Anatomía de la próstata en ratones motheaten viable (mev) con mutaciones en el gen de la proteína tirosina fosfatasa SHP-1

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El nivel de fosforilación de una proteína es el resultado de la actividad de 2 tipos de enzimas: las proteínas cinasas encargadas de fosforilar y las proteínas fosfatasas responsables de la defosforilación.Dentro del grupo de las fosfatasas se encuentra la proteína SHP-1, codificada por el gen PTPN6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>, que se expresa principalmente en células hematopoyéticas y epiteliales. La existencia de 2 cepas de ratones con mutaciones que afectan al gen de esta fosfatasa ha permitido conocer su papel regulador. Estas 2 cepas se denominan motheaten (me)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a> y motheaten viable (mev)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>. Su análisis genético ha revelado que los ratones me carecen de SHP-1, mientras que los mev expresan una forma deficiente de la enzima con solo un 20% de actividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,6</a>. Los ratones homocigotos (me/me o mev/mev) muestran anomalías hematopoyéticas que acortan considerablemente la vida de estos animales (2 a 3 semanas para los primeros y 9 a 12 para los otros). Estos ratones padecen hematopoyesis extramedular, esplenomegalia, dermatitis y neumonitis hemorrágica. Se observan alteraciones de la ontogenia linfoide, lo cual lleva a inflamaciones crónicas y a un cuadro de enfermedad autoinmune sistémica evidenciada por una hipergammaglobulinemia, presencia de autoanticuerpos y daños tisulares causados por la presencia circulante de complejos inmunes. También se ven alterados los linfocitos natural killer (NK) y las células de la línea eritoride. El análisis de todas estas alteraciones, evidentemente debidas a la ausencia o defecto de la SHP-1, han permitido demostrar que esta fosfatasa es un regulador negativo de múltiples señales en células hematopoyéticas, entre las que se incluyen las activadas por interleuquinas, factores de crecimiento, adhesión e inmunorreceptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> y ha permitido catalogar a SHP-1 como un potencial gen supresor de tumores. Se ha observado también pérdida o disminución de SHP-1 en distintos tipos de linfomas y leucemias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a>. Todo ello ha llevado a considerar a SHP-1 un gen supresor de tumores.La SHP-1 también se expresa en células epiteliales presentes en el ovario, el páncreas exocrino, la mama, el tiroides y la próstata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9–12</a>. Aunque los estudios realizados en estos tipos celulares son menos abundantes, los datos que van apareciendo demuestran que SHP-1 también va a ser un elemento clave en la regulación de procesos activados por factores de crecimiento, neuropéptidos y citoquinas. Nuestro grupo de investigación fue el primero en demostrar la presencia de esta enzima en la próstata ventral de rata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>, en las líneas celulares tumorales prostáticas humanas PC3 y LNCaP y en la próstata humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. También hemos demostrado que en las células PC3 el neuropéptido somatostatina inhibe la proliferación celular aumentando la actividad y la expresión de SHP-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>.Los estudios realizados con los ratones motheaten y motheaten viable se han circunscrito principalmente a las células de la línea hematopoyética. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue realizar un análisis histológico del aparato genitourinario de ratones macho mev.Material y métodoLos ratones mutantes heterocigotos mev (C57BL/6J-Ptpn6mev) se consiguieron de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, EE. UU.). Los ratones mutantes homocigotos mev/mev así como los salvajes+/+ utilizados como controles se obtuvieron por apareamiento de los heterocigotos mev/+. Todos los ratones fueron criados en el animalario de la Universidad de Alcalá (Alcalá de Henares, Madrid) siguiendo los protocolos de normativa para el cuidado y cría de animales de la Comunidad de Madrid. Ocho ratones tipo salvaje (wt/wt) y 5 ratones homocigotos mev/mev adultos fueron sacrificados a las 7 semanas de vida para estudiar la anatomía macroscópica y microscópica del complejo prostático y seminal. El genotipado del locus Ptpn6 se realizó por PCR para verificar los fenotipos wt/wt y mev/mev. Los cebadores utilizados fueron: 5′- GGT ATT GAA CAA GGA CCA AGG-3′ (común), 5′-GAG GTG GAG AAA GGC CGG GT-3′ (salvaje) y 5′-GAG GTG GAG AAA GGC CGG GA-3′ (mev). Estos cebadores, así como el protocolo sugerido fue el propuesto por The Jackson Laboratory.Los animales se sacrificaron con anestesia de éter suave. Se procedió a la disección anatómica siguiendo las recomendaciones de Bar Harbor Pathology Workshop<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a>, llevándose a cabo la extracción del bloque genitourinario y su disección macroscópica con la ayuda de un microscopio de disección. El bloque genitourinario extraído contiene los lóbulos prostáticos, las vesículas seminales (S), las glándulas ampulares (A), los conductos deferentes proximales (D), la vejiga (V) y la uretra proximal (UR). La disección individualizada de las diferentes porciones o glándulas prostáticas del ratón permite separar: próstata anterior o glándula coagulante (GC), próstata ventral (PV), próstata dorsal (PD) y próstata lateral (PL) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Se etiquetó de manera independiente cada porción glandular procedente de cada animal. En cada individuo se llevó a cabo una evaluación histológica de las estructuras genitales, incluyendo deferente, epidídimo y teste. Se evaluó cualitativamente el estado de espermatogénesis en el componente tubular y la densidad de células de Leydig en el intersticio testicular.