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Modelo murino experimental de cáncer renal
Experimental murine model of renal cancer
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Corresponden al 90-95% de las neoplasias malignas que afectan al riñón. En la Unión Europea se diagnostican 30.000 casos nuevos/año, falleciendo aproximadamente 15.000 pacientes por esta causa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CCR engloban un amplio espectro de entidades histopatológicas descritas en 2004 por la OMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y modificadas en 2013 por la clasificación Vancouver de la <span class="elsevierStyleItalic">International Society of Urological Pathology</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, según sus características microscópicas celulares, el pronóstico y las características genéticas y moleculares (ver material complementario)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. El carcinoma renal de células claras es la variedad histológica más frecuente. La estadificación del CCR se realiza siguiendo la clasificación TNM del <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Committe on Cancer</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y el grado de Fuhrman, que es exclusivamente nuclear y tiene correlación con el pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente el único tratamiento curativo del cáncer renal es la exéresis quirúrgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En nuestro medio un 33% presentan metástasis en el diagnóstico y un 25% de los pacientes portadores de enfermedad localizada intervenidos con intención curativa desarrollan progresión (recidiva local o a distancia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En el tratamiento de la enfermedad avanzada se plantea cirugía con intención curativa solo si es posible eliminar todos los focos tumorales; si no es posible puede realizarse como tratamiento paliativo si el paciente presenta dolor y/o sangrado<span class="elsevierStyleBold">.</span> Existe evidencia que apoya el empleo de la nefrectomía citorreductora antes del tratamiento sistémico útil para identificar correctamente la estirpe histológica y decidir el tratamiento dirigido más adecuado, habiendo demostrado ser superior frente al tratamiento sistémico solo y estando en desarrollo en la actualidad ensayos clínicos en fase 3 para terminar de esclarecer su papel<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">9–11</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del CCR ha evolucionado tras los descubrimientos en biología molecular, como la inactivación del gen VHL que conlleva la acumulación de factor inducible por hipoxia y la hiperexpresión de factor de crecimiento endotelial vascular y factor de crecimiento derivado de las plaquetas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, desarrollándose fármacos contra dianas específicas que se emplean en el cáncer renal después de haberse utilizado en otros tumores. En la literatura hay escasos artículos sobre modelos murinos para investigar sobre el cáncer de células renales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13–15</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este proyecto es evaluar la reproductibilidad de tumores renales de diferentes estirpes histológicas en un modelo murino, que una vez validado sería útil para poder investigar la eficacia de los fármacos de tratamiento del CCR.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y métodos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Generación y análisis del modelo <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>. Modelo de xenoinjerto tumoral de un CCR subcutáneo.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tejido tumoral</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este modelo experimental las muestras de tejido tumoral humano son obtenidas, inmediatamente y en fresco, de la pieza operatoria en el quirófano (durante la nefrectomía) o en el servicio de anatomía patológica, introduciéndolas en un bote estéril de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cc que contiene PBS y soluciones de penicilina-estreptomicina (Sigma) y anfotericina B (Sigma).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manteniendo la muestra en frío se traslada hasta los laboratorios donde, en condiciones de esterilidad y en la campana de flujo laminar (TELSTAR CV-30/70), se coloca en una placa Petri con la misma solución y se fragmenta en secciones de aproximadamente 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm para su implante.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las muestras es introducida en un tubo para criocongelación (Nalgene<span class="elsevierStyleSup">®</span>-Cryoware™) y es almacenada a –80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C (Mod 917-Forma Scientific) para estudios posteriores.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Elaboración previa</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Preparación de las superficies</span>: todas las superficies que entran en contacto con los animales serán desinfectadas y cubiertas con paños estériles.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Preparación de los instrumentos</span>: cualquier instrumento que se utilice para la manipulación de los animales de experimentación es lavado en baño de ultrasonidos (Branson 2510), y dependiendo de sus características será previamente introducido en bolsas con indicadores, sellado y esterilizado en autoclave (Steam Sterilizer Trade RAYPA<span class="elsevierStyleSup">®</span>) o en bolsas con indicadores, sellado y esterilizado con óxido de etileno (Amprolene<span class="elsevierStyleSup">®</span> Sterilizing gas-Amprolene AN74i).