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Hablemos de...
Estadística para pediatras (IV). Estudios secuenciales
Rosario Madero, Elia Pérez, Belén San José
Sección de Bioestadística. Hospital Universitario La Paz. Madrid España.
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El tama&#241;o es impredecible antes de comenzar el desarrollo del estudio&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos estudios se denominan <span class="elsevierStyleItalic">secuenciales</span> o <span class="elsevierStyleItalic">secuenciales de grupo&#44;</span> seg&#250;n si los an&#225;lisis se repiten cada vez que se incorpora al estudio un caso o cuando lo hace un grupo&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios m&#233;dicos&#44; el per&#237;odo de selecci&#243;n de los pacientes que van a participar en el estudio puede durar meses o a&#241;os&#44; de manera que los resultados de los primeros pacientes incorporados al estudio se pueden obtener mientras se siguen incluyendo nuevos pacientes&#46; En estos casos&#44; se puede tomar una decisi&#243;n sobre el desarrollo del estudio con la incorporaci&#243;n de la informaci&#243;n producida por los primeros casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; los estudios secuenciales y los m&#233;todos aplicados en su an&#225;lisis no se desarrollan en la mayor&#237;a de los libros de estad&#237;stica b&#225;sica&#46; En este art&#237;culo se hace una incursi&#243;n en los estudios secuenciales para conocer en qu&#233; consiste el an&#225;lisis estad&#237;stico en este tipo de estudio&#44; su historia&#44; su &#225;mbito de aplicaci&#243;n y su utilidad en los estudios m&#233;dicos&#44; en concreto en los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><elsevierMultimedia ident="b0005"></elsevierMultimedia></p><span id="s0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0005">&#191;Qu&#233; es el an&#225;lisis secuencial&#63;</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis secuencial es un conjunto de m&#233;todos que permiten contrastar la misma hip&#243;tesis en diferentes momentos durante el desarrollo de un estudio&#46; Los m&#233;todos de an&#225;lisis secuencial son una herramienta muy &#250;til en el seguimiento de los datos de eficacia y seguridad en algunos ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El enfoque secuencial ha sido una manera natural de proceder durante la historia de la experimentaci&#243;n&#59; sin embargo&#44; la aplicaci&#243;n formal de los m&#233;todos secuenciales data de la d&#233;cada de los veinte en el &#225;rea del control estad&#237;stico de la calidad de los productos manufacturados&#46; Se introdujeron los gr&#225;ficos de control y los planes de muestreo para la aceptaci&#243;n o el rechazo de lotes de productos o componentes&#44; que se clasificaban como defectuosos o no defectuosos&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La teor&#237;a moderna del an&#225;lisis secuencial tiene su origen en un trabajo de Wald &#40;1947&#41;&#46; En la d&#233;cada de los a&#241;os cincuenta&#44; Armitage fue el primero en desarrollar y aplicar m&#233;todos secuenciales a los ensayos cl&#237;nicos controlados&#46; Estos primeros m&#233;todos requer&#237;an la evaluaci&#243;n de resultados cada vez que se incorporaban en el estudio los datos de un nuevo individuo&#46; Es decir&#44; eran completamente secuenciales&#46; No tuvieron una amplia difusi&#243;n&#44; quiz&#225; porque la valoraci&#243;n de los resultados con tanta frecuencia es poco pr&#225;ctica&#46;</p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal empuje a los m&#233;todos secuenciales se sit&#250;a en la d&#233;cada de los a&#241;os setenta&#44; con la aparici&#243;n de los trabajos de Pocock y&#44; posteriormente&#44; de O&#39;Brian y Fleming&#46; En ellos&#44; se dan unas pautas claras para la implementaci&#243;n de dise&#241;os experimentales secuenciales a partir de las necesidades de controlar el error de tipo I del estudio y su potencia&#46; Estos dise&#241;os secuenciales permiten que los datos se acumulen a intervalos m&#225;s o menos regulares&#44; con lo cual entre un an&#225;lisis y otro se incorporan al estudio las observaciones de un grupo de pacientes&#46; Estos m&#233;todos secuenciales se conocen con el nombre de m&#233;todos secuenciales de grupo&#46;</p><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al utilizar m&#233;todos secuenciales para contrastar una hip&#243;tesis&#44; cada vez que se ha observado el resultado en un individuo o grupo de individuos&#44; se debe tomar una de las decisiones siguientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aceptar la hip&#243;tesis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rechazar la hip&#243;tesis</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tomar una observaci&#243;n adicional&#46;</p></li></ul></p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores num&#233;ricos observados en las variables de inter&#233;s para el estudio influyen en la decisi&#243;n que hay que tomar&#46; Algunas observaciones pueden conducir a tomar la decisi&#243;n de terminar prematuramente el estudio&#44; mientras que otras pueden hacer que una investigaci&#243;n se prolongue m&#225;s en el tiempo&#46;</p><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracter&#237;stica fundamental de un