Receptor de rianodina, fuga de calcio y arritmias | Archivos de Cardiología de México

array:24 ["pii" => "S1405994014000433" "issn" => "14059940" "doi" => "10.1016/j.acmx.2013.12.008" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-07-01" "aid" => "130" "copyright" => "Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez" "copyrightAnyo" => "2013" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Arch Cardiol Mex. 2014;84:191-201" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 25777 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 60 "HTML" => 13684 "PDF" => 12033 ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S1405994014000664" "issn" => "14059940" "doi" => "10.1016/j.acmx.2014.01.003" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-07-01" "aid" => "134" "copyright" => "Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Arch Cardiol Mex. 2014;84:202-10" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 4418 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 65 "HTML" => 3556 "PDF" => 797 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Artículo de revisión" "titulo" => "Utilidad clínica del iloprost inhalado en la hipertensión arterial pulmonar" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "202" "paginaFinal" => "210" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Clinical utility of inhaled iloprost in pulmonary arterial hypertension" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1248 "Ancho" => 1585 "Tamanyo" => 112113 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema de la vía de la prostaciclina en la hipertensión arterial pulmonar. El ácido araquidónico es transformado por la Cox a un substrato de la prostaciclina sintetasa para formar prostaciclina en la célula endotelial. En la CML la prostaciclina liga a un receptor de membrana (R) que estimula a la adenilato ciclasa para producir AMPc y a través de esta, en la CML, promover relajación, además de tener efectos antiproliferadores. La prostaciclina inhibe la agregación plaquetaria. En la HAP los niveles de prostaciclina y de la sintetasa de prostaciclina están disminuidos. Fármacos prostanoides y no prostanoides pueden restaurar estos niveles parcialmente si actúan a nivel del receptor. Otras sustancias pueden activar a la adenilato ciclasa si ligan a la proteína G, como sucede con la ADM y el VIP. ADM: adrenomodulina; AMPc: adenosín-monofosfato-cíclico; ATP: trifosfato de adenosina; CML: célula de músculo liso; Cox: ciclooxigenasa; G: proteína G; HAP: hipertensión arterial pulmonar; R: receptor de prostaciclina; VIP: péptido intestinal vasoactivo. Figura modificada de Vachiéry<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Luis Efren Santos-Martínez, Luis Antonio Moreno-Ruiz, Moisés Jiménez-Santos, Sergio Gabriel Olmos-Temois, Luis Armando Bojorquez-Guerrero, Francisco Martín Baranda-Tovar" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Luis Efren" "apellidos" => "Santos-Martínez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Luis Antonio" "apellidos" => "Moreno-Ruiz" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Moisés" "apellidos" => "Jiménez-Santos" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Sergio Gabriel" "apellidos" => "Olmos-Temois" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Luis Armando" "apellidos" => "Bojorquez-Guerrero" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Francisco Martín" "apellidos" => "Baranda-Tovar" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1405994014000664?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/14059940/0000008400000003/v1_201408290019/S1405994014000664/v1_201408290019/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S1405994014001116" "issn" => "14059940" "doi" => "10.1016/j.acmx.2013.11.008" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-07-01" "aid" => "144" "copyright" => "Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Arch Cardiol Mex. 2014;84:183-90" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2336 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 55 "HTML" => 1350 "PDF" => 931 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Investigación clínica" "titulo" => "La estimulación septal del ventrículo derecho generaría igual disincronía biventricular que la estimulación apical en pacientes con fracción de eyección conservada" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "183" "paginaFinal" => "190" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Right ventricular septal stimulation would produce similar bi-ventricular dyssynchrony as does apical stimulation in patients with normal ejection fraction" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Juan Manuel Lange, Hector Manzolillo, Jorge Parras, Domingo Pozzer, Ignacio Reyes, Rolando Pantich" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Juan Manuel" "apellidos" => "Lange" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Hector" "apellidos" => "Manzolillo" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Jorge" "apellidos" => "Parras" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Domingo" "apellidos" => "Pozzer" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Ignacio" "apellidos" => "Reyes" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Rolando" "apellidos" => "Pantich" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1405994014001116?