Artículo original
Genes reparadores del ADN y pronóstico en formas esporádicas de carcinoma urotelial del tracto urinario superior
DNA repair genes and prognosis in sporadic forms of urothelial carcinoma of the upper urinary tract
A. García-Telloa, F. Ramón de Fataa, G. Andrésa, S. Roperob, J.I. Lópezc,
, J.C. Anguloa
Autor para correspondencia
a Servicio de Urología, Hospital Universitario de Getafe, Departamento Clínico, Facultad de Ciencias Biomédicas, Universidad Europea de Madrid, Madrid, España
b Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá, Madrid, España
c Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario de Cruces, Universidad del País Vasco (UPV/EHU), Barakaldo, España
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Esta enfermedad es responsable del 1-5% de los carcinomas de colon y recto. De forma característica se presenta en edades tempranas de la vida, en torno a 2 décadas antes que el carcinoma colorrectal esporádico. También se asocia a neoplasias de localización extracolónica, concretamente cáncer de endometrio y ovario, gástrico, intestino delgado, sistema hepatobiliar, cutáneo (síndrome de Muir-Torre), sistema nervioso central y tracto genitourinario. A nivel urológico se ha descrito especialmente el carcinoma urotelial del tracto urinario superior (CU-TUS), presentando estos individuos con CCHNP un riesgo 14 veces mayor que la población general de presentar esta neoplasia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inestabilidad genética propia del cáncer puede suceder bien por una elevada frecuencia de aberraciones cromosómicas o por mutaciones debidas, al menos en parte, a defectos en los genes del sistema de reparación del ADN, conocidos como <span class="elsevierStyleItalic">mismatch repair</span> (MMR), que se asocian a inestabilidad de microsatélites (IMS)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). El sistema MMR cumple su función proporcionando a las células normales un alto nivel de protección frente a mutaciones en la replicación del ADN, y está compuesto por una familia de proteínas, codificadas por los genes hMSH2, hMSH3, hMSH6, hMLH1, hPMS1 y hPMS2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, cuya inactivación tiene un papel destacado en el desarrollo del cáncer provocado por una elevada tasa de mutación. Las neoplasias que suceden en el contexto de CCHNP se caracterizan por presentar mutaciones en la línea germinal de alguno o varios de estos genes.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los microsatélites son segmentos de repetición en tándem, cortos y polimórficos dispersos que aparecen a lo largo del genoma. La inestabilidad de microsatélites puede evidenciarse mediante PCR y técnicas de secuenciación detectando marcadores de repetición de 3 mononucleótidos como BAT25 (4q12), BAT26 (2p16) o BAT40 (1p13.1), comprobando pérdida de heterocigosidad con marcadores dinucleótidos en D9S171 (9p21) y D5S346 (5q22) o también analizando si existe metilación anómala del promotor de <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11–14</span></a>. Desde un punto de vista práctico, la pérdida de tinción inmunohistoquímica (IHQ) para al menos una de las proteínas MMR supone una técnica mucho más accesible para comprobar la presencia de un fenotipo característico de inestabilidad de microsatélites<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios muestran evidencia de altos niveles de inestabilidad de microsatélites en carcinoma urotelial, tanto asociado a CCHNP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15–18</span></a> como esporádico; este último incluso no solo en el tracto urinario superior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,12,15,19–21</span></a>,sino también en la vejiga<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14,22–24</span></a>. No está bien definido si la existencia de un fenotipo de inestabilidad de microsatélites en formas esporádicas de CU-TUS conlleva un pronóstico diferente. En ese sentido, con este estudio se pretende analizar los factores clínico-patológicos asociados a dicho fenotipo y la implicación del mismo en el pronóstico.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y método</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes y muestras</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio prospectivo llevado a cabo sobre una serie de pacientes con diagnóstico histológico de CU de pelvis renal sin afectación metastásica (N0/Nx M0) tratados mediante nefroureterectomía radical entre enero de 2000 y diciembre de 2008. Todos los registros fueron incluidos en una base de datos con aprobación del comité de revisión institucional. La cirugía se practicó mediante abordaje abierto o laparoscópico, y la linfadenectomía se llevó a cabo según las preferencias del cirujano, sin plantilla predefinida. Los pacientes fueron seguidos cada 3-4 meses durante el primer año, luego cada 