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Avances en terapéutica
Tratamiento de la enfermedad de Kawasaki
Jordi Antóna, Rosa Boub
a Unidad de Reumatología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona. España.
b Unidad de Reumatología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Corporació Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. España.
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que se reduce notablemente en los pacientes tratados tempranamente&#46; Se recomienda realizar un ecocardiograma al diagn&#243;stico&#44; a las 2 semanas y a las 6&#8211;8 semanas&#46;</p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el tratamiento est&#225;ndar para la EK contin&#250;a siendo la gammaglobulina a dosis altas&#44; su mecanismo de acci&#243;n es poco conocido&#46; por otra parte&#44; el papel de los corticoides &#40;tratamiento habitual de otras vasculitis&#41; ha sido discutido&#46; En este art&#237;culo&#44; se realiza una revisi&#243;n y actualizaci&#243;n de las recomendaciones actuales y las l&#237;neas de investigaci&#243;n en el tratamiento de la EK&#46;</p><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">Tratamiento de la fase aguda</span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Gammaglobulina</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con gammaglobulina es altamente eficaz en la reducci&#243;n del desarrollo de aneurismas coronarios&#46; M&#250;ltiples estudios han demostrado que la administraci&#243;n de gammaglobulina en la fase aguda de la enfermedad reduce la aparici&#243;n de aneurismas de un 15-25&#37; a menos de un 5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46;</p><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones actuales son administrar gammaglobulina antes del d&#237;a 10 y&#44; si es posible&#44; antes del d&#237;a 7 de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Iniciar el tratamiento antes del d&#237;a 5 de enfermedad no parece reducir el riesgo de formaci&#243;n de aneurismas y&#44; en cambio&#44; podr&#237;a estar asociado a una mayor necesidad de retratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; M&#225;s all&#225; del d&#237;a 10 de enfermedad&#44; se recomienda el tratamiento con gammaglobulina en los pacientes con persistencia de fiebre o en los que se hayan detectado aneurismas coronarios y presenten par&#225;metros de inflamaci&#243;n sist&#233;mica &#40;aumento de reactantes de fase aguda&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes que no hayan respondido&#44; se puede repetir una segunda o tercera dosis de gammaglobulina&#44; aunque se sabe que aumentan progresivamente las posibilidades de no responder &#40;del 23&#37; a la primera dosis&#44; del 33&#37; a la segunda y del 75&#37; a la tercera&#44; seg&#250;n un estudio de Wallace et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#41;&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La gammaglobulina es m&#225;s eficaz administrada a dosis altas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#44; en una infusi&#243;n &#250;nica de 8&#8211;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; que repartida en varias dosis m&#225;s peque&#241;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en los casos con inestabilidad hemodin&#225;mica o en cuadros de hipermeabilidad vascular puede optarse por la pauta fraccionada&#44; con la administraci&#243;n de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a durante 4 d&#237;as&#46;</p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acci&#243;n de la gammaglobulina es todav&#237;a desconocido&#44; aunque algunas teor&#237;as son&#58; la inmunizaci&#243;n pasiva frente a un supuesto agente causal&#44; el efecto antiinflamatorio o la inhibici&#243;n de la activaci&#243;n y la proliferaci&#243;n endotelial&#44; y la consecuente s&#237;ntesis de mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; quimocinas y citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Generalmente&#44; la gammaglobulina se tolera bien&#44; aunque puede dar cefalea&#44; como efecto secundario&#44; dentro de las siguientes 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Despu&#233;s de recibir gammaglobulina&#44; debido a la presencia de anticuerpos que podr&#237;an disminuir la eficacia de vacunas de virus vivos &#40;triple viral y varicela&#41;&#44; &#233;stas deber&#237;an retrasarse unos 11 meses&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">&#193;cido acetilsalic&#237;lico</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido acetilsalic&#237;lico &#40;AAS&#41; tiene un efecto antiinflamatorio &#40;a dosis altas&#41; y antiagregante &#40;a dosis bajas&#41;&#44; pero no parece influir en la prevenci&#243;n de desarrollo de los aneurismas coronarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento&#44; las recomendaciones sobre el uso del AAS en la EK son administrar dosis antiinflamatorias &#40;80&#8211;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; repartidas en 3&#8211;4 tomas&#44; hasta 48&#8211;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la desaparici&#243;n de la fiebre&#59; y posteriormente dosis antiagregantes &#40;3&#8211;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; en una sola dosis diaria&#44; hasta la normalizaci&#243;n de las plaquetas y hasta tener el control ecocardiogr&#225;fico normal entre las 6 y las 8 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En los pacientes que hayan desarrollado aneurismas&#44; el AAS debe continuarse hasta la desaparici&#243;n de &#233;stos&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todas maneras&#44; se ha cuestionado el papel de las dosis altas de AAS