Angiomiolipoma renal y complejo esclerosis tuberosa: resultados a largo plazo en seguridad y eficacia de terapia con everolimus

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Su incidencia se incrementa con la edad, en el sexo femenino y, en la mayoría de los pacientes, se presenta de forma asintomática, multifocal y bilateral, con crecimiento lento, pero con elevada probabilidad de hemorragia, alteración de la función renal y cirugía urgente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a>.El CET es un trastorno genético, autosómico dominante, causado por mutaciones en los genes hamartina (TSC1) o tuberina (TSC2), con activación del crecimiento y proliferación celular, que puede afectar a cualquier parte del organismo, mediante la disregulación de la vía mamífero de rapamicina (mTOR)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">4,5</a>.El ensayo clínico EXamining everolimus In a Study of TSC - Trial 2 (EXIST-2), demostró el control del AMLr asociado con CET, mediante la inhibición de la vía de mTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">6</a>, pero los datos tanto a largo plazo como en vida real son limitados.En este trabajo se presentan resultados a largo plazo de seguridad y de eficacia de everolimus en pacientes con AMLr de gran tamaño, vinculado con CET, revisando la bibliografía actual sobre el manejo de la patología.Material y métodosSe realiza un análisis descriptivo de nuestra experiencia a largo plazo, con una mediana de seguimiento de 71,5 (28 a 80) meses, de pacientes con AMLr en el contexto de CET en tratamiento con everolimus.Los pacientes tienen una mediana de edad de 35 años, prevalece el sexo masculino, presentan ≥1 lesión de AMLr ≥ 3 cm en su diámetro mayor, medido por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RMN), y son diagnosticados con CET de acuerdo con los criterios establecidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">7</a> y una paciente, además, padecía linfangioleiomiomatosis (LAM).Todos son tratados con everolimus 10 mg oral, una vez al día y el perfil de eficacia y el de seguridad son recogidos desde su inicio hasta la actualidad.La eficacia es evaluada mediante la tasa de respuesta radiológica, definida como la proporción de pacientes con AMLr con una reducción ≥ 50% desde el inicio, en la suma de volúmenes de las lesiones definidas como dianas (≤ cinco lesiones y ≥1 cm de diámetro mayor), en ausencia de criterios de progresión. Se realiza una TC o una RMN basal, como en el ensayo clínico EXIST 2, al inicio del tratamiento, a los tres, seis,12 meses y tras finalizar el primer año, anualmente.Asimismo, también se valora la reducción del volumen renal y de lesiones, la presencia de progresión (es decir, aumento ≥ 25% de angiomiolipomas diana o incremento ≥ 20% del volumen de alguno de los riñones, aparición de nuevas lesiones ≥1 cm o presencia de complicaciones como hemorragia (según lo definido por los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer para eventos adversos (NCI-CTCAE), versión 5.0)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">8</a> y el tiempo hasta la misma, la duración de la respuesta, el beneficio clínico global y la seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">8</a>.ResultadosSe realiza una revisión de la literatura y de los datos nacionales, y se presentan los resultados a largo plazo de cuatro pacientes con angiomiolipomas gigantes y bilaterales, en contexto clínico del CET, en tratamiento con everolimus desde junio del 2013 hasta la actualidad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Todos los pacientes presentaban ≥ seis lesiones diana (≥ 1 cm en el diámetro mayor) y una mediana de 12 (5 a 19) cm de diámetro máximo, en la lesión mayor, diagnosticadas mediante TC o RMN (preferiblemente mediante esta última) para la caracterización de las lesiones, el seguimiento de tamaño y el componente vascular, manteniendo la vigilancia posterior con el mismo tipo de prueba de imagen. El 50% tuvieron tratamiento previo (embolización o cirugía), asociado con complicaciones del AMLr que obligaron a realizar una embolización o cirugía de forma preferente antes de iniciar la terapia con everolimus. La mediana de la tasa de filtrado glomerular (TFG) a lo largo del tratamiento fue de 85 (rango 25 a 100) mL/min/1,73 m2 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Se aprecia una respuesta en el total de pacientes y una reducción de ≥ 30% de la suma de volúmenes de lesiones diana en el 50% desde el control radiológico del sexto mes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Existe un cambio sustancial volumétrico de la lesión diana mayor, lo cual ocurrió al principio, para estabilizarse posteriormente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Hasta la fecha, la tasa libre de progresión es del 100%.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>En el análisis a largo plazo, los efectos adversos (EA) más frecuentes fueron estomatitis, acné, hipertensión arterial, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>), en su mayoría de carácter leve a moderado, apareciendo en los primeros 12 meses de tratamiento. En general, se relacionaron con el everolimus y cesaron, sin requerir su interrupción. No se aprecian EA severos. También se describe amenorrea de carácter leve y transitoria, que apareció entre los 20 a 24 meses de terapia. En la actualidad, todos los pacientes continúan en tratamiento y la razón de descenso de dosis más frecuente a 5 mg/día (50% de pacientes) fue por efectos secundarios durante el primer año, con desaparición tras la reducción. Además, el perfil de seguridad mejoró con el tiempo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Se aprecia una ausencia de pérdida de eficacia del tratamiento, manteniendo la respuesta clínica y radiológica a largo plazo (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tablas 3 y 4</a>).DiscusiónEn el CET, se produce una disfunción orgánica, causada por el crecimiento de hamartomas en distintos órganos como el riñón (angiomiolipomas y quistes), la piel (angiofibromas faciales), el pulmón (LAM), el cerebro (astrocitomas subependimarios de células gigantes [SEGA]), el corazón (rabdomiomas) y la retina, principalmente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">7,9–11</a>. Esto da lugar al deterioro intelectual, epilepsia y síntomas renales, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">12,13</a>.La incidencia estimada es de uno de cada 6.000 nacimientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">14</a> y la prevalencia, en torno a 1 millón de sujetos. Es un trastorno genético, manifestado desde la infancia, causado por mutaciones, inserciones o delecciones, con descenso o ausencia de expresión de los genes mencionados, TSC1 (locus 9q34) que codifica la proteína hamartina o TSC2 (locus 16p13) para la proteína tuberina. Sin embargo, en dos tercios de los casos, son mutaciones «de novo», mostrándose más agresivas en descendientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">4,5</a>.A diferencia del AMLr esporádico, el asociado con el