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/14059940/0000008400000003/v1_201408290019/S1405994014001116/v1_201408290019/es/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Artículo de revisión" "titulo" => "Receptor de rianodina, fuga de calcio y arritmias" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "191" "paginaFinal" => "201" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Angélica Rueda, David R. de Alba-Aguayo, Héctor H. Valdivia" "autores" => array:3 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "Angélica" "apellidos" => "Rueda" "email" => array:1 [ 0 => "arueda@cinvestav.mx" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "David R." "apellidos" => "de Alba-Aguayo" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Héctor H." "apellidos" => "Valdivia" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Departamento de Bioquímica, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN, Unidad Zacatenco, México D.F., México" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Center for Arrhythmia Research, University of Michigan, Ann Arbor, MI, Estados Unidos" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia: Av. IPN 2508, Col. San Pedro Zacatenco, C.P. 07360, México DF, México. Teléfono: +55 5747 3800 Ext. 5215; fax: +55 5747 339." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Ryanodine receptor, calcium leak and arrhythmias" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1040 "Ancho" => 2199 "Tamanyo" => 195272 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Participación de la fuga diastólica de Ca2+ en la generación de actividad automática. Imágenes representativas de los aumentos transitorios de Ca2+ producidos por estimulación eléctrica (0.5Hz, líneas verticales verdes) en cardiomiocitos control (A, control) y con fuga de Ca2+ anormal durante la diástole (B, actividad automática). Las células cargadas con el indicador Fluo-3 se escanearon en la modalidad de line-scan en el microscopio confocal (línea negra), lo que permite generar las imágenes bidimensionales donde el ejeX representa el tiempo en segundos y el ejeY representa la longitud de la célula en micrómetros. La amplitud del transitorio de Ca2+ intracelular (F/F0) producido por el estímulo eléctrico se muestra debajo de cada imagen. Las flechas rojas en las imágenes bidimensionales indican la fuga de Ca2+ durante la diástole en forma de chispas de Ca2+ y ondas de Ca2+." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl ion calcio (Ca2+) es el mensajero más importante en el músculo cardiaco, ya que participa activamente en diversos procesos celulares tales como la expresión génica, la diferenciación y la apoptosis, además de ser componente indispensable del proceso de contracción, tal como lo mostró Sidney Ringer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. Las fluctuaciones periódicas en la concentración intracelular de Ca2+ ([Ca2+]i) de los cardiomiocitos determinan en gran medida la magnitud y la duración de la fuerza contráctil. La serie de eventos exquisitamente coordinados mediante los cuales el potencial de acción cardiaco genera un aumento global y transitorio en la [Ca2+]i que alcanza niveles de entre 0.6 a 3μM en la sístole y que permite la contracción subsecuente de los miocitos cardiacos se engloban en lo que conocemos como acoplamiento excitación-contracción (AEC), visualizado inicialmente por A. J. Brady<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a> y descrito con mucha más precisión por Fabiato<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>.Participación del receptor de rianodina en el acoplamiento excitación-contracciónDurante el AEC cardiaco la activación en el cardiomiocito de los canales de Na+ dependientes de voltaje (INa) activa a su vez los canales de Ca2+ dependientes de voltaje tipoL o receptores a dihidropiridinas (DHPR, por sus siglas en inglés) localizados en una región muy especializada de la membrana plasmática conocida como túbuloT (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), lo que genera una corriente entrante de Ca2+(ICa) que por sí sola es insuficiente para inducir la activación de la maquinaria contráctil pero es necesaria para activar al receptor de rianodina (RyR), que en realidad es un canal liberador de Ca2+ del retículo sarcoplásmico de unión (RSU). Este proceso se conoce como liberación de Ca2+inducida por Ca2+ (CICR), y fue descrito por Fabiato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a> para el músculo cardiaco, pero definido inicialmente por Endo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a> en el músculo esquelético.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>El Ca2+ liberado vía el RyR se une a la troponinaC de los miofilamentos, lo que genera un cambio conformacional en el complejo de la troponina que libera el sitio de interacción miosina-actina y con gasto de ATP se activa la maquinaria contráctil. Para que la relajación ocurra durante el ciclo cardiaco y la [Ca2+]i disminuya a su nivel diastólico (∼100nM), se requiere re-secuestrar el Ca2+ liberado por el RyR mediante la activación de la bomba ATPasa de Ca2+ del retículo sarco/endoplásmico (SERCA), mientras que el Ca2+ que entró como ICa debe ser extruido por el intercambiador Na+/Ca2+ de la membrana plasmática. Ambas actividades combinadas remueven hasta el 98% del Ca2+ citoplasmático. La contribución de la bomba ATPasa de la membrana plasmática y del uniportador de Ca2+ mitocondrial en la remoción del Ca2+ citoplasmático es minoritaria (solo ∼1% del Ca2+ total)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>.Siendo el Ca2+ el agonista fisiológico del RyR, la salida masiva de Ca2+de los reservorios intracelulares durante el proceso de CICR implicaría la existencia de un mecanismo de retroalimentación positiva que mantendría activado al RyR de forma permanente (presencia de Ca2+=activación del RyR). Sin embargo, la fase de diástole del ciclo cardiaco depende de la regulación precisa del RyR y de su inactivación aun en presencia de niveles elevados de Ca2+ en el citoplasma para permitir la recuperación de la [Ca2+]i al nivel nanomolar (∼100nM). Las alteraciones en el manejo de Ca2+ sistólico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,8</a> y diastólico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,10</a> del cardiomiocito pueden participar en la disfunción contráctil y en la generación de algunas arritmias. De ahí la importancia de estudiar los mecanismos que participan en la regulación del RyR.Debido a que la activación del RyR cardiaco es en esencia autorregenerativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>, esta requiere de uno o varios mecanismos de inactivación que dependen en gran medida de la presencia de iones y metabolitos citoplasmáticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">12,13</a> (como Ca2+, Mg2+ y ATP), de proteínas reguladoras (calmodulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>, sorcina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>, FKBP12.6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,17</a>, S100A, junctina, triadina y calsecuestrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a>, entre muchas otras), de modificaciones postraduccionales (como fosforilación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,20-22</a>, oxidorreducción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a>, S-nitrosilación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a> y carbonilación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a>), así como de la distribución y localización espacial de los RyR en el cardiomiocito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,27</a>. Los mecanismos moleculares de regulación endógena del RyR cardiaco han sido sujeto de numerosas y excelentes revisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28-33</a>.Dentro de los procesos que pueden participar en la terminación de la liberación de Ca2+ vía el RyR se han postulado a: 1)la inactivación/adaptación del RyR dependiente de Ca2+, que involucra al Ca2+ tanto de lado del citoplasma como de la región luminal del RS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a> y a proteínas cuya actividad sobre el RyR depende de Ca2+, como sorcina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">35,36</a>, calmodulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a> y calsecuestrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18,19</a>; 2)el decaimiento espontáneo de la actividad de los RyR debido al cerrado estocástico del canal (stochastic attrition)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>; 3)el agotamiento de las reservas de Ca2+ luminal del RS que induce la desactivación del RyR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,19</a>, y por último 4)el «decaimiento inducido» de la actividad de los RyR, una propiedad intrínseca a la microdistribución y activación estocástica de los RyR que permite el aumento y la disolución casi instantánea de los gradientes de Ca2+ nanoscópicos dentro de una región local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. Esta última propuesta viene a formar parte de las teorías de control local de la liberación de Ca2+ durante el AEC cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> que han ayudado a explicar cómo un fenómeno en esencia autorregenerativo como el de CICR puede ser limitado espacial y temporalmente para permitir una liberación gradual del Ca2+ del RS durante la sístole. Actualmente no se ha encontrado un mecanismo de terminación de la liberación de Ca2+ vía el RyR lo suficientemente eficiente que permita explicar el cerrado preciso del canal durante el AEC cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,27</a>. Aunque es posible que varios de los mecanismos mencionados funcionen en unísono, se ha propuesto que la inactivación de los RyR dependiente de Ca2+ luminal juega un papel preponderante como mecanismo para detener la naturaleza autorregenerativa inherente al fenómeno de CICR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>.Distribución espacial y regulación in situ de los receptores de rianodina cardiacosAlgunas de las teorías actuales para explicar la terminación de la salida de Ca+ de los reservorios intracelulares —como la del «decaimiento inducido» de la actividad del RyR27— requieren como premisa una distribución precisa de estos canales iónicos; de ahí la importancia de estudiar la microarquitectura de las diadas, o regiones de acoplamiento entre los RyR que se encuentran en el RSU y los DHPR del túbuloT (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).El RyR cardiaco es el canal iónico más grande conocido hasta el momento. El canal funcional es un tetrámero, cada monómero está constituido por 4,967 residuos de aminoácidos (RyR2-human entry: Q92736, <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.uniprot.org/">http://www.uniprot.org</a>) y aparece como una banda prominente, con un peso molecular (Mr) en geles desnaturalizantes (SDS-PAGE) de 340,000 y en ocasiones acompañada de una banda de menor tamaño (Mr de 300,000)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>, aunque esto último varía dependiendo de las condiciones en que se preparan las vesículas enriquecidas de RS que contienen mayoritariamente al RyR, o bien de las condiciones del SDS-PAGE. Aunque es un solo gen el que codifica a la isoforma cardiaca del RyR (RYR2, localizado en el cromosoma1 del humano, locus 1q43)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a>, este cuenta con 105 exones que por procesamiento alternativo del mRNA pueden generar por lo menos 2variantes del RyR2. Estas variantes tienen capacidades diferentes en la regulación del Ca2+ intracelular y de la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">41</a>. Gracias al alcaloide rianodina (proveniente de la planta Ryania speciosa) se pudo purificar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">39,42</a> y determinar la localización subcelular del receptor, el cual se encuentra principalmente en la región del RSU (o cisternas terminales), precisamente donde se encontraban las estructuras conocidas como «pies», que por su tamaño relativamente grande (210-220Å por lado) podían ser visualizadas por microscopia electrónica, lo que permitió determinar la identidad molecular de estas estructuras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">39,42-44</a>.Datos recientes de microscopia óptica de alta resolución muestran que los RyRs cardiacos del RSU se encuentran formando grupos («racimos» o clústers) dentro de las unidades de liberación de Ca2+ (o CRU, de calcium release units)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">26,45</a>. Los RyR agrupados presentan un arreglo cuasi-cristalino en la región del RSU y se distribuyen de forma regular formando filas dobles con un ancho aproximado de 700nm con muy pocos RyR en las regiones intermedias. Dentro de la CRU hay una distancia de 10 a 15nm entre los RyR y los DHPR, lo que permite su interacción cercana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Interesantemente, los clústers de RyR varían en forma y tamaño, existiendo en arreglos de entre 14 hasta 22RyR dentro de cada uno. Un pequeño porcentaje de clústers cuenta con 100 RyR (es posible determinar el número de RyR asumiendo un área de 900nm2 por canal para dividir el área de cada grupo). Esta organización sigue una distribución que se ajusta a un decaimiento monoexponencial, sugiriendo que la formación del clústers es un proceso estocástico y no altamente regulado, como se creía anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. La distancia entre los RyR dentro del clúster ha sido calculada en 30nm a partir del centro del poro, sugiriendo que se encuentran interactuando físicamente, mientras que entre grupos adyacentes de RyR la distancia de borde a borde es de entre 50 a 100nm, lo que sugiere que la comunicación intragrupo está más favorecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Por otra parte, en 2006 Sobie et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a> postularon la existencia de RyR que se encuentran fuera de los clústers, conocidos también como «RyRs rebeldes» (rogue RyRs), cuya presencia ha sido confirmada con la microscopia óptica de alta resolución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a> en zonas del RS clásicamente conocidas como RS corbular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>, y que son regiones del RSU que contienen RyR pero que no están asociadas al túbuloT o a la membrana plasmática.Dentro de las CRU, los RyR y los canales de Ca2+ dependientes de voltaje se distribuyen en regiones de ∼100nm de diámetro. La organización de los RyR y los canales de Ca2+ dependientes de voltaje en las CRU tiene implicaciones biofísicas importantes en cuanto a su funcionalidad en la señalización de Ca2+, y en principio un solo canal de Ca2+ dependiente de voltaje puede activar hasta 5RyR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">47-49</a>. Recientemente se propuso un modelo donde cada CRU contiene un clúster principal de RyR, que se puede dividir en subdominios funcionales, rodeado por RyR rebeldes, con acceso compartido a un mismo reservorio de Ca2+ luminal; este modelo puede ayudar a explicar la existencia de las diferentes modalidades de liberación espontánea de Ca2+ del RS en condiciones pasivas, como las chispas de Ca2+ y las ondas de Ca2+, que forman parte de lo que conocemos como «fuga de Ca2+ diastólica»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>.Participación del receptor de rianodina en la fuga de Ca2+ diastólicaBajo condiciones fisiológicas, la activación del RyR durante el AEC cardiaco genera un incremento del Ca2+, homogéneo y transitorio, en el citoplasma del cardiomiocito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">6,50</a>. Sin embargo, en la diástole, al contrario de lo que se pensaba, el RyR no permanece completamente cerrado, sino que puede participar en la liberación de Ca2+ del RS conocida como fuga de Ca2+ diastólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>, la cual está presente en condiciones fisiológicas normales y sufre alteraciones que promueven actividad arrítmica en ciertas afecciones cardiacas.La fuga de Ca2+ diastólica se puede clasificar en: 1)la mediada por la activación de los RyR dentro de una CRU y que se manifiesta en forma de chispa de Ca2+ (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>); la