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Preparación de agua y alimentos:</span> el agua es purificada en autoclave y la alimentación es adquirida estéril por irradiación (dieta global para roedores 2918-Harlan).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Preparación del personal:</span> el personal debe realizar lavado quirúrgico de antebrazos y manos con jabón antiséptico (Desinfloor<span class="elsevierStyleSup">®</span>-Fagesa) poniéndose a continuación bata estéril (Foliodress<span class="elsevierStyleSup">®</span>-Hartmann) y guantes quirúrgicos estériles (Peha-taft-Hartmann).</p></li></ul></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Recepción y mantenimiento de los animales</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El animal de experimentación utilizado es el ratón macho inmunodeficiente C.B-17/IrcHanHsd-Prkdc-scid proporcionado por Harlan™.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se elige este animal, ya que para inocular células tumorales se requiere que los ratones estén modificados genéticamente para evitar el rechazo del tumor. Toda manipulación de los animales de experimentación se realiza en rigurosas condiciones de esterilidad dentro de campana de flujo laminar y/o armario de estabulación aislado (Aislador KiMo<span class="elsevierStyleSup">®</span>-TDI).</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los animales se reciben con 7 semanas de edad, se distribuyen en jaulas con sistema de cierre con filtro y biberones estériles (5 animales por jaula) y son estabulados en el armario aislador donde permanecerán durante una semana en periodo de acomodación con acceso <span class="elsevierStyleItalic">ad libitum</span> al agua y al alimento. Se revisan diariamente y una vez a la semana son pesados (balanza TE2101-Sartorius) y cambiados de jaula.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Primera fase: preparación de los animales para el primer implante</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estrictas condiciones de esterilidad y en campana de flujo laminar, los ratones son anestesiados con un sistema para animales pequeños (Datex-Ohmeda) utilizando como anestésico el isoflurano (Forane<span class="elsevierStyleSup">®</span>-Abbott). Con el animal en decúbito prono se procede a la aplicación de povidona yodada (Betadine<span class="elsevierStyleSup">®</span>-Asta Médica) y ayudados de instrumental quirúrgico (disecciones, tijeras, cocher, portaagujas —P&B— Alemania), bisturí frío y bisturí eléctrico (Integra™ Elektron<span class="elsevierStyleSup">®</span> 630) se realiza incisión infraescapular de aproximadamente 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm exponiendo la musculatura dorsal y seccionando 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm la aponeurosis muscular, fijando una muestra del tumor de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm con sutura de 6/0 (Vicryl+, Ethicon. Sutura impregnada con antiséptico triclosán) hidratándose el implante con suero fisiológico (B/BRAUN) empleando jeringuillas de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml y agujas IM (BD Plastipak™). Sutura de la incisión con sutura de 5/0 (Vicryl+, Ethicon. Sutura impregnada con antiséptico triclosán) y administración mediante gasas de povidona yodada. Finalmente el animal es estabulado en las condiciones descritas.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta fase, tras el primer implante, se describen 3 grupos de estudio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo I (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5): implante de un xenoinjerto de riñón con un fragmento en fresco de tejido renal humano no tumoral. Este tejido se obtiene de la muestra de nefrectomía parcial de un nódulo renal por pruebas de imagen que corresponde a tejido sano tras estudio anatomopatológico.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo IIA (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5): implante de un xenoinjerto tumoral con un fragmento en fresco de un tumor renal cromófobo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo IIIA (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5): implante de un xenoinjerto tumoral con un fragmento en fresco de un tumor renal de células claras Fuhrman 2.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tejido se extrae de un tumor renal tras la extirpación del mismo, conociéndose el tipo histológico y el grado tras el análisis anatomopatológico de la pieza quirúrgica. La decisión de utilizar ese tumor como muestra para el xenoinjerto depende del diagnóstico según las pruebas complementarias radiológicas.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando el implante adquiere un tamaño suficiente, se sacrifica a los animales con una dosis letal de pentotal sódico, procediéndose a la obtención de tejido para estudio anatomopatológico e inmunohistoquímico y para el implante en los grupos de trabajo de la segunda fase.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Segunda fase: extracción del primer implante y realización del segundo</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para homogeneizar las condiciones de crecimiento tumoral se extirpa el implante inicial cuando ha crecido lo suficiente, y se secciona en fragmentos de aproximadamente 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm, almacenándose uno criocongelado e implantándose el resto en 20 animales, según la técnica descrita. El animal es estabulado en las condiciones descritas.