CET tiende a ser más grande, múltiple y con mayor riesgo de sangrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">15</a>. Representa la manifestación más común y principal causa de muerte en adultos con CET, por ruptura tumoral, sangrado e insuficiencia renal. La clínica está relacionada con el tamaño de la lesión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">16</a>, que se vincula con una probabilidad de hemorragia, aneurisma y riesgo de recurrencia pese al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a>. El tamaño tumoral, el componente angiogénico y la presencia de esclerosis tuberosa son los principales factores de riesgo hemorrágico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">17</a>.A veces, se asocia con adenopatías no metastásicas y, rara vez, con trombo no maligno en vena renal o cava.Cuando las lesiones superan los 4 cm, suelen volverse sintomáticas, con dolor en flanco, hematuria o masa palpable y mayor riesgo de hemorragia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">3,18</a>. La incidencia de síntomas en lesiones grandes va del 82 al 94% y el riesgo de sangrado espontáneo del 50 al 60%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">18</a>. Pueden presentar hipertensión arterial (HTA) relacionada con el eje renina-angiotensina e insuficiencia renal también por compresión. Es decir, el objetivo del tratamiento radica en una vigilancia continua y evitar complicaciones, preservando la función renal.El complejo hamartina-tuberina (TSC1-TSC2) inhibe la vía m mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) y la pérdida del complejo produce una activación de la señalización aberrante y crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">5</a>.La vía mTOR está inadecuadamente regulada, no solo en el AMLr asociado con el CET sino también en el AMLr o tumor de células epitelioides perivasculares (PEComas) esporádicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">19</a>. Por lo tanto, tratar estas enfermedades con un inhibidor de mTOR parece lógico.Everolimus es un derivado de la rapamicina que inhibe la vía mTOR sobre mTORC1, promoviendo la regresión de tumores mediante la inhibición de la angiogénesis, evitando el crecimiento y la posibilidad de sangrado. Presenta actividad clínica para otros tumores malignos, como carcinoma de mama, tumores neuroendocrinos de origen pancreático y carcinoma de células renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">15</a>.Dos ensayos clínicos (EC) fase III, respaldan la seguridad y eficacia. EXIST-1 (EXamining everolimus In a Study of TSC - Trial 1), es el primer estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado y multicéntrico que evalúa al everolimus en pacientes con SEGA asociado con esclerosis tuberosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">20</a> y EXIST-2 en pacientes con AMLr asociados con CET o LAM esporádico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">6,21</a>. Dado el beneficio clínico observado, se permitió el cruce al brazo de tratamiento con everolimus, con la publicación de información de acceso expandido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">22</a>. Asimismo, los datos nacionales, de AMLr en CET tratado con everolimus son revisados en un EC fase IIIb de acceso expandido, realizado en 12 hospitales españoles, en el que participamos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">15</a>.La recomendación del último consenso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">23</a> es tratar el AMLr asintomático que mide > 3 cm de diámetro, asociado con CET, con inhibidores de mTOR y embolización selectiva o resección parcial de riñón, como terapias de segunda línea aceptables. La recomendación europea, con bajo nivel de evidencia, marca el tratamiento quirúrgico conservador o embolización del AMLr grande (a partir 4 cm, límite tradicional y no claro) o sintomático y tratamiento sistémico, si requiere terapia, pero no se puede resecar o embolizar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">24</a>.En términos generales, la embolización o cirugía se utiliza para manejar AMLr grandes, sintomáticos y/o hemorrágicos. Los inhibidores de mTOR surgen, por tanto, como una alternativa al tratamiento invasivo, que, además, evita complicaciones a largo plazo.Nuestro análisis corrobora, en la práctica real, la eficacia y la seguridad a largo plazo de everolimus, en pacientes con AMLr asociado con CET. Este dato es destacable porque la mayoría de los casos tenían AMLr grande (≥ 4 cm) (bilateral en todos ellos) y de tamaño medio 10,5 cm. Con una mediana de seguimiento de 71,5 meses, aún todos se encuentran en respuesta. La media de reducción del AMLr fue 5 (2 a 11) cm, y clínicamente relevante (≥ 50%) en 50% pacientes al alcanzar dos años. El 50% de AMLr permanecen estables y, aunque la mejor respuesta fue el descenso de ≥ 50% de lesiones diana, el 75% tuvieron una reducción del ≥ 30% del AMLr desde el sexto mes. En EXIST-2 (mediana de seguimiento de 46,9 meses) el 58% de AMLr presentan respuesta continua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">21</a>, con reducción importante en los primeros tres meses de tratamiento, menos marcada en adelante, y tasa de progresión del 14,3%. Los datos nacionales (19 pacientes, cuatro nuestros, mediana de seguimiento 6,6 meses) informan de respuesta radiológica en el 47,4% de pacientes, descendiendo un ≥ 30% en el 57,9% y ≥ 50% en 47,4%, sin progresión de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">15</a>. Nuestro estudio corrobora los datos anteriores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>) y la tasa de progresión fue nula con mayor período de seguimiento.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Las complicaciones relacionadas con el AMLr suelen ser frecuentes. En nuestra serie, el 75% de los pacientes habían presentado hemorragia previa, requiriendo nefrectomía por sangrado agudo (25%) y embolización selectiva (25%). Durante los siete años de seguimiento, no se aprecia un nuevo sangrado, ni hubo necesidad de maniobra invasiva y la función renal se mantuvo en torno a 85 mL/min/1,73 m2. En el ensayo clínico, la cirugía previa relacionada con AMLr fue en 37,5% de los pacientes y la nefrectomía previa en 18,8% y solo uno requirió embolización y otro nefrectomía durante el tratamiento. Este cese de hemorragias, preservando la función renal, parece que se debe a la restauración del eje mTORC1 en los pericitos vasculares mutados del CET, evitando así la remodelación vascular y la formación de aneurismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">25</a>.No hubo, en nuestro estudio, ningún caso de AMLr que presentara una variante epiteloide (radiológicamente o en el análisis histológico de la pieza de nefrectomía), la variante rara maligna que se comporta de forma agresiva, aunque también el everolimus parece ser efectivo en esta situación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">26</a>.En nuestra experiencia, la probabilidad de deterioro renal a largo plazo fue elevada, ya que el total de pacientes presenta AMLr bilateral y un tamaño medio de 10,5 cm. En cambio, la función renal se mantuvo estable (sin deterioro grave, TFG < 30 mL/min/1,73 m2) en todos los sujetos, incluyendo el paciente monorreno o con embolización previa y pese al tratamiento a largo plazo. La mejoría de las lesiones cutáneas con everolimus, sobre todo, las faciales fue muy notable y desde el inicio (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>), ello también se muestra en el ensayo clínico y en los datos nacionales.