estudio secuencial es la llamada <span class="elsevierStyleItalic">regla de finalizaci&#243;n&#44;</span> que define qu&#233; condiciones deben darse para tomar la decisi&#243;n de finalizar con la selecci&#243;n de individuos para el estudio&#46; Esta se describe como una funci&#243;n de los resultados observados previamente&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Caracter&#237;sticas de los estudios secuenciales</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los estudios m&#233;dicos el inter&#233;s mostrado por los m&#233;todos secuenciales se debe a 3 razones&#58; &#233;ticas&#44; econ&#243;micas o administrativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por consideraciones &#233;ticas&#44; no se deber&#237;a continuar con un estudio en el que se comparen 2 tratamientos si ya se observa que uno es claramente inferior a su rival&#46; Para comprobar si se da esta situaci&#243;n en cualquier trabajo de investigaci&#243;n&#44; se procede secuencialmente&#46; Por esta raz&#243;n&#44; se usan m&#233;todos secuenciales en los estudios de b&#250;squeda de dosis o en el seguimiento de los ensayos cl&#237;nicos para datos de eficacia o de seguridad&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las razones econ&#243;micas mueven a la industria farmac&#233;utica a clasificar los productos seg&#250;n la actividad que producen&#46; Si se procede de una manera secuencial&#44; muchos productos en desarrollo se rechazan prematuramente y son pocos los medicamentos que&#44; al mostrar resultados prometedores&#44; se someten a un n&#250;mero mayor de investigaciones y estudios&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos secuenciales requieren de promedio un n&#250;mero menor de casos &#40;algunas veces la mitad&#41; que los estudios con tama&#241;o muestral prefijado&#46; Este ha sido el objetivo cl&#225;sico de los estudios secuenciales&#58; minimizar el n&#250;mero de individuos a incluir en un estudio&#44; sin incrementar los correspondientes riesgos &#945; y &#946;&#46;</p></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">&#191;Cu&#225;ndo se deben utilizar m&#233;todos secuenciales&#63;</span><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay una condici&#243;n necesaria para que se pueda plantear un enfoque secuencial en el momento de dise&#241;ar un estudio&#58; se debe disponer de los resultados de un paciente en un per&#237;odo breve&#44; con el fin de poder contribuir a una toma de decisiones prematura&#46; Por ejemplo&#44; tiene sentido utilizar procedimientos secuenciales en el caso de un ensayo cl&#237;nico con analg&#233;sicos&#44; donde los resultados producidos por un tratamiento en los pacientes pueden observarse en unos pocos d&#237;as&#44; o incluso horas&#46; Por el contrario&#44; en un estudio relacionado con el efecto de un tratamiento a largo plazo&#44; no tiene mucho sentido un planteamiento secuencial&#46; Otro ejemplo de aplicaci&#243;n de estos m&#233;todos son los ensayos de control de calidad&#44; para aceptar o rechazar lotes de productos sanitarios&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Plan secuencial cl&#225;sico</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los m&#233;todos cl&#225;sicos de an&#225;lisis secuencial se fundamentan en un cociente de probabilidades calculado repetidamente&#46; El proceso a seguir es el siguiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se requiere contrastar 2 hip&#243;tesis sobre el verdadero valor del par&#225;metro desconocido &#44; que caracteriza una distribuci&#243;n&#46; Se contrastan 2 hip&#243;tesis&#58; la nula H0 &#40; &#61; <span class="elsevierStyleInf">0</span>&#41; frente a la hip&#243;tesis alternativa H1 &#40; &#61; <span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#46; Se van seleccionand casos y con cada nueva observaci&#243;n se calculan las probabilidades&#58;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">P<span class="elsevierStyleInf">0m</span> &#61; probabilidad de que puedan obtenerse &#8220;m&#8221; observaciones como &#233;stas&#44; si la hip&#243;tesis H<span class="elsevierStyleInf">0</span> es cierta&#46;</p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">P<span class="elsevierStyleInf">1m</span> &#61; probabilidad de que puedan obtenerse &#8220;m&#8221; observaciones como &#233;stas&#44; si la hip&#243;tesis H<span class="elsevierStyleInf">1</span> es cierta&#46;</p><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La decisi&#243;n de rechazar o no H<span class="elsevierStyleInf">0</span> se fundamenta en los valores que vayan tomando esas probabilidades&#46;</p><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si P<span class="elsevierStyleInf">0m</span> es mucho mayor que P<span class="elsevierStyleInf">1m</span>&#44; se deber&#237;a aceptar H<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#46; Si P<span class="elsevierStyleInf">0m</span> es mucho menor que P<span class="elsevierStyleInf">1m</span>&#44; se deber&#237;a aceptar H<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Si&#44; por el contrario&#44; no hay mucha diferencia entre P<span class="elsevierStyleInf">0m</span> y P<span class="elsevierStyleInf">1m</span>&#44; entonces se debe tomar una nueva observaci&#243;n&#46;</p><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para comparar las 2 