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El CaP es una neoplasia andrógeno-dependiente, y la acción de los andrógenos influye en la morfogénesis, la diferenciación, la proliferación celular, las secreciones prostáticas o la respuesta a la terapia hormonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La transición del cáncer de próstata hormonosensible al cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) se considera la principal causa de muerte en los pacientes con CaP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a> y varios cambios citogenéticos y moleculares están relacionados con la transición al fenotipo resistente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">PC3 es una línea celular de cáncer derivada de metástasis óseas, caracterizada como andrógeno-resistente y que expresa el RA en niveles bajos detectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Otra línea celular derivada del CaP es LNCaP, basada en metástasis a los ganglios linfáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>, caracterizada como andrógeno-dependiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los errores de segregación cromosómica aumentan la heterogeneidad genética en las células tumorales, lo que incrementa la evolución de los genomas tumorales a la vez que supone un desafío respecto al tratamiento de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. La inestabilidad genética predice la resistencia a los fármacos y el mal pronóstico en ciertos tipos de cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>, y puede ser un mecanismo adaptativo que permite a las células cancerosas presentar varios genotipos y fenotipos durante períodos de estrés<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">17-21</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inestabilidad genética da lugar a cambios en el número de cromosomas y es una de las alteraciones más frecuentes en los tumores sólidos como el CaP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>. Estas anomalías, conocidas como aneuploidías (pérdida o ganancia de un cromosoma), podrían estar implicadas en el desarrollo y la progresión del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para comprender mejor la progresión del cáncer de próstata hormonosensible al CPRC, este estudio pretende analizar la citogenética y las alteraciones moleculares del RA en el CaP.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Experimentos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span></span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizaron las líneas celulares de cáncer de próstata PC-3 y LNCaP (Datos S1 y S2) en los experimentos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Espécimen quirúrgico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizaron especímenes quirúrgicos de hiperplasia prostática benigna como control, y su uso fue aprobado por el comité de ética institucional (n.° 0258/10)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Hibridación fluorescente <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span></span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El análisis FISH se realizó utilizando el Vysis LSI Androgen Receptor Gene (Xq12), y CEPX (Xp11.1-q11.1) Alpha Satellite DNA - Spectrum Green Probe (Citogem) para el centrómero X (CEP X).</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Ensayo FISH</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células cultivadas se procesaron mediante técnicas citogenéticas convencionales y se colocaron en portaobjetos para secarse al aire. Posteriormente se trataron con 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>xSSC, se deshidrataron con etanol al 70%, 85% y 100% y se secaron al aire. Para la desnaturalización, se utilizaron tres microlitros de cada sonda durante 5 min a 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C en una placa caliente de temperatura controlada. Los portaobjetos se colocaron en una cámara húmeda precalentada y oscura que fue introducida en un incubador a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C durante la noche. Posteriormente se lavaron con una solución 0,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x SSC/0,3% IGEPAL a 73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C, y se transfirieron a 2xSSC/0,1% IGEPAL a temperatura ambiente. Se aplicó tinción de contraste DAPI (Cytocell) a los núcleos interfásicos y los cromosomas. La desparafinación de los especímenes quirúrgicos se realizó en xileno y estos fueron deshidratados en una serie de etanol. Las muestras fueron pretratadas con NaSCN y proteasa y deshidratadas con series de alcohol 70, 85 y 100%. En cada portaobjetos se aplicaron tres microlitros de cada sonda y las muestras se desnaturalizaron con la sonda durante 10 min a 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C en una placa caliente de temperatura controlada y se incubaron en un entorno humidificado a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C en la oscuridad durante la noche. Tras la hibridación, los portaobjetos se lavaron en 2xSSC/0,3% IGEPAL a temperatura ambiente y en la misma solución a 73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C durante 2 min. Los portaobjetos se secaron al aire en la oscuridad. Se aplicó tinción DAPI (Cytocell) sobre el sitio diana hibridado y se cubrió con un cubreobjetos. Todas las muestras, células cultivadas y especímenes quirúrgicos, se examinaron bajo un microscopio de epifluorescencia Nikon Eclipse E600 equipado con triple banda (DAPI/FITC/Texas Red) y se capturó la imagen FISH en el sistema Cytovysion. El gen del RA se etiquetó con la señal de color naranja y el CEPX se etiquetó con la señal de color verde. Se analizaron un total de 100 núcleos interfásicos para calcular la proporción de las señales de color rojo (RA) y verde (Xcen). También se analizaron un total de 9 a 20 metafases. El número de corte mayor que dos (>2) se utilizó para caracterizar las amplificaciones de RA/CEPX y mayor que dos para caracterizar la ganancia de señal de RA y el número de RA/célula<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Digestión con enzimas de restricción</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un total de 100 a 200 ng de ADN fue digerido a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C en una mezcla de reacción