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Con respecto a la toxicidad, en práctica clínica y en pacientes no seleccionados, se reproduce el perfil de seguridad del ensayo, ocurre, sobre todo, en el primer año y no es acumulativa. En nuestra experiencia los EA predominantes fueron grado 1/2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">8</a>, sobre todo, estomatitis (50%), HTA (50%), hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia (50 y 25%, respectivamente). En EXIST-2 los EA predominantes (en un 20%) fueron estomatitis, nasofaringitis, hipercolesterolemia y acné (41,1; 32,1; 30,4 y 25%, respectivamente), apareciendo en los primeros 12 meses. En el estudio nacional, el 94,7% de los pacientes informaron EA, la mayoría leves a moderados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">8</a> y predominan estomatitis aftosa 57,9%; hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia 57,9/42,1%; infección del tracto urinario (ITU) 42,1%; hipertensión 31,6%; dermatitis acneiforme 26,3% y amenorrea 27,3%. Eventos de grado tres (hipertransaminasemia, hipertrigliceridemia, HTA, estomatitis) ocurren en 21,1% de los sujetos. Se informaron modificaciones del tratamiento en 42,1% y reducciones e interrupciones temporales en 15,8%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">22</a>. En nuestro estudio, no se detectan infecciones relacionadas con la terapia. Sin embargo, se identificó amenorrea y alteraciones menstruales leves y transitorias, durante los meses 24 a 35. Todos los pacientes iniciaron la dosis de 10 mg/día. Ningún caso ha requerido cese o interrupción temporal por toxicidad y la mitad tuvieron descenso a 5 mg/día por estomatitis, acné y amenorrea, relacionados de forma directa con everolimus. En el EC, la toxicidad se redujo en el segundo año y aún más en los siguientes, esto también se describe en nuestra casuística. En el acceso expandido los EA que requirieron ajuste/reducción de la dosis (68,8%) fueron estomatitis (10,7%), aftas (8,9%), infección del tracto respiratorio superior (7,1%), diarrea (6,3%) e ITU (5,4%).EXIST-2 fue completado (cuatro años) por casi las tres cuartas partes de los pacientes. Los nuestros continúan en tratamiento tras siete años.Muchos autores, pese a reconocer el beneficio clínico mantenido de la terapia farmacológica, critican el perfil de seguridad y el coste económico que puede generar, por lo que abogan por el tratamiento en casos electivos, para reducir el tamaño de la lesión, que se verá beneficiada posteriormente de embolización o cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">27</a>.Ante lo descrito en la literatura y nuestra experiencia a largo plazo, la terapia sistémica con inhibidores de mTor, incluso en AMLr esporádico, podría tener su papel preventivo también en neoadyuvancia. Parece que el AMLr con predominio del componente muscular y menos grasa se reduce de forma más intensa con la terapia farmacológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">28</a>.En nuestro estudio, la paciente que presenta LAM, se encuentra en respuesta a everolimus, con valores espirométricos dentro de la normalidad y ausencia de degeneración quística pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">29</a>.En la práctica clínica real, el coste del tratamiento anual con everolimus es alto, estimado entre 10.880 y 17.088€ pacientes/año; sin embargo, genera una respuesta clínica significativa en la mayoría de las manifestaciones del CET, sobre todo en las dérmicas, con estabilidad renal y gran descenso del AMLr y sus complicaciones, como la necesidad de embolización o de cirugía, reduciendo, por tanto, los costes derivados de dichos procedimientos y su consiguiente hospitalización, así como el consumo de recursos sanitarios, con un perfil de seguridad aceptable a largo plazo, convirtiéndolo en un tratamiento coste-eficiente para una patología poco prevalente en la sociedad. Por lo que se confirma como opción de terapia factible para el AMLr en el CET.ConclusionesTanto la evidencia, como la experiencia a largo plazo respaldan un impacto clínico multisistémico de everolimus en el control del AMLr y de las diversas manifestaciones del CET.Es una opción terapéutica segura y de eficacia mantenida, en reducción continua del AMLr y del riesgo de complicaciones. Además, en neoadyuvancia, puede favorecer un tratamiento posterior menos invasivo y conservador.El seguimiento de estos pacientes continúa y proporcionará datos a más largo plazo.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Material y métodosSe realiza un análisis descriptivo de nuestra experiencia en pacientes con AMLr bilaterales gigantes, en el contexto de CET, tratados con 10 mg por vía oral de everolimus diario, durante una mediana de 71,5 meses. Evaluamos los parámetros como: tasa y duración de la respuesta; reducción del volumen renal y las lesiones; prevención de complicaciones, toxicidad presentada y causa. ResultadosConfirmamos la efectividad del tratamiento en cuatro pacientes jóvenes, con AMLr renales bilaterales, múltiples, de 12 (5 a 19) cm de diámetro máximo como mediana, desde junio del 2013 hasta la actualidad, con una reducción continua del tamaño de las lesiones, descenso del 30% del volumen, en el 75% al sexto mes y del 50% en la mitad de los sujetos después dos años, permaneciendo aún en respuesta. No se presentaron complicaciones como sangrado o deterioro del filtrado glomerular a largo plazo, con un perfil de seguridad favorable, sin interrupciones y con efectos adversos no acumulativos leves a moderados, en su mayoría durante el primer año de tratamiento. ConclusiónEverolimus es una opción terapéutica segura y eficaz para el AMLr y para diversas manifestaciones del CET, que se reproduce en la vida real, con seis años de seguimiento." 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We evaluated the following parameters: response rate and duration, reduction of kidney size and lesions, prevention of complications and presentation of toxicity and its cause. ResultsWe confirm the effectiveness of treatment in 4 young patients, with multiple, bilateral angiomyolipomas of a median of 12 (5-19) cm maximum diameter, from June 2013 to date, after continuous reduction in lesion size, a decrease of 30% of the volume in 75% at six months and 50% in half of the subjects at two years, still showing drug response. Absence of complications such as bleeding or glomerular filtration rate decline in the long term, with a favorable safety profile, without interruptions and with mild-moderate, non-cumulative adverse effects, mostly within the first year of treatment. ConclusionEverolimus is a safe and effective therapeutic option for renal angiomyolipoma and various manifestations of TSC, which has been reproduced in real life with six years of follow-up." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edad (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Varón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mujer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Varón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Varón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Órganos principales afectados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RiñónCorazónCerebroPiel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RiñónPulmónPiel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RiñónCerebroPiel \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RiñónCerebroPielOjo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ET (sí/no) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Criterios > ET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AMLRabdomiomaFibromaSEN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AMLLAMAngiofibromas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AMLMáculas hipomelanoticasSEN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AMLNódulos subependimarios cerebralesFibromas facialesHamartoma astrocitoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Criterios < ET \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lesiones cutáneas en confeti \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fibroma nasal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fibroma intraoral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutación TSC1/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diámetro > AMLr principal (cm)(localización) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Terapia Previa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nefrectomía izquierda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Embolización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2586756.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Información clínica de los pacientes" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AMLr: angiomiolipoma renal; CET: complejo esclerosis tuberosa; FG: filtración glomerular; LAM: linfangioleiomiomatosis; SEGA: astrocitoma endimario gigante." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Características \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Everolimus 10 mg (n = 4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana edad (rango) (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 (32 - 43) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sexo (%)-Varón-Mujer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7525 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diagnóstico de CET, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diagnóstico de LAM, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Presencia de SEGA, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (75) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Presencia de lesiones cutáneas, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Terapia previa del AMLr, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nefrectomía previa, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AMLr bilateral, n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AMLr diana (≥ 1 cm), n (%)1 - 45 - 10 >10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (25)1 (25)2 (50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Diámetro > AMLr principal (cm), n (%)≥3 cm y < 4 cm≥4 cm y < 8 cm≥8 cm y < 10 cm≥10 y < 20 cm \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">02 (50)02 (50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mediana tasa FG (mL/min/1,73m2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">85 (25 - 100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2586757.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Características basales de pacientes y enfermedad" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "EA: evento adverso; LDH: lactato deshidrogenasa; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">n (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">< 12 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">13 - 24 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">25 - 48 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">49 - 80 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EstomatitisNasofaringitisHipercolesterolemiaAcnéDolor de cabezaTosEstomatitis aftosaFatigaNáuseaUlceración de la bocaAmenorreaInfección del tracto urinarioVómitosRinitisDolor de costadoDiarreaPruritoHipertensión arterialHipertrigliceridemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (50)-2(50)1 (25)--2 (50)---------1 (25)2(50)1(25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-----------------2(50)1(25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">----------1 (25)------2(50)- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">-----------------2(50)- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2586758.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Eventos adversos de cualquier grado, por períodos de tiempo" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:29 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adult renal hamartomas" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "B.J. 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Angiomiolipoma renal y complejo esclerosis tuberosa: resultados a largo plazo en seguridad y eficacia de terapia con everolimus

Renal angiomyolipoma and tuberous sclerosis complex: long-term safety and efficacy outcomes of Everolimus therapy

E. Ruiz Guerrero

Autor para correspondencia

estefirg_8@msn.com

Autor para correspondencia.

, M.J. Ledo Cepero, A.V. Ojeda Claro, M. Soto Delgado, J.L. Álvarez-Ossorio Fernández

Unidad de Uro-Oncología, Servicio Urología, Hospital Universitario Puerta del Mar, INIBICA (Instituto de Investigación e Innovación Biomédica), Cádiz, España