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Las muestras se fijaron en formol tamponado. El material se deshidrató en alcoholes de concentración creciente para ser teñido mediante técnica de hematoxilina-eosina convencional en cortes seriados de 4μm. Se evaluó microscópicamente y se llevó a cabo análisis morfométrico computarizado con microscopio óptico acoplado a un sistema computarizado de captura de imagen (Leica Qwin 3.0). Se efectuaron 10 medidas de cada región prostática para cada individuo. Los datos se sometieron a análisis de varianza con el programa Statistical Analysis System, 2004 (SAS). Las diferencias entre las medias se sometieron a la prueba de Tukey utilizando el procedimiento General linear models (GLM)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17–19</a>.ResultadosA nivel macroscópico en el momento de la disección todos los ratones analizados presentaron vejiga urinaria y órganos genitales (pene, testículos, epidídimos y conductos deferentes) normales. Ahora bien, los ratones homocigotos mev/mev estudiados carecieron de vesículas seminales (S), a diferencia de los ratones tipo salvaje wt/wt en los que sí se evidenciaron estos órganos a ambos lados de la vejiga (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Los ratones mev/mev también carecieron de la ampulla (A) o glándula ampular.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>A continuación se procedió al análisis histológico de las diferentes glándula prostáticas, describiendo en primer lugar la de los ratones salvajes+/+. Los lóbulos dispersos que componen el complejo glandular prostático se encuentran separados por una fina cápsula recubierta de mesotelio que solo se aprecia a nivel microscópico. Se componen de un entramado de conductos en forma de ramos, rodeados de una delgada túnica fibromuscular. Las porciones o glándulas prostáticas muestran diferencias histológicas. La próstata dorsal se encuentra recubierta por un epitelio columnar simple, en ocasiones levemente estratificado, con luces glandulares que contienen secreciones eosinofílicas homogéneas. La próstata lateral se parece bastante a la posterior, aunque tiene un epitelio algo más plano y mayor espacio luminar. La próstata coagulante o anterior se encuentra íntimamente adherida a las glándulas seminales en su porción cóncava. Histológicamente muestra un patrón más papilar con epitelio entre cúbico y columnar y abundante secreción glandular. La próstata ventral muestra bordes luminares más planos y una secreción abundante y serosa.En todos los ratones mev/mev todos los lóbulos prostáticos se encontraron atróficos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>) y de forma más relevante la glándula ventral. A nivel anatómico el hallazgo más notorio fue la reducción en el tamaño de la próstata, no proporcional a la reducción en el peso corporal de los ratones mev/mev. El cálculo morfométrico evidenció que la próstata anterior fue 0,4 veces, la próstata ventral 0,19 veces, la próstata dorsal 0,35 veces y la lateral 0,28 veces el tamaño de las respectivas regiones en los ratones C57BL/6J wt/wt (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Desde el punto de vista histológico los ductos prostáticos fueron escasos y de mayor tamaño, y los acinos se encontraban severamente atróficos con luces vacías y escaso y suelto componente epitelial formando penachos y pliegues. El estroma fibromuscular mostró evidentes cambios hiperplásicos en todas las regiones prostáticas. A nivel testicular también se confirmó atrofia epididimaria, espermatogénesis disminuida y menor número de células de Leydig en el intersticio testicular.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>DiscusiónLos ratones utilizados en este trabajo demuestran que la tirosina fosfatasa SHP-1 desempeña un importante papel en la morfogénesis del sistema genitourinario.Los ratones mev, junto con los motheaten, son usados normalmente como modelos de enfermedades autoinmunes e inflamatorias y han permitido descifrar la implicación de esta fosfatasa en estas enfermedades. Otras alteraciones detectadas en estos ratones han sido: disminución del tamaño del timo, aumento del tamaño del bazo debido a la mayor eritropoyesis y mielopoyesis, glomerulonefritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>, aumento del número de mastocitos pulmonares asociado a asma alérgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>, mayor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>, degeneración de la retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>, osteopenia y un aumento de los índices de reabsorción ósea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>. SHP-1 también tiene importancia en el control de la activación glial del sistema nervioso normal y dañado. Dicho papel regulador de astrocitos y microglía ha sido puesto también en envidencia a través del modelo mev<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. Sin embargo, hasta el momento no se había analizado la morfología del aparato genitourinario de estos ratones. Nuestros resultados muestran que la ausencia de SHP-1 altera la anatomía e histología de las glándulas sexuales anejas de los ratones mev/mev: la próstata muestra signos de diferenciación aberrante con atrofia marcada del componente epitelial prostático, que afecta de manera más severa a la glándula ventral y ausencia de vesículas seminales y glándula ampular. Esta glándula es un derivado diverticular del conducto deferente proximal de origen wolfiano que contrasta con el origen del resto de la próstata que procede del seno urogenital. Añade secreciones al semen y colabora con la fertilidad. No tiene un equivalente en el hombre. El epitelio que presenta es columnar simple y se encuentra rodeado de un estroma muscular más denso que el del resto de los ductos prostáticos. También se