de 10-μL que contenía 10 U de HpaII (Thermo Fisher, Lituania) durante 4 h. La PCR se estandarizó para los siguientes cebadores: HUMARA-S y HUMARA-AS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">28-30</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y gel de poliacrilamida</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La amplificación del ADN se realizó en un termociclador Veriti® (Applied Biosystems). La PCR se llevó a cabo en un volumen final de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL que contenía 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM de TRIS HCl (pH 8,3), 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM de KCl, 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM de MgCl2, dNTPs (0,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM de cada nucleótido), 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pmol de cada cebador (HUMARA-S y HUMARA-AS), 1 U de TaqDNA polimerasa y 0,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg de ADN genómico. Los productos de la PCR se visualizaron en un gel de poliacrilamida al 12%, se tiñeron con bromuro de etidio y se fotografiaron en un transiluminador (Uvitec Cambridge, Alliance 4.7 Chroma) bajo luz UV.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Extracción de ARN y reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La extracción de ARN se realizó con el kit mirVana (Ambion, Austin TX, EE. UU.) según las instrucciones del fabricante. El ADN complementario (ADNc) se generó a partir del ARN total utilizando un kit de transcripción inversa de ADNc de alta capacidad (Applied Biosystems, CA, EE. UU.). Los niveles de expresión del RA (Hs_00171172_m1) se analizaron mediante qPCR cuantitativa utilizando el sistema de PCR en tiempo real ABI 7500 Fast Real-Time PCR (Applied Biosystems). Las secuencias diana se amplificaron en una mezcla de reacción de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL que contenía 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de TaqMan Universal PCR Master Mix, 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de TaqMan Gene Expression Assays, 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de cDNA y 3,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL de agua libre de DNasa. La microglobulina beta-2 (Hs_00187842_m1) se utilizó como control endógeno.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Análisis estadístico</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizó la prueba de Mann-Whitney para comparar los grupos. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS 19.0 para Windows con una significación de p ≤ 0,05. Los gráficos se generaron con el software GraphPad Prism 8.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Expresión genética del receptor de andrógenos</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se compararon los niveles de expresión del RA entre las líneas celulares PC3 y LNCaP. En ambas líneas celulares encontramos una regulación a la baja de los niveles del RA, y hubo una diferencia significativa en la expresión del RA entre PC3 (0,00001<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,000005) y LNCaP (0,677<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,180) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0029) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Hibridación fluorescente <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span></span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando realizamos el FISH en la línea celular PC3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>A), encontramos números significativamente más altos para el cromosoma CEPX/célula (2,053<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,100) y RA/célula (2,026<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,140) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,021 y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,010, respectivamente) en comparación con el control (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>B). El ensayo FISH en la línea celular LNCaP (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>C) mostró un mayor número medio de señales para CEPX/célula (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0) y RA/célula (1,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,072) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,018 y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,036, respectivamente) en comparación con el control (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>D).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Ensayo HUMARA-Q</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la amplificación del gen RA en la línea celular PC3, en la muestra sin digestión (WD) observamos la presencia de dos bandas (245 y 292 pb), y tras su digestión no se observó ninguna banda, lo que indica la ausencia de metilación de las dos copias del gen RA que presenta dicha línea celular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). En la línea celular LNCaP, observamos la presencia de dos bandas cuando el ADN no fue digerido (WD); sin embargo, cuando el ADN fue digerido por la enzima HpaII, solo se observó una banda; de esta manera, un RA presente estaba activo, y otro estaba metilado (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Este resultado indica que solo un RA está activo en LNCaP.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Discusión</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inestabilidad cromosómica supone una pérdida o ganancia frecuente y cambios en la estructura cromosómica, lo cual es una característica de la tumorigénesis y la progresión tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo HUMARA se utiliza habitualmente para detectar la inactivación preferente del cromosoma X en mujeres; se basa en el polimorfismo de repeticiones CAG del gen RA, situado en el Xq12, que tiene dos sitios de restricción para la enzima sensible a la metilación HpaII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. En células masculinas, este ensayo fue aplicado por Hayashi et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y por Dasoula et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> para realizar un informe de casos y evaluar la metilación de dos loci hereditarios y metilados, respectivamente, ambos en especímenes de biopsia testicular. Sin embargo, la evaluación realizada en este trabajo analizó la actividad del cromosoma X y la metilación del RA, que aún no había sido demostrada en muestras de CaP.