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          "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Comparaci&#243;n del efecto de la terapia de everolimus antes y despu&#233;s de tres meses de tratamiento&#44; el volumen del tumor se reduce significativamente sobre la lesi&#243;n mayor o diana &#40;A&#41; &#40;di&#225;metro inicial 11&#44;3 - 13&#44;8 &#8211; 11 cm antero-posterior- transverso y craneocaudal y tras tres meses de tratamiento 5&#44;7-10&#44;4 - 7 cm&#41;&#44; pero tambi&#233;n sobre las lesiones menores &#40;B&#41; &#40;di&#225;metro mayor de 4&#44;9 a 3&#44;3 cm&#44; de 4&#44;3 a 2&#44;6 cm&#44; de 3&#44;2 a 2&#44;1 cm&#44; respectivamente&#41; y&#44; por tanto&#44; hay una reducci&#243;n del tama&#241;o total renal&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El angiomiolipoma renal &#40;AMLr&#41; corresponde a un tumor mesenquimal benigno&#44; formado por vasos sangu&#237;neos displ&#225;sicos&#44; c&#233;lulas musculares lisas y tejido adiposo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y se encuentra presente en el 80&#37; de los casos del complejo de esclerosis tuberosa &#40;CET&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Su incidencia se incrementa con la edad&#44; en el sexo femenino y&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes&#44; se presenta de forma asintom&#225;tica&#44; multifocal y bilateral&#44; con crecimiento lento&#44; pero con elevada probabilidad de hemorragia&#44; alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal y cirug&#237;a urgente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CET es un trastorno gen&#233;tico&#44; autos&#243;mico dominante&#44; causado por mutaciones en los genes hamartina &#40;TSC1&#41; o tuberina &#40;TSC2&#41;&#44; con activaci&#243;n del crecimiento y proliferaci&#243;n celular&#44; que puede afectar a cualquier parte del organismo&#44; mediante la disregulaci&#243;n de la v&#237;a mam&#237;fero de rapamicina &#40;mTOR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo cl&#237;nico <span class="elsevierStyleItalic">EXamining everolimus In a Study of TSC - Trial 2</span> &#40;EXIST-2&#41;&#44; demostr&#243; el control del AMLr asociado con CET&#44; mediante la inhibici&#243;n de la v&#237;a de mTOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; pero los datos tanto a largo plazo como en vida real son limitados&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este trabajo se presentan resultados a largo plazo de seguridad y de eficacia de everolimus en pacientes con AMLr de gran tama&#241;o&#44; vinculado con CET&#44; revisando la bibliograf&#237;a actual sobre el manejo de la patolog&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiza un an&#225;lisis descriptivo de nuestra experiencia a largo plazo&#44; con una mediana de seguimiento de 71&#44;5 &#40;28 a 80&#41; meses&#44; de pacientes con AMLr en el contexto de CET en tratamiento con everolimus&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes tienen una mediana de edad de 35 a&#241;os&#44; prevalece el sexo masculino&#44; presentan &#8805;1 lesi&#243;n de AMLr &#8805; 3 cm en su di&#225;metro mayor&#44; medido por tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; o resonancia magn&#233;tica &#40;RMN&#41;&#44; y son diagnosticados con CET de acuerdo con los criterios establecidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y una paciente&#44; adem&#225;s&#44; padec&#237;a linfangioleiomiomatosis &#40;LAM&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos son tratados con everolimus 10 mg oral&#44; una vez al d&#237;a y el perfil de eficacia y el de seguridad son recogidos desde su inicio hasta la actualidad&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia es evaluada mediante la tasa de respuesta radiol&#243;gica&#44; definida como la proporci&#243;n de pacientes con AMLr con una reducci&#243;n &#8805; 50&#37; desde el inicio&#44; en la suma de vol&#250;menes de las lesiones definidas como dianas &#40;&#8804; cinco lesiones y &#8805;1 cm de di&#225;metro mayor&#41;&#44; en ausencia de criterios de progresi&#243;n&#46; Se realiza una TC o una RMN basal&#44; como en el ensayo cl&#237;nico EXIST 2&#44; al inicio del tratamiento&#44; a los tres&#44; seis&#44;12 meses y tras finalizar el primer a&#241;o&#44; anualmente&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; tambi&#233;n se valora la reducci&#243;n del volumen renal y de lesiones&#44; la presencia de progresi&#243;n &#40;es decir&#44; aumento &#8805; 25&#37; de angiomiolipomas diana o incremento &#8805; 20&#37; del volumen de alguno de los ri&#241;ones&#44; aparici&#243;n de nuevas lesiones &#8805;1 cm o presencia de complicaciones como hemorragia &#40;seg&#250;n lo definido por los criterios de terminolog&#237;a com&#250;n del Instituto Nacional del C&#225;ncer para eventos adversos &#40;NCI-CTCAE&#41;&#44; versi&#243;n 5&#46;0&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y el tiempo hasta la misma&#44; la duraci&#243;n de la respuesta&#44; el beneficio cl&#237;nico global y la seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiza una revisi&#243;n de la literatura y de los datos nacionales&#44; y se presentan los resultados a largo plazo de cuatro pacientes con angiomiolipomas gigantes y bilaterales&#44; en contexto cl&#237;nico del CET&#44; en tratamiento con everolimus desde junio del 2013 hasta la actualidad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los pacientes presentaban &#8805; seis lesiones diana &#40;&#8805; 1 cm en el di&#225;metro mayor&#41; y una mediana de 12 &#40;5 a 19&#41; cm de di&#225;metro m&#225;ximo&#44; en la lesi&#243;n mayor&#44; diagnosticadas mediante TC o RMN &#40;preferiblemente mediante esta &#250;ltima&#41; para la caracterizaci&#243;n de las lesiones&#44; el seguimiento de tama&#241;o y el componente vascular&#44; manteniendo la vigilancia posterior con el mismo tipo de prueba de imagen&#46; El 50&#37; tuvieron tratamiento previo &#40;embolizaci&#243;n o cirug&#237;a&#41;&#44; asociado con complicaciones del AMLr que obligaron a realizar una embolizaci&#243;n o cirug&#237;a de forma preferente antes de iniciar la terapia con everolimus&#46; La mediana de la tasa de filtrado glomerular &#40;TFG&#41; a lo largo del tratamiento fue de 85 &#40;rango 25 a 100&#41; mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se aprecia una respuesta en el total de pacientes y una reducci&#243;n de &#8805; 30&#37; de la suma de vol&#250;menes de lesiones diana en el 50&#37; desde el control radiol&#243;gico del sexto mes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Existe un cambio sustancial volum&#233;trico de la lesi&#243;n diana mayor&#44; lo cual ocurri&#243; al principio&#44; para estabilizarse posteriormente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Hasta la fecha&#44; la tasa libre de progresi&#243;n es del 100&#37;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el an&#225;lisis a largo plazo&#44; los efectos adversos &#40;EA&#41; m&#225;s frecuentes fueron estomatitis&#44; acn&#233;&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#44; en su mayor&#237;a de car&#225;cter leve a moderado&#44; apareciendo en los primeros 12 meses de tratamiento&#46; En general&#44; se relacionaron con el everolimus y cesaron&#44; sin requerir su interrupci&#243;n&#46; No se aprecian EA severos&#46; Tambi&#233;n se describe amenorrea de car&#225;cter leve y transitoria&#44; que apareci&#243; entre los 20 a 24 meses de terapia&#46; En la actualidad&#44; todos los pacientes contin&#250;an en tratamiento y la raz&#243;n de descenso de dosis m&#225;s frecuente a 5 mg&#47;d&#237;a &#40;50&#37; de pacientes&#41; fue por efectos secundarios durante el primer a&#241;o&#44; con desaparici&#243;n tras la reducci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; el perfil de seguridad mejor&#243; con el tiempo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se aprecia una ausencia de p&#233;rdida de eficacia del tratamiento&#44; manteniendo la respuesta cl&#237;nica y radiol&#243;gica a largo plazo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tablas 