Nuevo modelo pronóstico de supervivencia del cáncer de vejiga basado en los genes vinculados a la ferroptosis (FRGS)

Resumen

Introducción

El cáncer de vejiga (CV) es un carcinoma urotelial maligno con altas tasas de mortalidad. La ferroptosis es un nuevo tipo de muerte celular programada, cuyo funcionamiento impide el crecimiento y la progresión tumoral. Sin embargo, existen pocos estudios centrados en la ferroptosis y el CV.

Materiales y métodos

Exploramos las posibles funciones oncogénicas de los genes vinculados a la ferroptosis en el CV basándonos en múltiples conjuntos de datos públicos. Posteriormente utilizamos la regresión de Cox univariante y multivariante para construir un nuevo modelo de supervivencia basado en los genes vinculados a la ferroptosis para predecir la supervivencia en el CV.

Resultados

Encontramos que 23 genes vinculados a la ferroptosis estaban fuertemente correlacionados entre sí en el CV. Ocho genes vinculados a la ferroptosis —CDKN1A, HSPA5, NFE2L2, MT1G, FANCD2, CISD1, TFRC, NCOA4— tenían una expresión y un mapa de calor significativamente diferentes. HSPA5 y CISD1 mostraron una diferencia estadísticamente significativa en términos de supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE). Además, CISD1 tenía un nomograma excelente para predecir la SG a 1-3-5 años (índice C: 0,701; p < 0,001). Adicionalmente, HSPA5 y CISD1 tenían una tasa de metilación del ADN inferior a la del tejido normal y HSPA5 tenía un vínculo positivo con la carga mutacional tumoral (tumor mutational burden [TMB]) (p = 0,02). Además, se observó participación del HSPA5 en la replicación del ADN y en la vía de señalización de P53, y mediación del CISD1 en la fosforilación oxidativa y la regulación positiva de la vía intrínseca de la apoptosis.

Conclusión

Los genes vinculados a la ferroptosis mostraron una fuerte correlación con el CV; en particular, puede ser relevante el papel de HSPA5 y CISD1 en la inducción de la ferroptosis para suprimir la tumorigénesis vesical y el gen CISD1 puede ser un nuevo biomarcador pronóstico, así como una diana eficaz para el diagnóstico y el tratamiento del CV.

Abstract

Background

Bladder cancer (BLCA) is a malignant urothelial carcinoma with a high mortality rate. Ferroptosis is a new type of programmed cell death and functions in suppressing tumor growth and progression. However, few studies focus on ferroptosis and BLCA.

Materials and methods

We explored the potential oncogenic roles of ferroptosis-related genes in BLCA based on multiple public datasets. We then used univariate and multivariate cox regression to build a new survival model based on ferroptosis-related genes to predict the survival of BLCA.

Results

We found that 23 ferroptosis-related genes had a strong correlation with each other in BLCA. Eight ferroptosis-related genes, CDKN1A, HSPA5, NFE2L2, MT1G, FANCD2, CISD1, TFRC, NCOA4, had a significantly different expression and heat-map. HSPA5 and CISD1 have a statistically significant difference in OS and DFS. Besides, CISD1 had an ideal nomogram to predict the 1-3-5-year OS (C-index: 0.701, P < .001). Furthermore, HSPA5 and CISD1 had a lower DNA methylation rate than normal tissue and HSPA5 had a positive connection with tumor mutational burden (TMB) (P = .02). In addition, HSPA5 participated in the DNA replication and P53 signaling pathway, and CISD1 mediated the oxidative phosphorylation and positive regulation of the intrinsic apoptotic signaling pathway.

Conclusion

Ferroptosis-related genes had a strong correlation with BLCA, notably, HSPA5 and CISD1 may play a role in inducing ferroptosis to suppress bladder tumorigenesis and CISD1 can be a novel prognostic biomarker as well as an effective target for diagnosis and treatment in BLCA.