observó atrofia del epidídimo y disminución de la espermatogénesis y del número de células de Leydig.Datos previos en la literatura ya mostraban que los testículos de estos ratones presentaban un número disminuido de células de Leydig, la espermatogénesis estaba parada en el estado de espermatocito secundario y los niveles de testosterona eran más bajos que en los controles; por lo tanto, no se producía esperma maduro y estos ratones eran estériles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,25</a>. Para intentar restablecer la espermatogénesis y recuperar la fertilidad de estos ratones se trataron con pellets de testosterona; aunque se consiguió completar la espermatogénesis estos ratones siguieron siendo estériles probablemente debido a las alteraciones de las glándulas anejas que nosotros describimos en este trabajo. Es conocido que el crecimiento y el desarrollo de la próstata y de las vesículas seminales se extiende desde el final de la fase fetal hasta la fase adulta y requiere la presencia de andrógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Dado que la testosterona se suministró a estos ratones a las 3 semanas de edad, pudo ser demasiado tarde para recuperar la próstata y las vesículas seminales.En la actualidad cada vez es más evidente que la función prostática no depende solamente de andrógenos; factores de crecimiento, citoquinas e interacciones entre el epitelio y el estroma también controlan el desarrollo y el funcionamiento normal de la próstata y otras glándulas anejas a través de mecanismos que requieren la fosforilación de proteínas en tirosina, por lo que la ausencia de la tirosina fosfatasa SHP-1 puede afectar todos estos procesos y provocar las alteraciones observadas en los ratones mev.En la actualidad se sabe que SHP-1 está presente en la próstata humana y que sus niveles descienden en los tumores de alto grado más metastáticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070">14,15,27</a>; que se requiere la presencia de SHP-1 para un correcto funcionamiento del ciclo celular; que regula la acción de citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> y rutas de supervivencia celular como PI3K/Akt y que esta fosfatasa se localiza en el núcleo de las células prostáticas, lo que la sitúa en disposición de poder regular la expresión génica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>. Todos estos mecanismos controlados por SHP-1 pueden ser responsables directos e indirectos de las alteraciones anatómicas e histológicas encontradas en el desarrollo de las glándulas sexuales anejas de los ratones mev.A la vista de estas observaciones podemos concluir que SHP-1 ejerce un importante papel, no solo en el proceso de hematopoyesis y en la diferenciación de la neuroglía, sino también en la morfogénesis epitelial prostática. Estos hallazgos sugieren que SHP-1 en humanos podría influir en el desarrollo y correcto funcionamiento de la próstata, y alteraciones de su actividad y/o de sus niveles podrían estar en el origen de distintos procesos patológicos como el cáncer de próstata.Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.FinanciaciónEste trabajo ha sido financiado por la Beca Fondo de Investigaciones Sanitarias PI020964." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres364298" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Objetivo" 2 => "Material y método" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusiones" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec343894" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres364299" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Objective" 2 => "Material and method" 3 => "Results" 4 => "Conclusions" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec343895" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y método" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Financiación" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-02-03" "fechaAceptado" => "2014-02-06" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec343894" "palabras" => array:5 [ 0 => "Próstata" 1 => "Anatomía" 2 => "Diferenciación" 3 => "SHP-1" 4 => "Ratón motheaten viable" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec343895" "palabras" => array:5 [ 0 => "Prostate" 1 => "Anatomy" 2 => "Differentiation" 3 => "SHP-1" 4 => "Motheaten viable mouse" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "ObjetivoEstudiar la anatomía de la próstata y la vesícula seminal en ratones motheaten viable (mev) con mutaciones en el gen PTPN6 que conlleva una severa reducción en la actividad de la proteína tirosina fosfatasa SHP-1. Los ratones mev homocigotos muestran múltiples anomalías que incluyen inmunodeficiencias, aumento en la proliferación de macrófagos, neutrófilos y progenitores de eritrocitos, disminución de la densidad ósea y esterilidad. Material y métodoSe analizó la anatomía macro y microscópica de la vesícula seminal y de la próstata, tanto a nivel macro como microscópico, de 5 ratones mev/mev (homocigotos mev) y 8 ratones wt/wt (tipo salvaje) adultos de 7 semanas. Se ha realizado análisis morfométrico computarizado para medir cambios relativos en el volumen epitelial de los diferentes lóbulos prostáticos. ResultadosTodos los ratones estudiados mostraron órganos genitales (pene, testículos, epidídimos, deferentes) y vejiga normales. La vesícula seminal se encontraba ausente en todos los ejemplares mev/mev analizados, siendo normal y muy llamativa en ratones wt/wt. Las diferentes glándulas que componen el complejo prostático (próstata anterior, ventral y dorsolateral) se encontraron atróficas en ratones mev/mev: próstata anterior 0,4 veces, ventral 0,19 veces, dorsal 0,35 veces y lateral 0,28 veces el tamaño de las respectivas regiones en ratones wt/wt. A nivel microscópico los ratones mev/mev mostraron ductos prostáticos mayores y escasos, acinos severamente atróficos con luces vacías y escaso y suelto componente epitelial formando penachos y pliegues, y cambios hiperplásicos en el estroma fibromuscular. ConclusionesLa próstata de ratones mev/mev muestra signos de diferenciación aberrante y el fenotipo resultante puede estar relacionado con la pérdida de función SHP-1. Las anomalías prostáticas en estos ratones influyen, junto con los defectos de la maduración espermática, en su esterilidad. Estos datos sugieren que SHP-1 desempeña un importante papel en la morfogénesis epitelial prostática." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "ObjectiveTo study prostate and seminal vesicle anatomy in viable motheaten (mev) with mutations in PTPN6 gene leading to a severe reduction in the activity of protein tyrosine phosphatase SHP-1. Homozygous mev mice exhibit multiple anomalies that include immunodeficiencies, increased proliferation of macrophage, neutrophil, and erythrocyte progenitors, decreased bone density and sterility. Material and methodWe analyzed macro- and microscopic anatomy of the seminal vesicle and prostate macro- and microscopic anatomy of 5 mev/mev and 8wt/wt adult 7 week old mice. Computerized morphometric analysis was performed to measure the relative changes appearing in the epithelial volume of the different prostatic lobes. ResultsAll mice studied revealed normal genital organs (penis, testis, epididymis, vas deferens) and bladder. The seminal vesicle was absent in all mev/mev individuals analyzed, being normal and very noticeable in wt/wt mice. The different glands that compose the prostatic complex (anterior, ventral and dorso-lateral prostate) were atrophied in mev/mev mice: anterior prostate 0.4 times, ventral 0.19 times, dorsal 0.35 times and lateral 0.28 times those of the respective regions in wt/wt mice. Microscopically, mev/mev mice revealed scarce and large prostatic ducts, acini severely atrophic with empty lumen and scarce loose epithelial component forming tufts and infoldings, and hyperplastic changes in fibromuscular stroma. ConclusionsThe prostate of mev/mev mice exhibits signs of aberrant differentiation and the resulting phenotype may be related to the loss of function of SHP-1. Prostatic anomalies in these mice affect, together with defects in sperm maduration, for their sterility. These data suggest SHP-1 plays an important role in prostate epithelial morphogenesis." ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1913 "Ancho" => 1575 "Tamanyo" => 269436 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema anatómico que muestra la relación entre las glándulas accesorias reproductivas del ratón: vesícula seminal (S), glándula coagulante o próstata anterior (GC), próstata ventral (PV), próstata dorsal (PD), próstata lateral (PL), deferente (D), ampulla (A), cuello vesical (CV) y uretra (UR). 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Se aprecia ausencia de vesículas seminales y notable disminución del complejo vesicoprostático en los ratones mev, aunque deferentes, testículos y pene son normales." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2088 "Ancho" => 1625 "Tamanyo" => 857128 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Sección histológica de corte completo del complejo prostático y seminal. En ratones mev se confirma ausencia de vesículas seminales y disminución relativa del tamaño de las estructuras prostáticas, con vejiga urinaria normal." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1434 "Ancho" => 2180 "Tamanyo" => 522794 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cambios histológicos entre las diferentes zonas glandulares prostáticas de ratones C57BL/6J tipo salvaje y homocigotos mev. Se aprecia disminución de la secreción glandular, atrofia epitelial, más marcada en la próstata ventral e hiperplasia fibromuscular del estroma." ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anterior \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dorsal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Lateral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ventral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratones C57BL/6J wt/wt<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10,829±1,791 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,708±2,194 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8,505±2,037 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,669±1,569 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ratones mev/mev<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,321±0,845 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,973±0,610 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,409±0,406 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,074±0,326 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Proporción relativa (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">39,90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34,56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28,32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18,95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab546638.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Valores expresados como media±DS sobre aumento de microscopio fijo." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Cálculo morfométrico de la proporción relativa de superficie entre las diferentes glándulas prostáticas" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:29 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tyrosine phosphorylation: Thirty years and counting" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "T. 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Anatomía de la próstata en ratones motheaten viable (mev) con mutaciones en el gen de la proteína tirosina fosfatasa SHP-1

Prostate anatomy in motheaten viable (mev) mice with mutations in the protein tyrosine phosphatase SHP-1

A. García-Telloa,

Autor para correspondencia

anagtello@yahoo.es

Autor para correspondencia.