3 y 4</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080"><span class="elsevierStyleBold">Discusi&#243;n</span></span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el CET&#44; se produce una disfunci&#243;n org&#225;nica&#44; causada por el crecimiento de hamartomas en distintos &#243;rganos como el ri&#241;&#243;n &#40;angiomiolipomas y quistes&#41;&#44; la piel &#40;angiofibromas faciales&#41;&#44; el pulm&#243;n &#40;LAM&#41;&#44; el cerebro &#40;astrocitomas subependimarios de c&#233;lulas gigantes &#91;SEGA&#93;&#41;&#44; el coraz&#243;n &#40;rabdomiomas&#41; y la retina&#44; principalmente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9&#8211;11</span></a>&#46; Esto da lugar al deterioro intelectual&#44; epilepsia y s&#237;ntomas renales&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia estimada es de uno de cada 6&#46;000 nacimientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y la prevalencia&#44; en torno a 1 mill&#243;n de sujetos&#46; Es un trastorno gen&#233;tico&#44; manifestado desde la infancia&#44; causado por mutaciones&#44; inserciones o delecciones&#44; con descenso o ausencia de expresi&#243;n de los genes mencionados&#44; TSC1 &#40;locus 9q34&#41; que codifica la prote&#237;na hamartina o TSC2 &#40;locus 16p13&#41; para la prote&#237;na tuberina&#46; Sin embargo&#44; en dos tercios de los casos&#44; son mutaciones &#171;de novo&#187;&#44; mostr&#225;ndose m&#225;s agresivas en descendientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia del AMLr espor&#225;dico&#44; el asociado con el CET tiende a ser m&#225;s grande&#44; m&#250;ltiple y con mayor riesgo de sangrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Representa la manifestaci&#243;n m&#225;s com&#250;n y principal causa de muerte en adultos con CET&#44; por ruptura tumoral&#44; sangrado e insuficiencia renal&#46; La cl&#237;nica est&#225; relacionada con el tama&#241;o de la lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; que se vincula con una probabilidad de hemorragia&#44; aneurisma y riesgo de recurrencia pese al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El tama&#241;o tumoral&#44; el componente angiog&#233;nico y la presencia de esclerosis tuberosa son los principales factores de riesgo hemorr&#225;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A veces&#44; se asocia con adenopat&#237;as no metast&#225;sicas y&#44; rara vez&#44; con trombo no maligno en vena renal o cava&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando las lesiones superan los 4 cm&#44; suelen volverse sintom&#225;ticas&#44; con dolor en flanco&#44; hematuria o masa palpable y mayor riesgo de hemorragia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;18</span></a>&#46; La incidencia de s&#237;ntomas en lesiones grandes va del 82 al 94&#37; y el riesgo de sangrado espont&#225;neo del 50 al 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Pueden presentar hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; relacionada con el eje renina-angiotensina e insuficiencia renal tambi&#233;n por compresi&#243;n&#46; Es decir&#44; el objetivo del tratamiento radica en una vigilancia continua y evitar complicaciones&#44; preservando la funci&#243;n renal&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El complejo hamartina-tuberina &#40;TSC1-TSC2&#41; inhibe la v&#237;a m <span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin complex 1</span> &#40;mTORC1&#41; y la p&#233;rdida del complejo produce una activaci&#243;n de la se&#241;alizaci&#243;n aberrante y crecimiento tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a mTOR est&#225; inadecuadamente regulada&#44; no solo en el AMLr asociado con el CET sino tambi&#233;n en el AMLr o tumor de c&#233;lulas epitelioides perivasculares &#40;PEComas&#41; espor&#225;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; tratar estas enfermedades con un inhibidor de mTOR parece l&#243;gico&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Everolimus es un derivado de la rapamicina que inhibe la v&#237;a mTOR sobre mTORC1&#44; promoviendo la regresi&#243;n de tumores mediante la inhibici&#243;n de la angiog&#233;nesis&#44; evitando el crecimiento y la posibilidad de sangrado&#46; Presenta actividad cl&#237;nica para otros tumores malignos&#44; como carcinoma de mama&#44; tumores neuroendocrinos de origen pancre&#225;tico y carcinoma de c&#233;lulas renales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos ensayos cl&#237;nicos &#40;EC&#41; fase III<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> respaldan la seguridad y eficacia&#46; EXIST-1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">EXamining everolimus In a Study of TSC - Trial 1</span>&#41;&#44; es el primer estudio prospectivo&#44; doble ciego&#44; aleatorizado y multic&#233;ntrico que eval&#250;a al everolimus en pacientes con SEGA asociado con esclerosis tuberosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y EXIST-2 en pacientes con AMLr asociados con CET o LAM espor&#225;dico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;21</span></a>&#46; Dado el beneficio cl&#237;nico observado&#44; se permiti&#243; el cruce al brazo de tratamiento con everolimus&#44; con la publicaci&#243;n de informaci&#243;n de acceso expandido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Asimismo&#44; los datos nacionales&#44; de AMLr en CET tratado con everolimus son revisados en un EC fase IIIb de acceso expandido&#44; realizado en 12 hospitales espa&#241;oles&#44; en el que participamos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recomendaci&#243;n del &#250;ltimo consenso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> es tratar el AMLr asintom&#225;tico que mide &#62; 3 cm de di&#225;metro&#44; asociado con CET&#44; con inhibidores de mTOR y embolizaci&#243;n selectiva o resecci&#243;n parcial de ri&#241;&#243;n&#44; como terapias de segunda l&#237;nea aceptables&#46; La recomendaci&#243;n europea&#44; con bajo nivel de evidencia&#44; marca el tratamiento quir&#250;rgico conservador o embolizaci&#243;n del AMLr grande &#40;a partir 4 cm&#44; l&#237;mite tradicional y no claro&#41; o sintom&#225;tico y tratamiento sist&#233;mico&#44; si requiere terapia&#44; pero no se puede resecar o embolizar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En t&#233;rminos generales&#44; la embolizaci&#243;n o cirug&#237;a se utiliza para manejar AMLr grandes&#44; sintom&#225;ticos y&#47;o hemorr&#225;gicos&#46; Los inhibidores de mTOR surgen&#44; por tanto&#44; como una alternativa al tratamiento invasivo&#44; que&#44; adem&#225;s&#44; evita complicaciones a largo plazo&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro an&#225;lisis corrobora&#44; en la pr&#225;ctica real&#44; la eficacia y la seguridad a largo plazo de everolimus&#44; en pacientes con AMLr asociado con CET&#46; Este dato es destacable porque la mayor&#237;a de los casos ten&#237;an AMLr grande &#40;&#8805; 4 cm&#41; &#40;bilateral en todos ellos&#41; y de tama&#241;o medio 10&#44;5 cm&#46; Con una mediana de