probabilidades&#44; se usa el cociente P<span class="elsevierStyleInf">0m</span> &#47; P<span class="elsevierStyleInf">1m</span> y las cantidades que se consideran &#8220;mucho mayor&#8221; o &#8220;mucho menor&#8221; son constantes fijadas por el investigador&#46;</p><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como en todas las pruebas estad&#237;sticas&#44; fijados unos riesgos de tipo I y II&#44; representados por &#945; y &#946;&#44; respectivamente&#44; la regla de finalizaci&#243;n se expresar&#237;a del modo siguiente&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si P<span class="elsevierStyleInf">1m</span> &#47; P<span class="elsevierStyleInf">0m</span> &#8804; &#946; &#47; &#40;1 &#8210; &#945;&#41; &#8594; se acepta H<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si P<span class="elsevierStyleInf">1m</span> &#47; P<span class="elsevierStyleInf">0m</span> &#8805; &#40;1 &#8210; &#946;&#41; &#47;&#945; &#8594; se acepta H<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si &#946; &#47; &#40;1 &#8210; &#945;&#41; &#8804; P<span class="elsevierStyleInf">1m</span> &#47; P<span class="elsevierStyleInf">0m</span> &#8804; &#40;1-&#946;&#41; &#47; &#945; &#8594; se toma otra observaci&#243;n&#46;</p></li></ul></p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este proceso contin&#250;a hasta que se cumpla una de las condiciones 1 o 2&#46; Las cotas que condicionan cada decisi&#243;n son fijas y no dependen del n&#250;mero de observaciones acumuladas&#46;</p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este tipo de prueba secuencial se conoce con el nombre de <span class="elsevierStyleItalic">plan secuencial abierto&#44;</span> y en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0005">figuras 1 y 2</a> se muestra un ejemplo de su representaci&#243;n gr&#225;fica&#46; Seg&#250;n los valores fijados para &#945; y &#946;&#44; se obtienen 2 rectas paralelas que definen las zonas correspondientes a cada decisi&#243;n&#46; El camino marcado por las observaciones del estudio puede conducir hacia una u otra&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">figura 1</a> las observaciones acumuladas en el estudio conducen a aceptar H<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; mientras que el camino marcado por las observaciones en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">figura 2</a> requiere seguir seleccionando observaciones&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><p id="p0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; un plan secuencial abierto conduce a tama&#241;os muestrales m&#225;s peque&#241;os que los necesarios en los estudios cl&#225;sicos de tama&#241;o prefijado&#46; Sin embargo&#44; dado que el tama&#241;o muestral no est&#225; acotado&#44; se podr&#237;a llegar a situaciones en las que el n&#250;mero de observaciones necesarias sea excesivamente grande&#44; como ser&#237;a el caso en el que el desconocido valor de no es igual ni a <span class="elsevierStyleInf">0</span> ni a <span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46;</p><p id="p0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Frente a los planes secuenciales abiertos&#44; surgen los planes secuenciales cerrados&#44; en los que las cotas no son constantes&#44; sino que se obliga a que dependan de la cantidad de observaciones <span class="elsevierStyleItalic">m</span> que se van acumulando&#44; con la condici&#243;n de que ambas coincidan para alg&#250;n valor&#46; Estos planes se conocen como <span class="elsevierStyleItalic">planes secuenciales cerrados&#46;</span></p></span><span id="s0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0025">M&#233;todos secuenciales de grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></span><p id="p0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracter&#237;stica fundamental que diferencia un m&#233;todo o plan secuencial de grupo de un plan completamente secuencial es que en lugar de analizar los datos despu&#233;s de cada observaci&#243;n&#44; se analizan tras acumular los datos a intervalos m&#225;s o menos regulares respecto al n&#250;mero de casos acumulados&#46; El desarrollo de los planes secuenciales de grupo ha llevado a una utilizaci&#243;n m&#225;s amplia de los m&#233;todos secuenciales&#46; Su impacto ha sido evidente en muchos ensayos cl&#237;nicos con medicamentos en los que hay un comit&#233; que controla el desarrollo del estudio&#44; y que realiza una valoraci&#243;n de aspectos que afectan a &#233;ste &#40;eficacia o seguridad&#41; en intervalos regulares&#46;</p><p id="p0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La manera de proceder es la misma que con los m&#233;todos secuenciales cl&#225;sicos&#46; Hay una creciente variedad de planes secuenciales de grupo&#44; seg&#250;n sea el tipo de datos que se deban analizar &#40;binarios&#44; continuos o de supervivencia&#41; y con diferentes criterios para definir la regla de parada&#46; Las cotas que condicionan la decisi&#243;n sobre continuar seleccionando grupos de casos o finalizar el estudio van cambiando con el n&#250;mero de casos acumulados y se eligen para proteger el valor especificado de riesgo &#945; 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Información del artículo
ISSN: 16962818
Idioma original: Español
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