, J.C. Anguloa, J. Rodriguez-Ubrevab,c, G. Andrésa, J.I. Lópezd, M. Sánchez-Chapadoe, P. López-Ruizc, B. Colásc

a Servicio de Urología, Hospital Universitario de Getafe, Departamento Clínico, Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad Europea de Madrid, Madrid, España

b Grupo Cromatina y Enfermedad, Programa Epigenética y Biología del Cáncer, Instituto de Investigación Biomédica Bellvitge (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España

c Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España

d Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario de Cruces, Universidad del País Vasco, Baracaldo, Vizcaya, España

e Servicio de Urología, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fosforilaci&#243;n es una de las principales modificaciones que sufren las prote&#237;nas tras ser sintetizadas&#46; Se ha estimado que entre un 30-50&#37; de las prote&#237;nas de organismos eucariotas pueden ser fosforiladas&#46; Esta modificaci&#243;n est&#225; directamente implicada en el control de distintos procesos celulares tales como&#58; migraci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n&#44; apoptosis&#44; diferenciaci&#243;n&#44; metabolismo&#44; inmunidad&#44; aprendizaje y memoria&#46; Por lo tanto&#44; no es sorprendente que cambios en los patrones de fosforilaci&#243;n de las prote&#237;nas se hayan asociado con c&#225;ncer&#44; diabetes y enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El nivel de fosforilaci&#243;n de una prote&#237;na es el resultado de la actividad de 2 tipos de enzimas&#58; las prote&#237;nas cinasas encargadas de fosforilar y las prote&#237;nas fosfatasas responsables de la defosforilaci&#243;n&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro del grupo de las fosfatasas se encuentra la prote&#237;na SHP-1&#44; codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">PTPN6</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; que se expresa principalmente en c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas y epiteliales&#46; La existencia de 2 cepas de ratones con mutaciones que afectan al gen de esta fosfatasa ha permitido conocer su papel regulador&#46; Estas 2 cepas se denominan <span class="elsevierStyleItalic">motheaten &#40;me&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y <span class="elsevierStyleItalic">motheaten viable &#40;me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Su an&#225;lisis gen&#233;tico ha revelado que los ratones <span class="elsevierStyleItalic">me</span> carecen de SHP-1&#44; mientras que los <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span> expresan una forma deficiente de la enzima con solo un 20&#37; de actividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Los ratones homocigotos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">me&#47;me</span> o <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#41; muestran anomal&#237;as hematopoy&#233;ticas que acortan considerablemente la vida de estos animales &#40;2 a 3 semanas para los primeros y 9 a 12 para los otros&#41;&#46; Estos ratones padecen hematopoyesis extramedular&#44; esplenomegalia&#44; dermatitis y neumonitis hemorr&#225;gica&#46; Se observan alteraciones de la ontogenia linfoide&#44; lo cual lleva a inflamaciones cr&#243;nicas y a un cuadro de enfermedad autoinmune sist&#233;mica evidenciada por una hipergammaglobulinemia&#44; presencia de autoanticuerpos y da&#241;os tisulares causados por la presencia circulante de complejos inmunes&#46; Tambi&#233;n se ven alterados los linfocitos <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41; y las c&#233;lulas de la l&#237;nea eritoride&#46; El an&#225;lisis de todas estas alteraciones&#44; evidentemente debidas a la ausencia o defecto de la SHP-1&#44; han permitido demostrar que esta fosfatasa es un regulador negativo de m&#250;ltiples se&#241;ales en c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas&#44; entre las que se incluyen las activadas por interleuquinas&#44; factores de crecimiento&#44; adhesi&#243;n e inmunorreceptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y ha permitido catalogar a SHP-1 como un potencial gen supresor de tumores&#46; Se ha observado tambi&#233;n p&#233;rdida o disminuci&#243;n de SHP-1 en distintos tipos de linfomas y leucemias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Todo ello ha llevado a considerar a SHP-1 un gen supresor de tumores&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La SHP-1 tambi&#233;n se expresa en c&#233;lulas epiteliales presentes en el ovario&#44; el p&#225;ncreas exocrino&#44; la mama&#44; el tiroides y la pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;12</span></a>&#46; Aunque los estudios realizados en estos tipos celulares son menos abundantes&#44; los datos que van apareciendo demuestran que SHP-1 tambi&#233;n va a ser un elemento clave en la regulaci&#243;n de procesos activados por factores de crecimiento&#44; neurop&#233;ptidos y citoquinas&#46; Nuestro grupo de investigaci&#243;n fue el primero en demostrar la presencia de esta enzima en la pr&#243;stata ventral de rata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; en las l&#237;neas celulares tumorales prost&#225;ticas humanas PC3 y LNCaP y en la pr&#243;stata humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tambi&#233;n hemos demostrado que en las c&#233;lulas PC3 el neurop&#233;ptido somatostatina inhibe la proliferaci&#243;n celular aumentando la actividad y la expresi&#243;n de SHP-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios realizados con