seguimiento de 71&#44;5 meses&#44; a&#250;n todos se encuentran en respuesta&#46; La media de reducci&#243;n del AMLr fue 5 &#40;2 a 11&#41; cm&#44; y cl&#237;nicamente relevante &#40;&#8805; 50&#37;&#41; en 50&#37; pacientes al alcanzar dos a&#241;os&#46; El 50&#37; de AMLr permanecen estables y&#44; aunque la mejor respuesta fue el descenso de &#8805; 50&#37; de lesiones diana&#44; el 75&#37; tuvieron una reducci&#243;n del &#8805; 30&#37; del AMLr desde el sexto mes&#46; En EXIST-2 &#40;mediana de seguimiento de 46&#44;9 meses&#41; el 58&#37; de AMLr presentan respuesta continua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; con reducci&#243;n importante en los primeros tres meses de tratamiento&#44; menos marcada en adelante&#44; y tasa de progresi&#243;n del 14&#44;3&#37;&#46; Los datos nacionales &#40;19 pacientes&#44; cuatro nuestros&#44; mediana de seguimiento 6&#44;6 meses&#41; informan de respuesta radiol&#243;gica en el 47&#44;4&#37; de pacientes&#44; descendiendo un &#8805; 30&#37; en el 57&#44;9&#37; y &#8805; 50&#37; en 47&#44;4&#37;&#44; sin progresi&#243;n de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Nuestro estudio corrobora los datos anteriores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; y la tasa de progresi&#243;n fue nula con mayor per&#237;odo de seguimiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones relacionadas con el AMLr suelen ser frecuentes&#46; En nuestra serie&#44; el 75&#37; de los pacientes hab&#237;an presentado hemorragia previa&#44; requiriendo nefrectom&#237;a por sangrado agudo &#40;25&#37;&#41; y embolizaci&#243;n selectiva &#40;25&#37;&#41;&#46; Durante los siete a&#241;os de seguimiento&#44; no se aprecia un nuevo sangrado&#44; ni hubo necesidad de maniobra invasiva y la funci&#243;n renal se mantuvo en torno a 85 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; En el ensayo cl&#237;nico&#44; la cirug&#237;a previa relacionada con AMLr fue en 37&#44;5&#37; de los pacientes y la nefrectom&#237;a previa en 18&#44;8&#37; y solo uno requiri&#243; embolizaci&#243;n y otro nefrectom&#237;a durante el tratamiento&#46; Este cese de hemorragias&#44; preservando la funci&#243;n renal&#44; parece que se debe a la restauraci&#243;n del eje mTORC1 en los pericitos vasculares mutados del CET&#44; evitando as&#237; la remodelaci&#243;n vascular y la formaci&#243;n de aneurismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hubo&#44; en nuestro estudio&#44; ning&#250;n caso de AMLr que presentara una variante epiteloide &#40;radiol&#243;gicamente o en el an&#225;lisis histol&#243;gico de la pieza de nefrectom&#237;a&#41;&#44; la variante rara maligna que se comporta de forma agresiva&#44; aunque tambi&#233;n el everolimus parece ser efectivo en esta situaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra experiencia&#44; la probabilidad de deterioro renal a largo plazo fue elevada&#44; ya que el total de pacientes presenta AMLr bilateral y un tama&#241;o medio de 10&#44;5 cm&#46; En cambio&#44; la funci&#243;n renal se mantuvo estable &#40;sin deterioro grave&#44; TFG &#60; 30 mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; en todos los sujetos&#44; incluyendo el paciente monorreno o con embolizaci&#243;n previa y pese al tratamiento a largo plazo&#46; La mejor&#237;a de las lesiones cut&#225;neas con everolimus&#44; sobre todo&#44; las faciales fue muy notable y desde el inicio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#44; ello tambi&#233;n se muestra en el ensayo cl&#237;nico y en los datos nacionales&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la toxicidad&#44; en pr&#225;ctica cl&#237;nica y en pacientes no seleccionados&#44; se reproduce el perfil de seguridad del ensayo&#44; ocurre&#44; sobre todo&#44; en el primer a&#241;o y no es acumulativa&#46; En nuestra experiencia los EA predominantes fueron grado 1&#47;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; sobre todo&#44; estomatitis &#40;50&#37;&#41;&#44; HTA &#40;50&#37;&#41;&#44; hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia &#40;50 y 25&#37;&#44; respectivamente&#41;&#46; En EXIST-2 los EA predominantes &#40;en un 20&#37;&#41; fueron estomatitis&#44; nasofaringitis&#44; hipercolesterolemia y acn&#233; &#40;41&#44;1&#59; 32&#44;1&#59; 30&#44;4 y 25&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; apareciendo en los primeros 12 meses&#46; En el estudio nacional&#44; el 94&#44;7&#37; de los pacientes informaron EA&#44; la mayor&#237;a leves a moderados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y predominan estomatitis aftosa 57&#44;9&#37;&#59; hipercolesterolemia&#47;hipertrigliceridemia 57&#44;9&#47;42&#44;1&#37;&#59; infecci&#243;n del tracto urinario &#40;ITU&#41; 42&#44;1&#37;&#59; hipertensi&#243;n 31&#44;6&#37;&#59; dermatitis acneiforme 26&#44;3&#37; y amenorrea 27&#44;3&#37;&#46; Eventos de grado tres &#40;hipertransaminasemia&#44; hipertrigliceridemia&#44; HTA&#44; estomatitis&#41; ocurren en 21&#44;1&#37; de los sujetos&#46; Se informaron modificaciones del tratamiento en 42&#44;1&#37; y reducciones e interrupciones temporales en 15&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; En nuestro estudio&#44; no se detectan infecciones relacionadas con la terapia&#46; Sin embargo&#44; se identific&#243; amenorrea y alteraciones menstruales leves y transitorias&#44; durante los meses 24 a 35&#46; Todos los pacientes iniciaron la dosis de 10 mg&#47;d&#237;a&#46; Ning&#250;n caso ha requerido cese o interrupci&#243;n temporal por toxicidad y la mitad tuvieron descenso a 5 mg&#47;d&#237;a por estomatitis&#44; acn&#233; y amenorrea&#44; relacionados de forma directa con everolimus&#46; En el EC&#44; la toxicidad se redujo en el segundo a&#241;o y a&#250;n m&#225;s en los siguientes&#44; esto tambi&#233;n se describe en nuestra casu&#237;stica&#46; En el acceso expandido los EA que requirieron ajuste&#47;reducci&#243;n de la dosis &#40;68&#44;8&#37;&#41; fueron estomatitis &#40;10&#44;7&#37;&#41;&#44; aftas &#40;8&#44;9&#37;&#41;&#44; infecci&#243;n del tracto respiratorio superior &#40;7&#44;1&#37;&#41;&#44; diarrea &#40;6&#44;3&#37;&#41; e ITU &#40;5&#44;4&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EXIST-2 fue completado &#40;cuatro a&#241;os&#41; por casi las tres cuartas partes de los pacientes&#46; Los nuestros contin&#250;an en tratamiento tras siete a&#241;os&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos autores&#44; pese a reconocer el beneficio cl&#237;nico mantenido de la terapia farmacol&#243;gica&#44; critican el perfil de seguridad y el coste econ&#243;mico que puede generar&#44; por lo que abogan por el tratamiento en casos electivos&#44; para reducir el tama&#241;o de la lesi&#243;n&#44; que se ver&#225; beneficiada posteriormente de embolizaci&#243;n o cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante lo descrito en la literatura y nuestra experiencia a largo plazo&#44; la terapia sist&#233;mica con inhibidores de mTor&#44; incluso en AMLr espor&#225;dico&#44; podr&#237;a tener su papel preventivo tambi&#233;n en neoadyuvancia&#46; Parece que