6 meses durante otros 4 años y posteriormente en régimen anual para descartar recurrencia en el retroperitoneo y/o metástasis a distancia. También se llevó a cabo seguimiento del tracto urotelial, aunque la ocurrencia de recidivas a nivel vesical no son objeto de análisis en este trabajo. En todos los pacientes el CCT fue el inicio primario de la enfermedad, no incluyéndose pacientes con antecedentes de carcinoma vesical previo. Los pacientes fueron seguidos hasta el fallecimiento por la enfermedad o hasta que el dato fuese censurado.Un único patólogo (JIL) evaluó todos todas las muestras identificando el tipo histológico, el grado (OMS 1973 y OMS/USIP 2004), el estadio tumoral (AJCC/TNM 2010), el patrón de invasión definiendo el borde invasivo, la permeación vásculo-linfática, la infiltración del parénquima renal, la necrosis tumoral y los vasos neoformados.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Construcción de <span class="elsevierStyleItalic">microarray</span> de tejido</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llevó a cabo <span class="elsevierStyleItalic">microarray</span> de tejido (TMA) empleando muestras de tejido embebidas en parafina y fijadas en formol procedentes de 80 pacientes. Se revisaron las preparaciones originales y aquellas que contenían tejido tumoral abundante y representativo del caso fueron marcadas con tinta de color. Para cada caso se transfirieron 3 cilindros de tumor (0,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de diámetro) de las áreas seleccionadas al bloque recipiente. Se practicaron secciones de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> μ de los bloques de TMA y se tiñeron con hematoxilina-eosina, verificando la correcta construcción de los bloques y que todos los casos fuesen representativos. El análisis definitivo incluyó 240 cilindros tumorales que fueron examinados por completo.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tinción inmunohistoquímica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las preparaciones fueron desparafinadas, rehidratadas y se llevó a cabo estudio IHQ para MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6 por el método estreptavidina-biotina-peroxidasa modificado con diaminobencidina como cromógeno. El panel de anticuerpos empleado incluyó MutL Protein Homolog 1 (MLH1 monoclonal, clon ES05; DAKO, Glostrup, Dinamarca), Postmeiotic Segragation Increased 2 (PMS2 monoclonal, clon EP51; DAKO, Glostrup, Dinamarca), MutS Proytein Homolog 2 (MSH2 monoclonal, clon FE11; DAKO, Glostrup, Dinamarca) y MutS Proytein Homolog 6 (MSH6 monoclonal, clon EP49; DAKO, Glostrup, Dinamarca). Los controles positivos se llevaron a cabo con muestras de cáncer colónico que sobreexpresaron los anticuerpos. También se realizaron controles negativos sin aplicación de anticuerpo. Las secciones fueron revisadas por el mismo patólogo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Análisis estadístico</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para cada caso se registró la presencia o ausencia de la tinción nuclear de cada proteína en el carcinoma urotelial, definiéndose como pérdida de expresión IHQ la ausencia de inmunotinción en el tejido tumoral con persistencia de tinción en el estroma sano o en el urotelio no neoplásico. Se estudió la frecuencia de pérdida de expresión para cada marcador. Se analizó la asociación del fenotipo inmunohistoquímico con otras variables (pruebas Chi-cuadrado, Fisher y Cochran-Armittage) y se llevó a cabo estudio de superviviencia para mortalidad cáncer-específica mediante el cálculo de las curvas de Kaplan-Meier, realizándose las comparaciones entre dichas curvas (prueba log-rank). Asimismo, se han aplicado modelos de riesgos proporcionales de Cox, con el fin de determinar los posibles factores pronóstico, tanto de forma univariante como multivariante.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La serie analizada consta de 80 pacientes con CU-TUS esporádico. Las características clínico-patológicas de la serie se describen en un estudio previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En cuanto a la localización de las lesiones en el tracto urinario superior 63 (78,8%) asentaron en la pelvis renal y 25 (31,3%) en la pelvis y el uréter. según la clasificación TNM 2009 44 (55%) de los tumores se clasificaron como pT1, 9 (11,3%) como pT2, 23 (28,7%) pT3 y 4 (5%) pT4. En 65 casos (81,3%) el patrón de crecimiento infiltrativo fue de borde empujante, mientras que en 15 (18,7%) fue invasivo. En 4 de 18 casos en los que se practicó linfadenectomía se confirmó afectación ganglionar. Se observó diferenciación histológica no transicional en 7 (8,7%) casos, invasión del parénquima renal en 22 (27,5%), invasión vasculolinfática en 15 (18,7%) y necrosis tumoral en 15 (18,7%). Con respecto al grado, según la clasificación OMS 1973, 8 (10%) fueron grado 1, 55 (68,7%) grado 2 y 17 (21,3%) grado 3. Según la clasificación OMS/USIP 2004, 42 (52,5%) fueron bajo grado y 38 (47,5%) alto grado.