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la extracción del primer implante y la realización del segundo se describen 2 grupos de estudio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo IIB (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10): implante de injerto tumoral procedente de grupo IIA en el riñón.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo IIIB (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10): implante de injerto tumoral procedente de grupo IIIA en el riñón.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Seguimiento y monitorización</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se monitoriza el tamaño tumoral mediante el uso de un calibrador y de ecografía, y se determina la presencia de metástasis mediante TAC para animales. El crecimiento y número de lesiones se monitoriza igualmente con ecografía.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Necropsia y estudio histológico</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la misma manera que se realiza en la primera fase, cuando se alcanza de nuevo un tamaño igual o superior a carcinoma localmente avanzado o metastásico se sacrifica a los animales con pentotal sódico y se procede a la obtención de tejido para estudio anatomopatológico e inmunohistoquímico.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utiliza estadística descriptiva para mostrar los resultados.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario de Salamanca (referencia: CEIC: E.O. 11/225) y por el Comité de Bioética de la Universidad de Salamanca.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resultados</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados de la primera fase</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de la primera fase, tras la realización del primer implante y el crecimiento del injerto hasta un tamaño suficiente (se evalúa mediante ecografía y/o TC para animales pequeños el crecimiento de la masa con infiltración de tejidos adyacentes), fueron los siguientes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo I: el xenoinjerto subcutáneo no creció. A los 6 meses se sacrificaron los ratones sin hallar ningún resto de tejido renal.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo IIA: el xenoinjerto creció a los 150 días en todos los animales. Anatomía patológica: CCR cromófobo.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo IIIA: el xenoinjerto creció a los 240 días en todos los ratones. Anatomía patológica: CCR tipo células claras Fuhrman 2.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Resultados de la segunda fase</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la extracción del primer implante se pasó a la segunda fase donde se procedió a la realización del segundo implante. Cuando se alcanzó un tamaño tumoral igual o superior a carcinoma localmente avanzado o metastásico, se sacrificó a los ratones y se procedió al estudio de las muestras. Los resultados tras esta segunda fase fueron los siguientes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo IIB: aumento de tamaño del implante en todos los ratones. Sacrificio de los animales a los 150 días. Anatomía patológica: reacción inflamatoria crónica de predominio linfomonocitario (ocasionales histiocitos) con focos abscesificados y calcificación distrófica, lipoblastos periféricos y reacción crónica granulomatosa a cuerpo extraño.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Grupo IIIB: crece el tumor en todos los ratones. Sacrificio a los 17-238 días. Anatomía patológica: CCR tipo células claras Fuhrman 2.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Discusión</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo describimos un modelo animal murino capaz de reproducir el comportamiento biológico del CCR tipo células claras.</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">¿Por qué un modelo murino?</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El implante subcutáneo de células tumorales se ha empleado para estudiar el comportamiento <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de numerosos tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>, ofreciendo el modelo murino muchas ventajas en relación con otros modelos animales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparte numerosos procesos bioquímicos con el hombre.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tienen un tiempo generacional muy corto, son muy prolíficos y se adaptan fácilmente a la vida en los bioterios, permitiendo controlar las variables ambientales en las experimentaciones.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su genoma está descrito casi de manera completa.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al menos el 80% del ADN del ratón es idéntico al del ser humano.</p></li></ul></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ventajas de estos modelos, frente a las líneas celulares tumorales humanas, son fundamentalmente la posibilidad de estudiar el efecto de las mutaciones que predisponen al cáncer en un fondo genético uniforme y de realizar estudios básicos y ensayos terapéuticos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17–19</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">¿Por qué un modelo de cáncer de células renales?