el AMLr con predominio del componente muscular y menos grasa se reduce de forma m&#225;s intensa con la terapia farmacol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro estudio&#44; la paciente que presenta LAM&#44; se encuentra en respuesta a everolimus&#44; con valores espirom&#233;tricos dentro de la normalidad y ausencia de degeneraci&#243;n qu&#237;stica pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#44; el coste del tratamiento anual con everolimus es alto&#44; estimado entre 10&#46;880 y 17&#46;088&#8364; pacientes&#47;a&#241;o&#59; sin embargo&#44; genera una respuesta cl&#237;nica significativa en la mayor&#237;a de las manifestaciones del CET&#44; sobre todo en las d&#233;rmicas&#44; con estabilidad renal y gran descenso del AMLr y sus complicaciones&#44; como la necesidad de embolizaci&#243;n o de cirug&#237;a&#44; reduciendo&#44; por tanto&#44; los costes derivados de dichos procedimientos y su consiguiente hospitalizaci&#243;n&#44; as&#237; como el consumo de recursos sanitarios&#44; con un perfil de seguridad aceptable a largo plazo&#44; convirti&#233;ndolo en un tratamiento coste-eficiente para una patolog&#237;a poco prevalente en la sociedad&#46; Por lo que se confirma como opci&#243;n de terapia factible para el AMLr en el CET&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto la evidencia&#44; como la experiencia a largo plazo respaldan un impacto cl&#237;nico multisist&#233;mico de everolimus en el control del AMLr y de las diversas manifestaciones del CET&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una opci&#243;n terap&#233;utica segura y de eficacia mantenida&#44; en reducci&#243;n continua del AMLr y del riesgo de complicaciones&#46; Adem&#225;s&#44; en neoadyuvancia&#44; puede favorecer un tratamiento posterior menos invasivo y conservador&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento de estos pacientes contin&#250;a y proporcionar&#225; datos a m&#225;s largo plazo&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Var&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mujer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Var&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Var&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#211;rganos principales afectados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ri&#241;&#243;nCoraz&#243;nCerebroPiel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ri&#241;&#243;nPulm&#243;nPiel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ri&#241;&#243;nCerebroPiel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ri&#241;&#243;nCerebroPielOjo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">ET &#40;s&#237;&#47;no&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Criterios &#62; ET&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AMLRabdomiomaFibromaSEN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AMLLAMAngiofibromas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AMLM&#225;culas hipomelanoticasSEN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AMLN&#243;dulos subependimarios cerebralesFibromas facialesHamartoma astrocitoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Criterios &#60; ET&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lesiones cut&#225;neas en confeti&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fibroma nasal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fibroma intraoral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mutaci&#243;n TSC1&#47;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Di&#225;metro &#62; AMLr principal &#40;cm&#41;&#40;localizaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Terapia Previa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nefrectom&#237;a izquierda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Embolizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Everolimus 10 mg &#40;n &#61; 4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mediana edad &#40;rango&#41; &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">35 &#40;32 - 43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sexo &#40;&#37;&#41;-Var&#243;n-Mujer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">7525&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Diagn&#243;stico de CET&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Diagn&#243;stico de LAM&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Presencia de SEGA&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3 &#40;75&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Presencia de lesiones cut&#225;neas&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Terapia previa del AMLr&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Nefrectom&#237;a previa&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;25&#41;1 &#40;25&#41;2 &#40;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">02 &#40;50&#41;02 &#40;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Mediana tasa FG &#40;mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">85 &#40;25 - 100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">EA todos los grados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Grado 3&#47;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">NasofaringitisEstomatitisDolor de cabezaAcn&#233;HipercolesterolemiaInfecci&#243;n del tracto urinarioAftasAmenorreaTosDiarreaHipertensi&#243;nN&#225;useasFatigaEdema perif&#233;ricoV&#243;mitosDolor de espaldaUlceraci&#243;n de la bocaProteinuriaInfecci&#243;n del tracto respiratorio superiorAumento de la fosfatasa alcalinaHipofosfatemiaHipertrigliceridemiaLeucopeniaSinusitisDolor abdominalTTPA prolongadoAumento de LDH sangreDisminuci&#243;n del apetitoEczemaPrurito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;0&#41;2 &#40;50&#41;1&#40;25&#41;1&#40;25&#41;2 &#40;50&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;3 &#40;75&#41;1&#40;25&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;2 &#40;50&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;1 &#40;25&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;1 &#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">13 - 24 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">25 - 48 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">49 - 80 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">EstomatitisNasofaringitisHipercolesterolemiaAcn&#233;Dolor de cabezaTosEstomatitis aftosaFatigaN&#225;useaUlceraci&#243;n de la bocaAmenorreaInfecci&#243;n del tracto urinarioV&#243;mitosRinitisDolor de costadoDiarreaPruritoHipertensi&#243;n arterialHipertrigliceridemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;50&#41;-2&#40;50&#41;1 &#40;25&#41;--2 &#40;50&#41;---------1 &#40;25&#41;2&#40;50&#41;1&#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-----------------2&#40;50&#41;1&#40;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">----------1 &#40;25&#41;------2&#40;50&#41;-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 02104806
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.acuro.2020.11.004

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