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La media de seguimiento de los pacientes fue 47,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>38,8 (4-172) meses. Durante este tiempo se ha registrado el fallecimiento a causa de la enfermedad en el 28,7% de la serie. La supervivencia cáncer-específica fue 87,2% (IC 95%: 0,77-0,92) a 12 meses, 73,4% (IC 95%: 0,61-0,82) 36 meses, 71,4% (IC 95%: 0,58-0,80) 60 meses y 62,2% (IC 95%: 0,45-0,75) 120 meses (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Los pacientes con tumores de alto grado tienen peor supervivencia que los de bajo grado (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Igualmente, aquellos con infiltración de la capa muscular de la pared de la pelvis renal en el espécimen de nefroureterectomía, o incluso más en profundidad (pT2-pT4), muestran peor supervivencia cáncer-específica que aquellos que no llegan a infiltrar la capa muscular (pTa-pT1) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,004) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes (100%) expresaron MSH2 y MSH6; 69(86,3%) mostraron tinción nuclear positiva para MLH1 y 59 (73,7%) para PMS2. La expresión de MLH1 y PMS2 se encontraba fuertemente asociada (<span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span> de Cramer, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,58; Fisher, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,00001). Veintidós casos (27,5%) mostraron fenotipo de inestabilidad de microsatélites con pérdida bien de MLH1, bien de PMS2.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ausencia de MLH1 se asoció a grado tumoral bajo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02, OMS 1973; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,036, OMS/USIP 2004). De forma similar, aunque sin alcanzar significación estadística, la categoría pT (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,09) y la presencia de angiogénesis (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,08) fue menor en estos casos. La expresión de MLH1 no se asoció a la edad, el sexo, la invasión del parénquima renal, la permeación vásculo-linfática o la necrosis tumoral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). La pérdida de PMS2 se asoció a lesiones de categoría pT menor (pTa-pT1) (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05), patrón de crecimiento empujante no invasivo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,008) y ausencia de vasos neoformados en el tejido tumoral (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,008). La expresión de PMS2 no se asoció a la edad, el género, el grado tumoral, la invasión del parénquima renal, la permeación vásculo-linfática o la necrosis tumoral (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La pérdida de MLH1 o de PMS2 (uno u otro) es en esta serie un factor pronóstico favorable de supervivencia cáncer-específica (log-rank, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,027) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). De hecho, el 100% de estos pacientes sobreviven al año, el 90,6% (0,67-0,97) a los 3 años y el 85% (0,60-0,95) a los 5 y los 10 años, mientras que quienes muestran expresión conservada de MLH1 y PMS2 sobreviven el 82% (0,69-0,89) al año, el 65,9% (0,50-0,77) a los 3 y 5 años y el 45,6% (0,20-0,67) a los 10 años. El análisis univariante muestra que la categoría pT (OR 3,42 [1,39-8,37]), el grado histológico (OR 5,59 [2,06-15,15]) y la pérdida de expresión de genes MMR evaluados (OR 0,31 [0,10-0,93]) son factores que influyen en la supervivencia. Cuando el estudio multivariante considera el modelo saturado con estas 3 variables se pierde la significación estadística de la categoría pT, muy posiblemente en función de la asociación demostrada entre estadio y expresión de genes MMR. En el modelo multivariante la supervivencia de los pacientes depende del grado histológico y de la negatividad en la expresión IHQ de alguno de los 2 genes (MLH1 o PSM2), siendo estas 2 variables independientes de pronóstico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discusión</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seguramente debido a las serias dificultades para llevar a cabo un diagnóstico precoz, el CU-TUS es una neoplasia a menudo con comportamiento clínico agresivo. Esta mala supervivencia es especialmente desfavorable en pacientes con tumores avanzados y de alto grado, que tienen elevado riesgo de presentar invasión vascular o afectación metastásica oculta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26–28</span></a>. Desde hace décadas se han llevado a cabo estudios para identificar factores pronóstico clínicos, histopatológicos y moleculares, aunque la relativa rareza de esta enfermedad hace que escaseen estudios prospectivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,29</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una gran heterogeneidad dentro de los diferentes estadios tumorales de la clasificación AJCC/UICC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Por si fuera poco, el impacto de la linfadenectomía en estos pacientes es también objeto de debate<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Además, en las formas esporádicas de CU-TUS se reconocen varios factores etiológicos específicos, como son la nefropatía de los Balcanes, la nefropatía por abuso de analgésicos o el consumo de hierbas chinas; pero sabemos que existen otras formas con patrones hereditarios. El CU-TUS sucede en aproximadamente el 5% de los pacientes afectos de CCHNP, por lo que constituye la tercera neoplasia en orden de frecuencia en este síndrome hereditario, superada por el cáncer colorrectal (63%) y el endometrial (9%)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>. La incidencia de CU-TUS en CCHNP es superior a la forma esporádica de la enfermedad y también la edad media de presentación es más temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15,32,33</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome CCHNP desarrolla neoplasias debido a la acumulación de secuencias cortas repetidas polimórficas dispersas por el genoma humano por alteración de los genes responsables (sistema MMR) de la reparación de estos errores de emparejamiento durante la replicación del ADN (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Este tipo de alteraciones características puede estar también presente en algunos carcinomas esporádicos, incluyendo CU-TUS. Los principales genes reparadores del ADN (MMR) son <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1, hMSH2, hMSH6, hMSH3, hPMS2, hPMS1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">hMLH3</span>. La pérdida de función de estas proteínas requiere la inactivación de los 2 alelos como consecuencia de mutación germinal en el síndrome de CCHNP, por hipermetilación del promotor de <span class="elsevierStyleItalic">MLH1</span> en los casos esporádicos o por delección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Si MLH1 o MSH2 se alteran definitivamente sucede una tormenta mutadora por falta de corrección de los errores de la replicación, lo que multiplica por 100 y hasta por 1.000 la tasa de mutación espontánea de las células normales y condiciona la inestabilidad de microsatélites<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21,35</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que sucede en las formas de cáncer de colon que también albergan inestabilidad de microsatélites se ha definido mejor respuesta frente a regímenes quimioterápicos por parte de los CU-TUS esporádicos que albergan este mismo fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,36</span></a>. Incluso sabemos que el CU-TUS asociado a CCHNP puede ser un buen candidato a valorar tratamiento endourológico y seguimiento vigilante, evitando nefroureterectomía, en función de su menor agresividad clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Un método no invasivo basado en la detección de pérdida de heterocigosidad e inestabilidad de microsatélites en células exfoliadas en orina podría llegar a establecer un perfil molecular diferencial para este tipo de lesiones uroteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Incluso cambios en la expresión de genes MMR en tejido, definibles mediante IHQ, también reflejan inestabilidad de microsatélites; aunque este no sea el método más apropiado para llevar a cabo un cribado de alteraciones funcionales en <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span>. Parece harto probable que, al igual que sucede en el cáncer de colon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, la mayoría de los CU-TUS MMR deficientes sean esporádicos y solo una porción de estos individuos estén sujetos a predisposición heredada. Pero por otro lado, la problemática resulta más complicada si aceptamos que una proporción de individuos afectos de síndrome de Lynch presentan inestabilidad de microsatélites pero son inmunorreactivos a IHQ<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabemos desde 1998 que algunas formas esporádicas de CU-TUS se asocian a inestabilidad de microsatélites<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>, y que este hallazgo es más frecuente en mujeres jóvenes, sobre todo en formas que afectan el uréter, y en tumor urotelial con patrón de crecimiento invertido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32,39</span></a>. Según nuestra experiencia en formas esporádicas de CU-TUS la pérdida de expresión de <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">hPMS2</span> sucede más frecuentemente en tumores que muestran un patrón de afectación del conectivo subepitelial de tipo empujante y no invasivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>, pero no apreciamos asociación a menor edad ni al sexo femenino. Se trata de neoplasias de menor grado y menor capacidad infiltrativa, lo que confiere a este tipo de pacientes mejor pronóstico que las formas esporádicas que no revelan inestabilidad de microsatélites.