Artículo de opinión
Inhibir la contractilidad sin provocar necrosis: ¿sería útil en miocardiopatía hipertrófica? Modelo experimental de administración intramiocárdica de toxina botulínica y de wortmanina
Inhibiting contractility without necrosis: Would it be helpful for hypertrophic cardiomyopathy? Experimental model of intramyocardial botulinum toxin and wortmannin
Francisco Javier Roldán-Gómeza,
, Natalia Pavón-Martínezb, Faustino Gálvez-Pérezc, Jesús Vargas-Barrónd
Autor para correspondencia
roldanjavo@yahoo.com
Autor para correspondencia. Departamento de Ecocardiografía, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, Juan Badiano 1, Colonia Sección XVI, Delegación Tlapan, C.P. 14080, México D.F., México. Teléfono: +55732911x1212.
Autor para correspondencia. Departamento de Ecocardiografía, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, Juan Badiano 1, Colonia Sección XVI, Delegación Tlapan, C.P. 14080, México D.F., México. Teléfono: +55732911x1212.
a Departamento de Ecocardiografía, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, México D.F., México
b Departamento de Bioquímica, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, México D.F., México
c Cirugía plástica y reconstructiva, Hospital Ángeles del Pedregal, México D.F., México
d Dirección de Investigación, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, México D.F., México
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Por otro lado, la desorganización de los miocitos y la fibrosis intersticial de los que se acompaña predisponen al desarrollo de arritmias ventriculares, causa última de gran parte de los decesos relacionados a esta patología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El beneficio farmacológico es limitado y como posibles soluciones paliativas se están llevando a cabo resecciones quirúrgicas de músculo y provocación de infartos regionales utilizado oclusores coronarios, como los stents cubiertos, la embolización o la administración directa de alcohol en las coronarias que irrigan la zona hipertrófica. La seguridad de estos procedimientos no se encuentra bien documentada a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> e, indudablemente, provocan un daño tisular extenso. Con este tipo de tratamientos se estaría agregando un nuevo sustrato arritmogénico a pacientes que, como ya se ha comentado, presentan un alto riesgo de desarrollar arritmias letales y muerte súbita.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El inhibir la contractilidad en la zona que condiciona la obstrucción sin producir daño tisular sería una interesante propuesta terapéutica. Por un lado, se evitaría el gradiente dinámico secundario al engrosamiento y desplazamiento sistólicos. Por otro, si se logra que el efecto sea lo suficientemente prolongado, el consecuente incremento en el estrés parietal y la pérdida del tono muscular pondrían en marcha mecanismos de remodelación ventricular, la expansión de la zona tratada y una disminución permanente en el grado de obstrucción.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hipótesis de trabajo</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra hipótesis de trabajo es que se puede inhibir farmacológicamente la contractilidad en áreas seleccionadas del miocardio sin ocasionar un grado significativo de daño celular, inflamación o fibrosis. Para ello, es necesario encontrar un fármaco que idealmente posea las siguientes características: que sea tolerado por el miocardio, que interfiera con los componentes celulares de la contracción miocárdica inhibiendo su engrosamiento sistólico, que tenga un efecto exclusivamente local sin extenderse a otras áreas del miocardio y sin efecto sistémico a las dosis requeridas, y que la duración de su efecto sea lo suficientemente prolongado como para activar mecanismos de remodelación ventricular que persistan más allá del efecto farmacológico.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para encontrar este medicamento se proponen 2 intervenciones farmacológicas, con posibilidades de interferir en los mecanismos de contracción miocárdica. La primera correspondería al uso de toxina botulínica, que bloquea la liberación de acetilcolina. La segunda a la wortmanina, un potente inhibidor de la de la cinasa-3 de fosfatidil inositol (PI3-K) y de la cinasa de la cadena ligera de miosina (<span class="elsevierStyleItalic">MLCK</span>, por sus siglas en inglés). En la revisión bibliográfica realizada no se encontraron antecedentes sobre la aplicación intramiocárdica directa de ninguno de los 2 fármacos, así como tampoco de sus efectos <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> sobre la movilidad ventricular. Para conocer estos efectos se propone un modelo experimental con ratas Wistar de un peso de 350 ± 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g. Este peso permitirá una valoración adecuada con ecocardiografía a través de transductores de alta frecuencia. Se requiere de un grupo tratado y un control por cada uno de los 2 modelos farmacológicos, para corroborar que los efectos que se observen no son consecuencia de la acción del diluyente o debidos a la punción. Al tratarse de una especie pequeña, la aplicación del fármaco deberá ser directamente en el miocardio. En especies mayores podría considerarse la aplicación intracoronaria a través de técnicas previamente descritas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, evitando la toracotomía y sus complicaciones.