en la fase aguda de la EK&#44; y cada vez m&#225;s se indica que quiz&#225; ser&#237;a suficiente con dosis m&#225;s bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Probablemente el beneficio del AAS en la fase aguda de la EK est&#225; confinado a su efecto analg&#233;sico y antipir&#233;tico&#44; efectos que podr&#237;an conseguirse con otros f&#225;rmacos m&#225;s seguros&#44; como ibuprofeno o naproxeno&#46; Algunos autores indican el uso de AAS a dosis antiagregantes desde el inicio del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Corticoides</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los corticoides son el tratamiento de elecci&#243;n en muchas otras formas de vasculitis&#44; su uso en la EK es limitado&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los corticoides se utilizaron como tratamiento inicial de la EK a&#241;os antes de que se escribiera sobre la eficacia de la gammaglobulina&#46;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; un estudio de Kato et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> indic&#243; que el uso de corticoides en la EK podr&#237;a ser perjudicial por el aumento del riesgo de formaci&#243;n de aneurismas&#46; Y aunque su dise&#241;o se ha cuestionado metodol&#243;gicamente&#44; este estudio ha influido en que durante muchos a&#241;os no se hayan considerado los corticoides como una opci&#243;n terap&#233;utica en la EK&#46;</p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s recientemente&#44; han aparecido otros estudios en los que el uso de corticoides a&#241;adido al tratamiento convencional reduce los d&#237;as de fiebre&#44; la estancia hospitalaria&#44; y los valores de inflamaci&#243;n sist&#233;mica&#59; no se hallan diferencias significativas en la formaci&#243;n de aneurismas coronarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Esto no se ha podido corroborar en un reciente estudio multic&#233;ntrico aleatorizado&#44; en el que el hecho de a&#241;adir los corticoides al tratamiento cl&#225;sico inicial de la EK no muestra mejor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es por ello que el papel de los corticoides est&#225; todav&#237;a por establecer&#44; y las recomendaciones actuales se dirigen a su uso como tratamiento de rescate&#44; en los pacientes que no han respondido a 2 o m&#225;s dosis de gammaglobulina&#46; El r&#233;gimen m&#225;s utilizado para la administraci&#243;n de corticoides es en forma de bolo de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de metilprednisolona&#44; una vez al d&#237;a&#44; durante 1&#8211;3 d&#237;as&#46;</p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">Infliximab</span><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El infliximab es un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico contra el factor de necrosis tumoral&#44; utilizado para el tratamiento de otras enfermedades&#46; Se ha observado un aumento de factor de necrosis tumoral en la fase aguda y subaguda de la EK&#44; sobre todo en los pacientes que desarrollan aneurismas coronarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; y aunque todav&#237;a son escasos los casos publicados sobre el tratamiento de la EK con infliximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; cada vez m&#225;s se indica como tratamiento de rescate en lugar&#44; o adem&#225;s&#44; de los corticoides&#46; Las dosis utilizadas son 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg por v&#237;a intravenosa&#44; en una infusi&#243;n de 2&#8211;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;</p></span><span id="s0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0030">Otros tratamientos</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes refractarios al tratamiento convencional de la EK&#44; se han descrito casos de mejor&#237;a con ciclofosfamida intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ulinastatina es un inhibidor de la tripsina que se ha utilizado en Jap&#243;n como tratamiento coadyuvante a la gammaglobulina&#46; Tambi&#233;n&#44; la pentoxifilina&#44; un componente de una metilxantina que inhibe la transcripci&#243;n del ARN del factor de necrosis tisular alfa&#44; se ha utilizado en combinaci&#243;n con gammaglobulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p></span></span><span id="s0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0035">Tratamiento de las secuelas coronarias</span><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de las secuelas coronarias en pacientes con EK depende de la gravedad y la extensi&#243;n de la afectaci&#243;n coronaria&#46; El grupo de estudio de la EK de la Asociaci&#243;n Americana de Cardiolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> ha establecido unos valores de riesgo&#44; con unas recomendaciones de tratamiento para cada valor que se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><span id="s0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0040">Clopidogrel</span><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El clopidogrel es un inhibidor plaquetario&#44; que se ha empezado a utilizar en ni&#241;os a partir de estudios en adultos&#46; Se puede utilizar en la EK&#44; en los pacientes con aneurismas de tama&#241;o moderado o grande &#40;&#62; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; juntamente con AAS&#46; La dosis en adultos es de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; pero en estudios recientes parece ser que en ni&#241;os ser&#237;a suficiente con dosis de 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#46;</p></span><span id="s0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0045">Anticoagulantes</span><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con