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio ha revelado que formas esporádicas de CU-TUS con expresión ausente de <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">hMSH2</span> tienden a presentarse como lesiones en estadio poco avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Este dato apoya la posibilidad de que formas con deficiencia de MMR debido a alteraciones genéticas impliquen importantes consecuencias biológicas y clínicas. De hecho, en nuestra experiencia la inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">hPMS2</span> o de <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span> es un marcador independiente de buen pronóstico y sucede en la cuarta parte de los CU-TUS esporádicos. Este hecho conlleva 2 grandes conclusiones. En primer lugar, si antes de la nefroureterectomía se hubiera practicado el estudio IHQ sobre biopsia obtenida por ureteroscopia, se hubiera podido considerar la realización de tratamiento endourológico primario no radical en este tipo de pacientes de mejor pronóstico. Por otro lado, y no menos importante, resulta posible plantear la idoneidad de realizar cribado de CCHNP y otras neoplasias asociadas en los pacientes con patrón IHQ sugestivo de pérdida de expresión de MMR para detectar formas de síndrome de Lynch de nuevo diagnóstico. La importancia de obtener una completa historia de cáncer centrada tanto en antecedentes personales como familiares en pacientes con CU-TUS resulta evidente. Solo así se podrán identificar pacientes con CCHNP. De esta forma estos pacientes y sus familiares podrán beneficiarse de un seguimiento y de llevar a cabo programas de manejo adecuado.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no presentan conflicto de intereses alguno.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres378944" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Material y método" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusión" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec357783" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres378943" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Material and method" 3 => "Results" 4 => "Conclusion" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec357784" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y método" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Pacientes y muestras" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Construcción de microarray de tejido" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Tinción inmunohistoquímica" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "xack99257" "titulo" => "Agradecimientos" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2014-03-24" "fechaAceptado" => "2014-03-27" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec357783" "palabras" => array:7 [ 0 => "PMS2" 1 => "MLH1" 2 => "Genes de reparación de ADN" 3 => "Inestabilidad de microsatélites" 4 => "Carcinoma urotelial" 5 => "Tracto urinario superior" 6 => "Pronóstico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec357784" "palabras" => array:7 [ 0 => "PMS2" 1 => "MLH1" 2 => "DNA repair genes" 3 => "Microsatellite instability" 4 => "Urothelial carcinoma" 5 => "Upper urinary tract" 6 => "Prognosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no polipósico se debe a mutaciones en los genes de reparación de ADN, conocidos como <span class="elsevierStyleItalic">mismatch repair</span> (MMR), y se asocian a inestabilidad de microsatélites. El carcinoma urotelial de la pelvis renal también se asocia a este síndrome, e incluso estas anomalías genéticas se han descrito en formas esporádicas de carcinoma urotelial del tracto superior (CU-TUS).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Material y método</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio descriptivo y análisis de supervivencia en una serie de 80 pacientes con CU-TUS esporádico sin metástasis al diagnóstico (N0/Nx M0) tratados mediante nefroureterectomía exclusivamente. Se evalúa la expresión de genes MMR <span class="elsevierStyleItalic">(hMLH1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">hPMS2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">hMSH2</span> y <span class="elsevierStyleItalic">hMSH6)</span> en secciones realizadas con microarray de tejido (TMA) y su asociación con parámetros clínico-patológicos. Se analiza el valor pronóstico de la pérdida de expresión de estos genes en CU-TUS.