</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del cáncer renal ha experimentado un cambio de paradigma tras el desarrollo de la biología molecular. El conocimiento de nuevas dianas terapéuticas propició que a partir del año 2005 se aprobaran nuevos fármacos para el tratamiento sistémico del cáncer renal: sorafenib, sutinib, bevacizumab, pazopanib, temsirolimus y everolimus.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CCR es actualmente uno de los tumores sobre el que mayor número de fármacos se están probando, existiendo múltiples ensayos clínicos que evalúan la eficacia de los nuevos tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Aunque se ha aumentado la tasa de respuestas en los pacientes, siguen sin ser totalmente curativos, por lo que es necesario continuar la investigación en este campo, lo que requiere la validación de un modelo experimental que permita la comparación entre tratamientos.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio que presentamos ha sido desarrollado con el máximo rigor metodológico. El número de animales cumple con la legislación vigente: se ha contado con el número mínimo de animales necesario para comprobar la hipótesis (de reproductibilidad).</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados indican que el tejido tumoral fresco obtenido durante la nefrectomía de pacientes con CCR tipo células claras tiene la suficiente capacidad carcinógena para desarrollar el tumor en el ratón, reproduciendo fidedignamente las características biológicas del tumor en humanos. Sin embargo, el tejido obtenido de los pacientes con CCR cromófobo no presentó dicha capacidad, no siendo válido este modelo para esta variedad histológica.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la búsqueda bibliográfica no encontramos un modelo idéntico para comparar los resultados, aunque hay múltiples artículos que exponen modelos murinos de CCR inducidos químicamente (mediante la inyección intraperitoneal de dimetilnitrosaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>), tumores inducidos por inyección intravenosa de estreptomicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> o tumores inducidos por estrógenos, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Este es un estudio original es este campo, no habiéndose descrito otro modelo tumoral de cáncer renal creado mediante el implante subcutáneo de un injerto tumoral humano en fresco.</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gonzaga et al. describen en el año 2002 un modelo experimental de CCR usando ratas Wistar y utilizando un inóculo de células tumorales tipo carcinosarcoma 256 de Walker que se implantó directamente en el riñón derecho del animal, generando un modelo animal ortotópico. Este modelo muestra un crecimiento rápido y capacidad de invasión y metástasis, siendo el único modelo murino encontrado en la bibliografía que reproduce el comportamiento de los CCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el año 2007 Hakimé et al. crean otro modelo murino para medir la eficacia de la terapia antiangiogénica combinada con radiofrecuencia en el tratamiento del CCR, implantando de manera subcutánea una muestra de CCR obtenida de un banco de tumores (human 786-0) en ratones nude. Cuando el tamaño tumoral alcanzaba 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm se comenzaba con el tratamiento, por tanto no es válido para evaluar la reproductibilidad del comportamiento biológico del CCR, ni la capacidad de invasión local o a distancia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la misma línea del estudio anterior, en el año 2015, Jun et al. idearon un modelo murino con ratones nude para probar la eficacia de la doble terapia antiangiogénica en combinación con la radiofrecuencia en el tratamiento del CCR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>, utilizando también células del banco de tumores human 786-0, que se inyectaron subcutáneamente en la región inguinal del animal permitiendo el crecimiento durante 14 días hasta que el tumor adquiría un tamaño aproximado de 1 cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Al igual que en el artículo anterior, si bien son modelos válidos para probar la eficacia de los tratamientos sobre la reducción de tamaño tumoral, no permite tampoco comprobar si el comportamiento biológico de los tumores generados en estos modelos es igual al comportamiento del CCR en humanos.</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello, recalcamos la importancia que tiene la búsqueda de modelos tumorales animales que permitan el estudio de las características biológicas y moleculares de los diferentes tumores para poder de esta manera probar la eficacia de los diversos tratamientos que se encuentran en fase de investigación en el momento actual.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sería conveniente desarrollar una segunda fase de investigación para probar, sobre el modelo que hemos descrito, los fármacos actuales que conforman la terapia del carcinoma de células claras renales.</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Conclusiones</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo murino experimental con ratones atímicos nude Balb/c es útil para reproducir tumores de células claras renales, exhibiendo las mismas características y agresividad histológica que el tumor humano nativo, lo cual alienta al desarrollo de la segunda fase experimental para el presente estudio.