los ratones <span class="elsevierStyleItalic">motheaten</span> y <span class="elsevierStyleItalic">motheaten viable</span> se han circunscrito principalmente a las c&#233;lulas de la l&#237;nea hematopoy&#233;tica&#46; Por lo tanto&#44; el objetivo de este trabajo fue realizar un an&#225;lisis histol&#243;gico del aparato genitourinario de ratones macho <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ratones mutantes heterocigotos <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span> &#40;C57BL&#47;6J-<span class="elsevierStyleItalic">Ptpn6</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">mev</span></span>&#41; se consiguieron de The Jackson Laboratory &#40;Bar Harbor&#44; Maine&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Los ratones mutantes homocigotos <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span> as&#237; como los salvajes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#47;&#43; utilizados como controles se obtuvieron por apareamiento de los heterocigotos me<span class="elsevierStyleSup">v</span>&#47;&#43;&#46; Todos los ratones fueron criados en el animalario de la Universidad de Alcal&#225; &#40;Alcal&#225; de Henares&#44; Madrid&#41; siguiendo los protocolos de normativa para el cuidado y cr&#237;a de animales de la Comunidad de Madrid&#46; Ocho ratones tipo salvaje <span class="elsevierStyleItalic">&#40;wt&#47;wt&#41;</span> y 5 ratones homocigotos <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span> adultos fueron sacrificados a las 7 semanas de vida para estudiar la anatom&#237;a macrosc&#243;pica y microsc&#243;pica del complejo prost&#225;tico y seminal&#46; El genotipado del locus <span class="elsevierStyleItalic">Ptpn6</span> se realiz&#243; por PCR para verificar los fenotipos <span class="elsevierStyleItalic">wt&#47;wt</span> y <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#46; Los cebadores utilizados fueron&#58; 5&#8242;- GGT ATT GAA CAA GGA CCA AGG-3&#8242; &#40;com&#250;n&#41;&#44; 5&#8242;-GAG GTG GAG AAA GGC CGG GT-3&#8242; &#40;salvaje&#41; y 5&#8242;-GAG GTG GAG AAA GGC CGG GA-3&#8242; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span>&#46; Estos cebadores&#44; as&#237; como el protocolo sugerido fue el propuesto por The Jackson Laboratory&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los animales se sacrificaron con anestesia de &#233;ter suave&#46; Se procedi&#243; a la disecci&#243;n anat&#243;mica siguiendo las recomendaciones de <span class="elsevierStyleItalic">Bar Harbor Pathology Workshop</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; llev&#225;ndose a cabo la extracci&#243;n del bloque genitourinario y su disecci&#243;n macrosc&#243;pica con la ayuda de un microscopio de disecci&#243;n&#46; El bloque genitourinario extra&#237;do contiene los l&#243;bulos prost&#225;ticos&#44; las ves&#237;culas seminales &#40;S&#41;&#44; las gl&#225;ndulas ampulares &#40;A&#41;&#44; los conductos deferentes proximales &#40;D&#41;&#44; la vejiga &#40;V&#41; y la uretra proximal &#40;UR&#41;&#46; La disecci&#243;n individualizada de las diferentes porciones o gl&#225;ndulas prost&#225;ticas del rat&#243;n permite separar&#58; pr&#243;stata anterior o gl&#225;ndula coagulante &#40;GC&#41;&#44; pr&#243;stata ventral &#40;PV&#41;&#44; pr&#243;stata dorsal &#40;PD&#41; y pr&#243;stata lateral &#40;PL&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Se etiquet&#243; de manera independiente cada porci&#243;n glandular procedente de cada animal&#46; En cada individuo se llev&#243; a cabo una evaluaci&#243;n histol&#243;gica de las estructuras genitales&#44; incluyendo deferente&#44; epid&#237;dimo y teste&#46; Se evalu&#243; cualitativamente el estado de espermatog&#233;nesis en el componente tubular y la densidad de c&#233;lulas de Leydig en el intersticio testicular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras se fijaron en formol tamponado&#46; El material se deshidrat&#243; en alcoholes de concentraci&#243;n creciente para ser te&#241;ido mediante t&#233;cnica de hematoxilina-eosina convencional en cortes seriados de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#46; Se evalu&#243; microsc&#243;picamente y se llev&#243; a cabo an&#225;lisis morfom&#233;trico computarizado con microscopio &#243;ptico acoplado a un sistema computarizado de captura de imagen &#40;Leica Qwin 3&#46;0&#41;&#46; Se efectuaron 10 medidas de cada regi&#243;n prost&#225;tica para cada individuo&#46; Los datos se sometieron a an&#225;lisis de varianza con el programa Statistical Analysis System&#44; 2004 &#40;SAS&#41;&#46; Las diferencias entre las medias se sometieron a la prueba de Tukey utilizando el procedimiento General linear models &#40;GLM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel macrosc&#243;pico en el momento de la disecci&#243;n todos los ratones analizados presentaron vejiga urinaria y &#243;rganos genitales &#40;pene&#44; test&#237;culos&#44; epid&#237;dimos y conductos deferentes&#41; normales&#46; Ahora bien&#44; los ratones homocigotos <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span> estudiados carecieron de ves&#237;culas seminales &#40;S&#41;&#44; a diferencia de los ratones tipo salvaje <span class="elsevierStyleItalic">wt&#47;wt</span> en los que s&#237; se evidenciaron estos &#243;rganos a ambos lados de la vejiga &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Los ratones <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span> tambi&#233;n carecieron de la ampulla &#40;A&#41; o gl&#225;ndula ampular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se