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Toxina botulínica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toxina botulínica es producida por una bacteria anaerobia Gram positiva llamada <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium botulinum</span> y es considerada el más letal agente biológico conocido. Su mecanismo de acción consiste en bloquear la liberación de acetilcolina a nivel de las terminaciones nerviosas colinérgicas, escindiendo la proteína necesaria para la fijación y liberación de sus vesículas. Cuando es administrada por vía intramuscular se produce una denervación química con debilidad muscular y parálisis sin daño celular. Sus efectos clínicos se observan dentro de la primera semana de la aplicación y la duración se prolonga por 3 meses o más. A partir de este momento, la transmisión neuromuscular comienza su recuperación hasta alcanzar la normalidad. Las investigaciones en el terreno cardiovascular se han centrado primordialmente en sus efectos sobre la regulación autonómica del corazón y sus efectos en las alteraciones del ritmo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Se conocen 7 serotipos de toxina botulínica nombrados por letras de la A a la G. El tipo A de la toxina es el más potente y se utiliza en una gran cantidad de patologías relacionadas con hiperactividad muscular, pudiendo durar el efecto hasta 4 meses. En su presentación comercial contiene 100 unidades LD50 de toxina. Una unidad corresponde a la dosis letal media para un ratón por vía intraperitoneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Estudios de biodistribución muestran que tras su inyección, difunde lentamente por el músculo, sufre un rápido metabolismo sistémico y se excreta por vía urinaria. En el músculo la cantidad administrada se reduce aproximadamente a la mitad en 10 horas. En el punto de inyección se une a grandes moléculas proteicas, mientras que en el plasma se une a moléculas pequeñas, lo que indica un rápido metabolismo sistémico del sustrato. En las 24 horas posteriores a la inyección, 60% de la sustancia marcada se excreta por la orina. Probablemente la toxina se metaboliza mediante proteasas y los componentes moleculares se reciclan a través de los circuitos metabólicos normales. Por la naturaleza de este producto no se tienen los estudios habituales de absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Se cree que la distribución sistémica de las dosis terapéuticas de la toxina botulínica es muy pequeña. Estudios clínicos, realizados con técnicas electromiográficas de fibra única, muestran una actividad muscular electrofisiológica aumentada en músculos alejados del punto de inyección, sin estar acompañada de ningún signo o síntoma clínico.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el músculo cardiaco no se encuentra placa neuromuscular y la transmisión del impulso se realiza a través de un <span class="elsevierStyleItalic">sincitio.</span> Sin embargo, hay estudios en los que se muestra una acción directa sobre la actividad espontánea de los miocitos en cultivos de células aisladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Se desconocen los posibles efectos de la aplicación intramiocárdica directa de toxina botulínica y es por tanto, de interés construir un modelo experimental <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> que permita observar tanto su tolerabilidad como los efectos agudos y crónicos en la contractilidad. Considerando que en la rata pueden existir efectos sistémicos al inyectar 4 unidades, se propone una dosis intramiocárdica de 2.5 unidades que no generarían efectos colaterales a nivel sistémico y sí un efecto local sobre los cardiomiocitos.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Wortmanina</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un modelo farmacológico más específico para el propósito de nuestra hipótesis sería el que interfiera directamente con los componentes celulares de la contracción miocárdica, esto es, con la interacción entre los filamentos de actina y la cabeza de la miosina, la dinámica del calcio (Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>) y la hidrólisis del ATP. La wortmanina es un antibiótico que se obtiene del hongo <span class="elsevierStyleItalic">Talaromyces wortmannii</span> y tiene diferentes acciones dependiendo de su concentración: a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM inhibe a PI3-K, a 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM tiene acción inhibitoria sobre la MLCK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, arriba de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM no afecta la contractilidad y a dosis iguales o mayores a de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μM disminuye la contracción basal sin suprimir los transitorios de Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span>. A esta misma concentración también inhibe el efecto inotrópico positivo de larga duración inducido por endotelina 1 en el miocardio ventricular canino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un trabajo publicado por Nakanishi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> se encontró que la wortmanina inhibe la contracción de la pared de la aorta torácica al ser estimulada con cloruro de potasio (KCl), además del efecto de inhibir a PI3-K. Su acción es irreversible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, lo que la convierte en un agente ideal para los objetivos del presente trabajo. Con base a estos antecedentes se propone utilizar una concentración de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μM para disminuir la contracción basal. La wortmanina es una molécula hidrofóbica y, por tanto, el vehículo debería ser un aceite vegetal que carezca de efectos sobre la contracción cardiaca.