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">No se detectó pérdida de MSH2 ni de MSH6, pero se evidenció pérdida de MLH1 en 11 casos (13,8%) y de PMS2 en 21 (26,3%). La expresión de <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">hPMS2</span> se encuentra fuertemente asociada (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001) y este fenotipo de expresión conlleva importantes implicaciones clínicas. Pérdida de MLH1 se asocia con bajo grado (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02). Pérdida de PMS2 se asocia con menor estadio (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05), patrón empujante sin borde invasivo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,008) y menos angiogénesis (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,008). La inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">hPMS2</span> o <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span>es un factor protector independiente (HR 0,309) y junto con el grado histológico (HR 5,561) define el pronóstico de estos pacientes.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusión</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En nuestra experiencia la inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">hPMS2</span> o <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span> es un marcador independiente de buen pronóstico y sucede en la cuarta parte de los CU-TUS esporádicos. El estudio IHQ de estos pacientes puede emplearse para valorar el cribado de formas ocultas de síndrome de Lynch.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Lynch syndrome or hereditary nonpolyposis colorectal cancer is caused by mutations in DNA repair genes, known as mismatch repair (MMR) genes, and is associated with microsatellite instability. Urothelial carcinoma of the renal pelvis is also associated with this syndrome. These genetic abnormalities have been described in sporadic forms of upper tract urothelial carcinoma (UTUC).</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Material and method</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This was a descriptive study and survival analysis of a series of 80 patients with sporadic UTUC with no metastases at diagnosis (N0/Nx M0) treated exclusively with nephroureterectomy. We evaluated the expression of MMR genes (<span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">hPMS2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">hMSH2</span> and <span class="elsevierStyleItalic">hMSH6</span>) in sections performed with tissue microarray (TMA) and their association with clinical-pathological parameters. We analyzed the prognostic value of the loss of expression of these genes in UTUC.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We detected no loss of MSH2 or of MSH6, but there was a loss of MLH1 in 11 cases (13.8%) and of PMS2 in 21 cases (26.3%). The expression of <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span> and <span class="elsevierStyleItalic">hPMS2</span> were strongly associated (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.0001), and this phenotype expression entails significant clinical implications. The loss of MLH1 was associated with a low grade (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.02). Loss of PMS2 was associated with a lower stage (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.05), a pushing pattern with no invasive edges (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.008) and less angiogenesis (<span class="elsevierStyleItalic">P</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.008). The inactivation of <span class="elsevierStyleItalic">hPMS2</span> or <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span> is an independent protective factor (HR, 0.309) and, along with the histologic grade (HR, 5.561), defines the patients’ prognosis.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusion</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In our experience, the inactivation of <span class="elsevierStyleItalic">hPMS2</span> or <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span> is an independent marker of good prognosis and occurs in a quarter of sporadic UTUC cases. The immunohistochemical study of these patients can be used to assess the screening of hidden forms of Lynch syndrome.</p>" ] ] "multimedia" => array:8 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1470 "Ancho" => 1626 "Tamanyo" => 118023 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema que muestra complejo MMR durante la reparación de un error de emparejamiento en el ADN.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 945 "Ancho" => 1434 "Tamanyo" => 574946 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tinción IHQ con expresión conservada de MLH1 (A) y de PMS2 (B).</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1328 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 93446 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curvas de supervivencia cáncer-específica para la serie total.