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios han demostrado que la amplificación del RA en las células del CaP se produce tras el inicio de la terapia de privación de andrógenos (TPA); sin embargo, no todos los pacientes presentan necesariamente amplificación del RA durante el tratamiento. Además de la amplificación del RA, ya se ha demostrado que muchas células del CaP presentan polisomía del cromosoma X y, en consecuencia, más copias del gen RA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Visakorpi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> sugirieron que la amplificación del RA se produce durante la terapia de privación de andrógenos y permite que las células del CaP sobrevivan y crezcan en presencia de concentraciones bajas de andrógenos. En nuestros resultados no se observó la amplificación del RA en ninguna de las dos líneas analizadas.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Braun et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> describieron un análisis exhaustivo de los cambios en el número de cromosomas en el CaP mediante el ensayo FISH, investigando el papel de la aneuploidía durante la progresión del CaP. Encontraron que la frecuencia y la extensión de la aneuploidía aumentaban en los estadios avanzados del tumor. En nuestro estudio también hallamos un aumento de la aneuploidía, principalmente en la línea celular PC3, derivada de CaP agresivo.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La amplificación del RA y la polisomía del cromosoma X han sido demostradas en diversos estudios con pacientes con progresión al fenotipo resistente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">37,38</span></a>. En nuestros resultados también encontramos polisomía del cromosoma X, corroborando los datos demostrados en la literatura, en ambas líneas celulares (sensibles y resistentes a la castración) LNCaP y PC3, respectivamente. Los datos disponibles sobre la línea celular PC3 han aportado información controvertida sobre la vía de señalización androgénica y el RA en esta línea celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sica et al<span class="elsevierStyleItalic">.</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> confirmaron la presencia de RA en la línea celular PC3 mediante un ensayo de inmunohistoquímica. En este trabajo demostramos la regulación a la baja del RA en la misma línea celular en un estudio posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y hallamos un descenso del RA en las células PC3 en comparación con las células LNCaP. Además, demostramos que la línea celular PC3 tiene dos cromosomas X y que ningun RA está metilado.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metilación del ADN es crucial para algunos procesos de desarrollo, incluyendo la preservación de la inactivación del cromosoma X. En el cromosoma X inactivo, los sitios CpG están metilados, y en el cromosoma X activo, no. Sin embargo, se desconoce el patrón exacto de metilación en el X activo y en el X inactivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Estos factores pueden estar desencadenados por muchas variables, y en el cáncer, creemos que se debe a factores epigenéticos. Curiosamente, en la línea celular LNCaP, que es sensible a la terapia de privación de andrógenos, demostramos que estas células presentan dos cromosomas X y, en consecuencia, dos genes RA. Por otro lado, se observó que solo un cromosoma X no estaba metilado y, por tanto, solo se observó un RA activo.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen del RA tiene regiones altamente polimórficas en el exón 1, caracterizadas por diferentes repeticiones de CAG y CGC. En los varones normales, estas regiones tienen entre 10 y 35 nucleótidos. Las repeticiones más largas dan lugar a una actividad transcripcional menor del RA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. En un estudio posterior, Palazzolo et al. sugirieron que el aumento o la disminución de estas secuencias interfiere en la regulación transcripcional en tejidos específicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Estos hallazgos pueden explicar los diferentes patrones de las bandas en nuestros resultados.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han demostrado que los cambios en el gen del RA pueden estar asociados a un fenotipo de enfermedad más agresivo e incluso a la resistencia a la castración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En este trabajo observamos que una línea celular sensible a los andrógenos, la LNCaP, tiene dos copias de RA por célula; aunque solo una copia está activa, lo cual es suficiente para la transcripción nuclear y la activación de los genes del elemento para la respuesta androgénica. Es interesante recalcar que, una línea celular conocida inicialmente como andrógeno-resistente, la PC3, tiene dos copias del gen RA, y ambas están activas. Creemos que este fenómeno de activación de las dos copias del gen del RA en la línea celular PC3 se produce como una forma de supervivencia y adaptación celular y que estos receptores son sensibles a bajas concentraciones de hormonas, ya sean suprarrenales, paracrinas, autocrinas o incluso las sintetizadas a partir de moléculas de colesterol. Por lo tanto, se requieren nuevos estudios para comprender mejor la reactivación del gen RA en el fenotipo resistente a la castración. La obtención de esta informacion podría derivar en el desarrollo de nuevas alternativas dirigidas a la eliminación del gen RA en el tejido neoplásico de la próstata.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conclusión</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos demostrado que las líneas celulares del CaP, LNCaP y PC3 tienen dos cromosomas X y dos copias del gen/célula RA. A nivel molecular, se comprobó que la expresión del gen del RA en la línea celular PC3 es 10.000 veces menor que en LNCaP y que ambos RA son activos, a diferencia de LNCaP, donde solo una copia es funcional. El fenotipo del CPRC representa un desafío importante en el ambito del tratamiento urológico, y la comprensión del papel que desempeña el gen RA en este proceso merece atención e investigación profunda.