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflicto de intereses</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres886501" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => 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Se implanta tejido renal humano no tumoral en la región interescapular de 5 ratones, tumor renal tipo cromófobo en 5 ratones que tras comprobarse su crecimiento se preparó para implante en otros 10 ratones y tumor renal tipo carcinoma renal de células claras (CRCC) Fuhrman 2 en 5 ratones que también se implantó posteriormente en 10 ratones.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se monitoriza el tamaño tumoral, la aparición de metástasis y el aumento de tamaño y número de las mismas. Cuando alcanza tamaño igual o superior a carcinoma localmente avanzado o metastásico los animales son sacrificados para estudio anatomopatológico, inmunohistoquímico y segunda fase de implante.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El xenoinjerto subcutáneo del tejido sano no creció, se sacrificaron a los 6 meses sin hallar tejido renal. El carcinoma renal de células cromófobas creció en la primera fase (100%), pero en la segunda fase se observó reacción inflamatoria crónica linfomonocitaria y a cuerpo extraño. El CRCC creció a los 5-8 meses, tanto en la primera como en la segunda fase (100%), manteniendo el tipo y el grado tumoral.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El modelo con ratones atímicos nude Balb/c es útil para reproducir CRCC, con las mismas características y agresividad histológica al tumor humano nativo, alentando al desarrollo de la segunda fase experimental.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Introduction</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The objective of this study was to determine the reproducibility in a murine model of renal tumours of various histological strains that could be useful for investigating the response to target drugs.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Material and methods</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Development and analysis of the “in vivo” model: tumour xenograft of renal cell carcinomas with Balb/c nude athymic mice. Nontumourous human renal tissue was implanted in the interscapular region of 5 mice, chromophobe renal cell carcinoma was implanted in 5 mice (which, after checking its growth, was prepared for implantation in another 10 mice) and Fuhrman grade 2 clear cell renal cell carcinoma (CCRCC) was implanted in 5 mice (which was also subsequently implanted in 10 mice).</p><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We monitored the tumour size, onset of metastases and increase in size and number of tumours. When the size had reached a point greater than or equal to locally advanced or metastatic carcinoma, the animals were euthanised for a pathological and immunohistochemical study and a second phase of implantation.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The subcutaneous xenograft of the healthy tissue did not grow. The animals were euthanised at 6 months and no renal tissue was found. The chromophobe renal cell carcinoma cells grew in the initial phase (100%); however, in the second phase, we observed a chronic lymphomonocyte inflammatory reaction and a foreign body reaction. The CCRCC grew at 5-8 months both in the first and second phase (100%), maintaining the tumour type and grade.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The model with athymic Balb/c nude mice is useful for reproducing CCRCC, with the same histological characteristics and aggressiveness as native human tumours, promoting the development of the second experimental phase.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Material and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "apendice" => array:1 [ 0 => array:1 [ "seccion" => array:1 [ 0 => array:4 [ "apendice" => "<p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="upi0005"></elsevierMultimedia></p>" "etiqueta" => "Anexo A" "titulo" => "Material suplementario" "identificador" => "sec0095" ] ] ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 919 "Ancho" => 2337 "Tamanyo" => 87046 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Realización del primer implante.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1078 "Ancho" => 1504 "Tamanyo" => 78582 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Realización del segundo implante.</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Crecimiento del injerto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anatomía patológica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No restos de tejido renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IIA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">150 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CCR cromófobas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">IIIA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">240 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CCR claras. 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| 2023 Marzo | 2 | 2 | 4 |
| 2021 Septiembre | 1 | 1 | 2 |
| 2021 Agosto | 9 | 2 | 11 |
| 2020 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Enero | 2 | 2 | 4 |
| 2018 Julio | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Abril | 2 | 0 | 2 |
| 2017 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2017 Noviembre | 1 | 1 | 2 |
| 2017 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2017 Septiembre | 6 | 0 | 6 |
| 2017 Agosto | 3 | 0 | 3 |
| 2017 Febrero | 0 | 1 | 1 |
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