procedi&#243; al an&#225;lisis histol&#243;gico de las diferentes gl&#225;ndula prost&#225;ticas&#44; describiendo en primer lugar la de los ratones salvajes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#47;&#43;&#46; Los l&#243;bulos dispersos que componen el complejo glandular prost&#225;tico se encuentran separados por una fina c&#225;psula recubierta de mesotelio que solo se aprecia a nivel microsc&#243;pico&#46; Se componen de un entramado de conductos en forma de ramos&#44; rodeados de una delgada t&#250;nica fibromuscular&#46; Las porciones o gl&#225;ndulas prost&#225;ticas muestran diferencias histol&#243;gicas&#46; La pr&#243;stata dorsal se encuentra recubierta por un epitelio columnar simple&#44; en ocasiones levemente estratificado&#44; con luces glandulares que contienen secreciones eosinof&#237;licas homog&#233;neas&#46; La pr&#243;stata lateral se parece bastante a la posterior&#44; aunque tiene un epitelio algo m&#225;s plano y mayor espacio luminar&#46; La pr&#243;stata coagulante o anterior se encuentra &#237;ntimamente adherida a las gl&#225;ndulas seminales en su porci&#243;n c&#243;ncava&#46; Histol&#243;gicamente muestra un patr&#243;n m&#225;s papilar con epitelio entre c&#250;bico y columnar y abundante secreci&#243;n glandular&#46; La pr&#243;stata ventral muestra bordes luminares m&#225;s planos y una secreci&#243;n abundante y serosa&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todos los ratones <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span> todos los l&#243;bulos prost&#225;ticos se encontraron atr&#243;ficos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; y de forma m&#225;s relevante la gl&#225;ndula ventral&#46; A nivel anat&#243;mico el hallazgo m&#225;s notorio fue la reducci&#243;n en el tama&#241;o de la pr&#243;stata&#44; no proporcional a la reducci&#243;n en el peso corporal de los ratones <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#46; El c&#225;lculo morfom&#233;trico evidenci&#243; que la pr&#243;stata anterior fue 0&#44;4 veces&#44; la pr&#243;stata ventral 0&#44;19 veces&#44; la pr&#243;stata dorsal 0&#44;35 veces y la lateral 0&#44;28 veces el tama&#241;o de las respectivas regiones en los ratones C57BL&#47;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>J <span class="elsevierStyleItalic">wt&#47;wt</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Desde el punto de vista histol&#243;gico los ductos prost&#225;ticos fueron escasos y de mayor tama&#241;o&#44; y los acinos se encontraban severamente atr&#243;ficos con luces vac&#237;as y escaso y suelto componente epitelial formando penachos y pliegues&#46; El estroma fibromuscular mostr&#243; evidentes cambios hiperpl&#225;sicos en todas las regiones prost&#225;ticas&#46; A nivel testicular tambi&#233;n se confirm&#243; atrofia epididimaria&#44; espermatog&#233;nesis disminuida y menor n&#250;mero de c&#233;lulas de Leydig en el intersticio testicular&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ratones utilizados en este trabajo demuestran que la tirosina fosfatasa SHP-1 desempe&#241;a un importante papel en la morfog&#233;nesis del sistema genitourinario&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ratones <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#44; junto con los <span class="elsevierStyleItalic">motheaten</span>&#44; son usados normalmente como modelos de enfermedades autoinmunes e inflamatorias y han permitido descifrar la implicaci&#243;n de esta fosfatasa en estas enfermedades&#46; Otras alteraciones detectadas en estos ratones han sido&#58; disminuci&#243;n del tama&#241;o del timo&#44; aumento del tama&#241;o del bazo debido a la mayor eritropoyesis y mielopoyesis&#44; glomerulonefritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; aumento del n&#250;mero de mastocitos pulmonares asociado a asma al&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; mayor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; degeneraci&#243;n de la retina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; osteopenia y un aumento de los &#237;ndices de reabsorci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; SHP-1 tambi&#233;n tiene importancia en el control de la activaci&#243;n glial del sistema nervioso normal y da&#241;ado&#46; Dicho papel regulador de astrocitos y microgl&#237;a ha sido puesto tambi&#233;n en envidencia a trav&#233;s del modelo <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Sin embargo&#44; hasta el momento no se hab&#237;a analizado la morfolog&#237;a del aparato genitourinario de estos ratones&#46; Nuestros resultados muestran que la ausencia de SHP-1 altera la anatom&#237;a e histolog&#237;a de las gl&#225;ndulas sexuales anejas de los ratones <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#58; la pr&#243;stata muestra signos de diferenciaci&#243;n aberrante con atrofia marcada del componente epitelial prost&#225;tico&#44; que afecta de manera m&#225;s severa a la gl&#225;ndula ventral y ausencia de ves&#237;culas seminales y gl&#225;ndula ampular&#46; Esta gl&#225;ndula es un derivado diverticular del conducto deferente proximal de origen wolfiano que contrasta con el origen del resto de la pr&#243;stata que procede del seno urogenital&#46; A&#241;ade secreciones al semen y colabora con la fertilidad&#46; No tiene un equivalente en el hombre&#46; El epitelio que presenta es columnar simple y se encuentra rodeado de un estroma muscular m&#225;s denso que el del resto de los ductos prost&#225;ticos&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; atrofia del