aneurismas grandes o m&#250;ltiples&#44; se deber&#237;a asociar un anticoagulante al AAS&#44; ya sea v&#237;a oral con un dicumar&#237;nico &#40;Sintrom&#174;&#41;&#44; manteniendo un cociente internacional normalizado entre 2 y 2&#44;5&#59; o bien con heparina de bajo peso molecular&#46;</p></span><span id="s0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0050">Otros tratamientos</span><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="l0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Abciximab&#58; es un inhibidor del receptor de la glucoprote&#237;na iib&#47;iiia plaquetaria&#44; que en alg&#250;n estudio se ha utilizado en la fase subaguda de la EK&#44; en la que se ha observado un efecto remodelador vascular que podr&#237;a ayudar a disminuir el di&#225;metro de los aneurismas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha utilizado en aneurismas con trombosis&#44; juntamente con un antiagregante o heparina de bajo peso molecular&#44; o con un trombol&#237;tico &#40;como el activador tisular del plasmin&#243;geno&#41; en trombos m&#225;s grandes&#46;</p><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis utilizadas son un bolo de 0&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg en 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#44; seguido de una infusi&#243;n de 0&#44;125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;kg&#47;min durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Activador tisular del plasmin&#243;geno&#58; se utiliza en las trombosis coronarias&#44; a veces asociado a abciximab&#44; y juntamente con AAS o heparina de bajo peso molecular&#46; Las dosis habituales son en infusi&#243;n de 0&#44;1-0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;h durante 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a> se describe una propuesta de algoritmo terap&#233;utico de la EK&#44; que resume la revisi&#243;n expuesta en este art&#237;culo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia></span></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Nivel de riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Controles y seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col">Actividad f&#237;sica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">I &#40;sin cambios coronarios&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS a dosis bajas hasta la semana 6&#8211;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Control cardiol&#243;gico cada 5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AF normal a partir de semana 6&#8211;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">II &#40;dilataci&#243;n o ectasia coronaria transitoria&#44; desaparece en 6&#8211;8 semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS a dosis bajas hasta la semana 6&#8211;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Control cardiol&#243;gico cada 3&#8211;5 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AF normal a partir de la semana 6&#8211;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">III &#40;aneurisma &#250;nico de 3&#8211;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; en &#8805; 1 arteria coronaria&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS a dosis bajas hasta que el aneurisma regrese&#46;<br>Puede asociarse a clopidrogel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Control cardiol&#243;gico anual &#62; 11 a&#241;os&#58; prueba de esfuerzo cada 2 a&#241;os<br>Angiograf&#237;a si hay signos de isquemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 11 a&#241;os&#58; AF normal a partir semana 6&#8211;8<br>&#62; 11 a&#241;os&#58; AF adaptada a los resultados prueba de esfuerzo<br>Deportes de contacto no recomendados si tratamiento con AAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">IV &#40;&#8805; 1 aneurisma de &#8805; 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm o m&#250;ltiples aneurismas en una misma arteria coronaria&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS a dosis bajas &#43; dicumar&#237;nico &#40;INR 2&#8211;2&#44;5&#41; o HBPM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Control cardiol&#243;gico cada 6 meses&#46; Prueba esfuerzo anual<br>Angiograf&#237;a a los 6&#8211;12 meses o antes si cl&#237;nicamente indicada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deportes de contacto no recomendados<br>AF adaptada a los resultados de la prueba de esfuerzo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">V &#40;obstrucci&#243;n coronaria en la angiograf&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS a dosis bajas &#43; dicumar&#237;nico o HBPM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Control cardiol&#243;gico cada 6 meses&#46; Prueba esfuerzo anual<br>Angiograf&#237;a recomendada para establecer opci&#243;n terap&#233;utica m&#225;s correcta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deportes de contacto no recomendado<br>AF adaptada a los resultados de la prueba de esfuerzo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 16962818
Idioma original: Español
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2024 Octubre 1063 72 1135
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2019 Octubre 24 38 62
2019 Septiembre 16 56 72
2019 Agosto 6 68 74
2019 Julio 48 85 133
2019 Junio 6 52 58
2019 Mayo 15 58 73
2019 Abril 29 24 53
2019 Marzo 18 25 43
2019 Febrero 15 19 34
2019 Enero 8 18 26
2018 Diciembre 53 158 211
2018 Noviembre 100 232 332
2018 Octubre 78 226 304
2018 Septiembre 97 274 371
2018 Agosto 65 248 313
2018 Julio 59 172 231
2018 Junio 63 163 226
2018 Mayo 55 160 215
2018 Abril 80 174 254
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