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1501 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 161879 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Supervivencia según grado histológico (OMS/USIP 2004).</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 5" "tipo" => 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\t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,63 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,067 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Afectación ureteral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Variedad histológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Forma de invasión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado OMS 1973 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,07 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Grado OMS/USIP 2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,61 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">pT AJCC/TNM 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Invasión renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Invasión vascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Necrosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vasos neoformados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,08 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab576545.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Variedad histológica que distingue carcinoma urotelial (CCT) puro y CCT con otras formas de diferenciación (escamosa, glandular, célula pequeña)</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Forma de invasión que distingue entre patrón empujante e infiltrativo</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Vasos neoformados en el espesor tumoral demostrados por inmunotinción CD31.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Relación entre expresión de hMLH1 y hPMS2 y diferentes variables clínico-patológicas</p>" ] ] 7 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Parámetro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Coeficiente β \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">ES \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Chi-cuadrado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">valor p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">HR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">IC 95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alto grado histológico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,716 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,512 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11,212 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,0008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,561 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,037-15,180 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pérdida de <span class="elsevierStyleItalic">hMLH1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">hPSM2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">–1,175 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,580 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4,098 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,043 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,309 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,099-0,963 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| 2022 Agosto | 0 | 2 | 2 |
| 2020 Agosto | 5 | 2 | 7 |
| 2020 Junio | 0 | 2 | 2 |
| 2020 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Enero | 0 | 1 | 1 |
| 2019 Octubre | 0 | 5 | 5 |
| 2019 Agosto | 0 | 1 | 1 |
| 2019 Julio | 0 | 1 | 1 |
| 2019 Junio | 0 | 6 | 6 |
| 2019 Mayo | 0 | 8 | 8 |
| 2019 Abril | 0 | 3 | 3 |
| 2019 Marzo | 0 | 2 | 2 |
| 2019 Febrero | 0 | 4 | 4 |
| 2019 Enero | 0 | 3 | 3 |
| 2018 Diciembre | 0 | 1 | 1 |
| 2018 Octubre | 0 | 3 | 3 |
| 2018 Septiembre | 0 | 3 | 3 |
| 2018 Agosto | 0 | 5 | 5 |
| 2018 Junio | 0 | 1 | 1 |
| 2018 Mayo | 0 | 5 | 5 |
| 2018 Abril | 0 | 2 | 2 |
| 2018 Febrero | 8 | 1 | 9 |
| 2018 Enero | 14 | 1 | 15 |
| 2017 Diciembre | 19 | 1 | 20 |
| 2017 Noviembre | 20 | 4 | 24 |
| 2017 Octubre | 27 | 5 | 32 |
| 2017 Septiembre | 17 | 7 | 24 |
| 2017 Agosto | 27 | 21 | 48 |
| 2017 Julio | 24 | 1 | 25 |
| 2017 Junio | 18 | 33 | 51 |
| 2017 Mayo | 21 | 9 | 30 |
| 2017 Abril | 29 | 8 | 37 |
| 2017 Marzo | 18 | 68 | 86 |
| 2017 Febrero | 12 | 4 | 16 |
| 2017 Enero | 13 | 4 | 17 |
| 2016 Diciembre | 32 | 6 | 38 |
| 2016 Noviembre | 36 | 11 | 47 |
| 2016 Octubre | 1 | 5 | 6 |
| 2016 Septiembre | 0 | 1 | 1 |
| 2016 Agosto | 0 | 3 | 3 |
| 2016 Mayo | 0 | 1 | 1 |
| 2016 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Marzo | 0 | 1 | 1 |
| 2016 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Mayo | 0 | 1 | 1 |
| 2015 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2015 Enero | 0 | 2 | 2 |
| 2014 Noviembre | 2 | 1 | 3 |
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