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es la primera ocasión en la que se propone una inhibición regional de la contracción miocárdica a través de fármacos que no provocan necrosis tisular. En pacientes con hiperactividad miocárdica y/o un grosor parietal exagerado que como en la miocardiopatía hipertrófica pueden llegar a poner en riesgo la vida, este tratamiento abriría una nueva ventana de oportunidad. Se podría disminuir el desarrollo de gradientes dinámicos y, probablemente, estimular un proceso de remodelación a nivel ventricular. Este mismo objetivo es el que se persigue en la actualidad a través de miectomías quirúrgicas y provocando infartos selectivos. Sin embargo, debido a la lesión tisular que se produce, estos tratamientos estarían agregando nuevas comorbilidades a pacientes que ya presentan un riesgo elevado de desarrollar arritmias ventriculares y muerte súbita. Este hecho aunado al beneficio limitado de la terapia farmacológica, son los motivos principales para la búsqueda de soluciones alternas.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquier sustancia capaz de interferir con la contracción muscular podría ser sujeta a valoración, especialmente si interactúa con la contracción del músculo estriado cardiaco. Sólo a través del desarrollo de modelos experimentales se podrá encontrar el fármaco apropiado, conocer sus efectos, hallar las dosis mínimas necesarias y comprobar su tolerabilidad. En este trabajo se propone un modelo experimental con 2 diferentes fármacos: la toxina botulínica y la wortmanina. La primera tiene un mecanismo indirecto a través de la inhibición en la liberación de acetilcolina y, aunque el corazón no cuenta con placa neuromuscular, el modelo se propone con base a indicios de acción directa sobre miocitos aislados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y a la ausencia de estudios que investiguen los efectos de su aplicación intramiocárdica. Adicionalmente, su aplicación permitirá conocer los efectos sobre la regulación autonómica, la estabilidad eléctrica y la tolerancia del miocardio a su aplicación directa. La segunda actúa a través de un efecto directo sobre los componentes de la contracción miocárdica. Hay estudios sobre sus efectos bioquímicos a diferentes concentraciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, y ensayos sobre fibras musculares aisladas con diferentes respuestas en músculo esquelético y en los cardiomiocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. En base a la revisión de la literatura, a que no hay antecedentes sobre su aplicación intramiocárdica y a que no es posible controlar su concentración a nivel tisular, es difícil predecir sus efectos en nuestro modelo. Proponemos una concentración de 23.34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM/μl sobre la base teórica de desensibilizar las fibras contráctiles del cardiomiocito a la acción del Ca<span class="elsevierStyleSup">2+</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. De no obtener los resultados deseados, sería necesario experimentar con dosis diferentes e intentar controlar y cuantificar la concentración del medicamento en el miocardio. En cuanto a la forma de administración se propone la inyección intramiocárdica, debido a que el modelo en ratas no permite otras opciones para obtener un efecto local. En modelos que utilicen especies de mayor tamaño se propondría una forma menos invasiva como es la administración intracoronaria de los medicamentos.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicación de sustancias que inhiban localmente la contractilidad miocárdica sin ocasionar daño celular es una propuesta novedosa y original, que abre un nuevo campo de investigación en el terreno cardiovascular.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Financiamiento</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recibió patrocinio de ningún tipo para llevar a cabo este artículo.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres175625" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec163964" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres175626" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec163965" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Hipótesis de trabajo" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Toxina botulínica" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Wortmanina" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Discusión" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusión" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Financiamiento" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2012-04-26" "fechaAceptado" => "2012-06-28" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec163964" "palabras" => array:5 [ 0 => "Miocardiopatía hipertrófica" 1 => "Administración intramiocárdica" 2 => "Toxina botulínica" 3 => "Wortmanina" 4 => "México" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec163965" "palabras" => array:5 [ 0 => "Hypertrophic cardiomyopathy" 1 => "Intramyocardial administration" 2 => "Botulinum toxin" 3 => "Wortmannin" 4 => "Mexico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En este artículo se presenta una idea original: inhibir la contracción miocárdica en forma regional y selectiva sin inducir necrosis. Se propone como una posible opción terapéutica en miocardiopatía hipertrófica asimétrica obstructiva, y se plantean 2 modelos farmacológicos basados en la administración intramiocárdica de toxina botulínica y de wortmanina.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The purpose of this paper is to introduce a new idea: local inhibition of contractility without necrosis. It‘s potential usefulness in hypertrophic cardiomyopathy treatment is discussed and 2 pharmacological models, administrating botulinum toxin and wortmannin directly in the myocardium are disclosed.</p>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Identificación y tratamiento de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica y riesgo de muerte súbita" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "W.J. McKenna" 1 => "L.M. 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| 2024 Octubre | 14 | 4 | 18 |
| 2024 Septiembre | 18 | 10 | 28 |
| 2024 Agosto | 18 | 9 | 27 |
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