Mecanismos del ciclo celular y la apoptosis implicados en las resistencias a los fármacos de uso intravesical en el cáncer superficial de vejiga

Resumen

Numerosos estudios han demostrado la utilidad de la quimioterapia intravesical en la profilaxis de las recidivas del tumor vesical superficial después de la resección transuretral. Pero la eficacia de esta práctica puede verse limitada por la existencia de resistencias a agentes individuales o de multirresistencias a varios fármacos. Además de los mecanismos de resistencia clásicos o “unicelulares” determinados genéticamente, como la expresión de la glicoproteína P-170 (gen mdr-1), la sobreexpresión del gen Bcl-2 o la actividad de la glutation S-transferasa, existen otros mecanismos de resistencia “multicelular” que han podido ser demostrados en cultivos de agregados celulares tridimensionales, y no en las mismas células cultivadas en monocapa o en suspensión de células individuales. La adhesión célula-célula y célula-estroma condiciona por un lado una limitada penetración de las drogas y, por otro, unos gradientes de oxígeno y proliferación en los tejidos que crean distintas susceptibilidades al efecto citotóxico. El conocimiento de las resistencias y sus mecanismos es de gran importancia, puesto que se trata de uno de los puntos donde se puede actuar para optimizar la eficacia de la quimioterapia intravesical. Muchos investigadores han dedicado sus esfuerzos a la búsqueda de medios contra las resistencias mediante la aplicación de métodos para mejorar la penetración de los fármacos, la búsqueda de agentes reversores o la identificación de las resistencias con tests in vitro de quimiosensibilidad

Abstract

It is well documented the effectiveness of intravesical chemotherapy following transurethral resection to prevent recurrences of superficial bladder cancer. But it is also known that efficacy may be limited by tumour cell resistance to one or several of the drugs available for instillation. In addition to the genetically determined unicellular mechanisms classically described in the literature such as glycoprotein P-170 expression (mdr-1), overexpression of Bcl-2 or glutation S-transferase activity, it has been recently shown that multicellular mechanisms may also be involved in drug resistance. Multicellular resistance can only be demonstrated in three-dimensional cultures and fails to be shown in monolayers or cell suspensions. This is explained by the fact that cell-to-cell and cell-to-stroma adhesion limits drug penetration and by the variable susceptibility to cytotoxicity determined by oxygen and tissue proliferation gradients. A better understanding of the molecular mechanisms involved in drug resistance is necessary to increase intravesical chemotherapy effectiveness. Current research includes improving drug penetration, searching resistance reversing agents and developing in vitro chemosensitivity tests to identify drug resistance