epid&#237;dimo y disminuci&#243;n de la espermatog&#233;nesis y del n&#250;mero de c&#233;lulas de Leydig&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos previos en la literatura ya mostraban que los test&#237;culos de estos ratones presentaban un n&#250;mero disminuido de c&#233;lulas de Leydig&#44; la espermatog&#233;nesis estaba parada en el estado de espermatocito secundario y los niveles de testosterona eran m&#225;s bajos que en los controles&#59; por lo tanto&#44; no se produc&#237;a esperma maduro y estos ratones eran est&#233;riles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;25</span></a>&#46; Para intentar restablecer la espermatog&#233;nesis y recuperar la fertilidad de estos ratones se trataron con pellets de testosterona&#59; aunque se consigui&#243; completar la espermatog&#233;nesis estos ratones siguieron siendo est&#233;riles probablemente debido a las alteraciones de las gl&#225;ndulas anejas que nosotros describimos en este trabajo&#46; Es conocido que el crecimiento y el desarrollo de la pr&#243;stata y de las ves&#237;culas seminales se extiende desde el final de la fase fetal hasta la fase adulta y requiere la presencia de andr&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Dado que la testosterona se suministr&#243; a estos ratones a las 3 semanas de edad&#44; pudo ser demasiado tarde para recuperar la pr&#243;stata y las ves&#237;culas seminales&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad cada vez es m&#225;s evidente que la funci&#243;n prost&#225;tica no depende solamente de andr&#243;genos&#59; factores de crecimiento&#44; citoquinas e interacciones entre el epitelio y el estroma tambi&#233;n controlan el desarrollo y el funcionamiento normal de la pr&#243;stata y otras gl&#225;ndulas anejas a trav&#233;s de mecanismos que requieren la fosforilaci&#243;n de prote&#237;nas en tirosina&#44; por lo que la ausencia de la tirosina fosfatasa SHP-1 puede afectar todos estos procesos y provocar las alteraciones observadas en los ratones <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad se sabe que SHP-1 est&#225; presente en la pr&#243;stata humana y que sus niveles descienden en los tumores de alto grado m&#225;s metast&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15&#44;27</span></a>&#59; que se requiere la presencia de SHP-1 para un correcto funcionamiento del ciclo celular&#59; que regula la acci&#243;n de citoquinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y rutas de supervivencia celular como PI3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>K&#47;Akt y que esta fosfatasa se localiza en el n&#250;cleo de las c&#233;lulas prost&#225;ticas&#44; lo que la sit&#250;a en disposici&#243;n de poder regular la expresi&#243;n g&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Todos estos mecanismos controlados por SHP-1 pueden ser responsables directos e indirectos de las alteraciones anat&#243;micas e histol&#243;gicas encontradas en el desarrollo de las gl&#225;ndulas sexuales anejas de los ratones <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la vista de estas observaciones podemos concluir que SHP-1 ejerce un importante papel&#44; no solo en el proceso de hematopoyesis y en la diferenciaci&#243;n de la neurogl&#237;a&#44; sino tambi&#233;n en la morfog&#233;nesis epitelial prost&#225;tica&#46; Estos hallazgos sugieren que SHP-1 en humanos podr&#237;a influir en el desarrollo y correcto funcionamiento de la pr&#243;stata&#44; y alteraciones de su actividad y&#47;o de sus niveles podr&#237;an estar en el origen de distintos procesos patol&#243;gicos como el c&#225;ncer de pr&#243;stata&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Financiaci&#243;n</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por la Beca Fondo de Investigaciones Sanitarias PI020964&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anterior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dorsal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Lateral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ventral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ratones C57BL&#47;6J <span class="elsevierStyleItalic">wt&#47;wt</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#44;829<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;791&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;708<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;194&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;505<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;037&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">5&#44;669<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;569&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ratones <span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">me</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">v</span></span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4&#44;321<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;845&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;973<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;610&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2&#44;409<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;406&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;074<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;326&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Proporci&#243;n relativa &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 02104806
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.acuro.2014.02.005

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