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Autoría/colaboradores</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investigación: PRS, ICS, IS, VRG, JAC, GAS, NIV, MS, KRML, STR, RP.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Análisis de datos: STR.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Redacción del manuscrito PRS, RP.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diseño del estudio: PRS, STR, RP.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Contribuyeron con los reactivos y herramientas esenciales: ICS, IS, VRG, JAC, GAS, NIV.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Supervisión: MS, KRML, STR, RP.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conflicto de intereses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1674017" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Materiales y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1485369" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" 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class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diversos estudios han demostrado que los cambios en el gen RA pueden estar asociados a un fenotipo de enfermedad más agresivo e incluso al cáncer de próstata resistente a la castración. Por este motivo, hemos investigado las alteraciones citogénicas y moleculares asociadas al RA.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Materiales y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Para evaluar la metilación del RA, realizamos un análisis citogenético-molecular mediante hibridación fluorescente <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> que utiliza sondas específicas para el gen del RA (Xq11.12) y el centrómero del cromosoma X. Respecto a la actividad del RA, realizamos un análisis cualitativo de la actividad del receptor de andrógenos humano. Para analizar la expresión del RA en las líneas celulares PC3 y LNCaP, utilizamos ensayos de qPCR.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En el ensayo qPCR, encontramos una regulación a la baja del RA en la línea celular PC3 en comparación con la LNCaP. Hallamos la presencia de polisomía del cromosoma X en las líneas celulares PC-3 y LNCaP mediante el ensayo FISH. En el ensayo HUMARA-Q encontramos la presencia de dos cromosomas X/célula y actividad en ambos RA de la línea celular PC-3. En las células LNCaP hallamos la presencia de dos cromosomas X/célula y la metilación de solo un RA.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusión</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El fenotipo del cáncer de próstata resistente a la castración representa un gran desafio en el tratamiento urológico. Estos cromosomas X y las alteraciones ligadas al RA pueden contribuir a una mejor comprensión de la enfermedad; sin embargo, deben realizarse más estudios para arrojar más luz sobre el papel del RA en el fenotipo del cáncer de próstata resistente a la castración.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Materiales y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Several studies have already shown that changes in the AR gene may be associated with a more aggressive disease phenotype and even castration-resistant prostate cancer. Thus, we investigated cytogenetic and molecular alterations linked to AR.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Materials and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To evaluate AR methylation, we performed a cytogenetic-molecular analysis using fluorescence <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> hybridization that uses specific probes for the AR gene (Xq11.12) and the X chromosome centromere. For AR activity, we performed a qualitative analysis of human androgen receptor activity. To analyze the expression of AR in PC3 and LNCaP cell lines, we used qPCR assays.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In the qPCR assay, we found downregulation of AR in the PC3 cell line compared with the LNCaP. We found the presence of X chromosome polysomy in PC-3 and LNCaP cell lines by FISH assay. In the HUMARA-Q assay, we found two X chromosomes/cell and the activity of both AR in the PC-3 cell line. In LNCaP cells, we found two X chromosomes/cell and methylation of only one AR.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusion</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Castration-resistant prostate cancer phenotype represents a significant challenge in the setting of urological management. The X chromosomes and AR-linked alterations may contribute to a better understanding of the disease. However, further studies should be performed in an attempt to elucidate as much as possible the role of AR in the castration-resistant prostate cancer phenotype.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Materials and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2006 "Ancho" => 1810 "Tamanyo" => 127001 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Número medio de niveles de expresión del RA en las líneas celulares PC3 y LNCaP. 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El color de la figura solo puede apreciarse en la versión electrónica del artículo.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 874 "Ancho" => 1810 "Tamanyo" => 84714 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación del gel de poliacrilamida que demuestra la actividad de dos RA en la célula PC3 tras la digestión con la enzima Hpall. D: digestión; WD: sin digestión.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 466 "Ancho" => 2810 "Tamanyo" => 68887 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Representación del gel de poliacrilamida que demuestra la actividad de dos RA en la célula LNCaP tras la digestión con la enzima Hpall. D: digestión; WD: sin digestión.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:43 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cancer statistics, 2010" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. Jemal" 1 => "R. Siegel" 2 => "J. Xu" 3 => "E. 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Artículo original
Papel de la activación adicional del gen RA en el desarrollo del fenotipo resistente a la castración en el cáncer de próstata
Additional activation of the AR gene may be involved in the development of the castration resistance phenotype in prostate cancer