retrospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Steinberg et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Boorjian et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Chevuru et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pignot et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Racioppi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3563145.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Opciones de tratamiento intravesical disponibles y/o aprobadas por la FDA</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">a: año; m: meses; sem: semanal; trim: trimestral; CIS: carcinoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>; FDA: Food and Drug Administration; pap: papilar; RC: respuesta completa; DR: duración de la respuesta.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pembrolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Atezolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Erdafitinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esquema \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 inf. (200 mg) / 3 sem.-2 a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 inf./1.200 mg) /3 sem.-1 a \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg oral/díaFGFR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tipo tumor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIS/papilar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIS/papilar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CIS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">100 (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 CIS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">75 (5 m) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DR 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 pap. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">DR 2a (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49 (18 m.) pap. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxicidad local (1-2) (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Toxicidad sistémica (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evidencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fase 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Autor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Balar et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>Necchi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Black et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Catto et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No aprobado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3563142.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Opciones de tratamiento sistémico</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar9015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">HIVEC: quimioterapia recirculante; EMDA: <span class="elsevierStyleItalic">electromotive drug administration</span>.</p><p id="spar8015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">(*) No se formula recomendación por falta de aprobación en España</p>" "tablatextoimagen" => array:4 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicación del tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomendación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Catalogar el fallo a la BCG en función de las definiciones y recomendaciones de las guías EAU y documento FDA. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fuerte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La cistectomía radical es el tratamiento estándar, sin embargo, cada caso debe discutirse de forma individualizada en comité uro-oncológico para valorar otras opciones conservadoras en función del tipo de tumor, opciones disponibles en cada centro y preferencias del paciente. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fuerte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3563146.png" ] ] 1 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Opciones de tratamiento intravesical</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudiar las mutaciones FGFR. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Débil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Considerar la participación de los pacientes en los ensayos clínicos en marcha para BCG <span class="elsevierStyleItalic">unresponsive.</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Para los pacientes cuyo tumor ha fallado a BCG y/o no la han podido completar de forma adecuada por toxicidad, considerar el tratamiento con Gemcitabina-Docetaxel o quimiohipertemia HIVEC en caso de tumor papilar, en función de la disponibilidad de cada centro. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Débil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Para los pacientes cuyo tumor ha fallado a BCG y/o no la han podido completar de forma adecuada por toxicidad, considerar también el tratamiento con EMDA en caso de tumor papilar, en función de la disponibilidad de cada centro. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Débil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nadofaragene Firadenovec y N-803 ya han sido aprobado por la FDA. Considerar su uso en función de la aprobación por las autoridades sanitarias. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(*) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3563143.png" ] ] 2 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Opciones de tratamiento sistémico</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pembrolizumab ya ha sido aprobado por la FDA. Considerar su uso en función de la aprobación por las autoridades sanitarias. Informar al paciente sobre la potencial toxicidad inmunomediada. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(*) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Considerar la participación de los pacientes en los ensayos clínicos en marcha para BCG <span class="elsevierStyleItalic">unresponsive.</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudiar las mutaciones FGFR. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Débil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3563144.png" ] ] 3 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nuevas opciones de tratamiento y ensayos clínicos</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Considerar la participación de los pacientes en los ensayos clínicos en marcha para BCG <span class="elsevierStyleItalic">unresponsive.</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Moderada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3563147.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Recomendaciones en función de la evidencia disponible</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:55 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Intravesical Bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for Ta and T1 bladder cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. 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