corriente de Ca2+ de un solo canal de RyR oscila entre 0.35 y 0.6pA (con una [Ca2+]RS=1mM), y esto implica que para la generación de un evento elemental de liberación de Ca2+ dentro de una CRU (chispa de Ca2+ o Ca2+spark) es necesaria la apertura sincronizada de por lo menos 6RyR, aunque el número real es difícil de calcular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">47-49</a>; 2)la que permite el reclutamiento secuencial de CRU adyacentes generando ondas de Ca2+ autopropagadas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>); si las ondas de Ca2+ activan una corriente transitoria entrante vía el intercambiador Na+/Ca2+(Iti), pueden alcanzan el umbral de disparo de un potencial de acción generando actividad automática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">50,51</a>. La actividad automática participa en la generación de arritmias por medio de posdespolarizaciones, que pueden ocurrir dentro (posdespolarizaciones tempranas, o early after depolarizations [EAD]) o después de completar la fase de repolarización del potencial de acción (posdespolarizaciones tardías o delayed after depolarizations [DAD]), generando contracciones fuera de ritmo (poscontracciones o after contractions); 3)la que no se puede detectar experimentalmente con los microscopios actuales y que está mediada por los RyR rebeldes, conocida como fuga invisible, y por último 4)la mediada por otros canales de la membrana del RS diferentes al RyR (p.ej., el receptor de 1,4,5-trifosfato de inositol) y que son responsables de la fuga de Ca2+ diastólica aun en presencia de altas concentraciones de rojo de rutenio, un inhibidor de los RyR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,52</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>La fuga de Ca2+ diastólica que no involucra a los RyR es insensible a las variaciones en la concentración de Ca2+ luminal ([Ca2+]RS), mientras que la fuga de Ca2+ mediada por los RyR (localizados dentro o fuera de los clústers) es regulada por la [Ca2+]RS, por la [Ca2+]i pero no necesariamente por el nivel de fosforilación de los RyR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">52,53</a>. En condiciones fisiológicas normales, cuando la [Ca2+]RS es relativamente baja (<400μM), la cantidad de Ca2+ liberada por un RyR es insuficiente para generar una chispa, dando lugar a la fuga invisible. Al incrementarse la [Ca2+]RS (>600μM), el flujo de salida de Ca2+ de un RyR es suficiente para que el Ca2+ alcance los sitios de activación por Ca2+ de RyR vecinos, propagándose la activación dentro del clúster, y por tanto la fuga de Ca2+ se presenta en forma de chispas de Ca2+ (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Finalmente, en situaciones donde la [Ca2+]RS se incrementa a niveles que alcanzan la sobrecarga del RS, la fuga de Ca2+ mediada por uno o varios clústers puede reclutar clústers adyacentes promoviendo la aparición de ondas de Ca2+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>.En ciertos procesos patológicos donde la fuga de Ca2+ diastólica está alterada, la actividad anormal del RyR genera ondas de Ca2+ que pueden activar al intercambiador Na+/Ca2+ de la membrana plasmática. Debido a que el intercambiador Na+/Ca2+ es electrogénico, genera una corriente entrante que si alcanza el umbral de activación de los DHPR promueve DAD, trastorna la función contráctil (al generar extrasístoles) y se manifiesta en arritmias (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,52–54</a>. Así, la actividad anormal del RyR en la diástole promueve la arritmogénesis vía la generación de ondas de Ca2+ autopropagadas, la activación del intercambiador Na+/Ca2+ y la aparición de DAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">55–58</a>. Es importante mencionar que la fuga de Ca2+ diastólica en forma de chispas que no se propagan a ondas o la mediada por RyR no acoplados (fuga invisible) difícilmente podría promover DAD y, por lo tanto, actividad arritmogénica. El estudio de las propiedades espaciotemporales de las chipas de Ca2+ que se producen de forma espontánea en cardiomiocitos que se encuentran en condiciones en reposo (equivalentes a la diástole) permite conocer cómo los RyR participan en la generación de DAD.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Se ha propuesto que el aumento en la [Ca2+]i diastólica y/o en la [Ca2+]RS disminuyen el umbral de activación del RyR, favoreciendo la propagación de ondas de Ca2+ espontáneas mediante el proceso de activación-difusión-activación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,52,55</a>. Incluso se ha considerado que algunos parámetros de las ondas de Ca2+, tales como la frecuencia, la amplitud y la velocidad de propagación, son predictivos de su potencial arritmogénico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170">34,55,56</a>. Sin embargo, paradójicamente existen enfermedades donde la actividad diastólica del RyR está aumentada aun en presencia de una [Ca2+]RS disminuida y que se explican por una mayor sensibilidad del RyR al Ca2+ luminal y/o citoplasmático, que favorecen su activación exacerbada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,57</a>. En un estado de alteración crónica el incremento anormal de la fuga de Ca2+ no puede durar por siempre, ya que las células contienen poderosos mecanismos de autorregulación para controlar la actividad anormal de los RyR a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a>. Desafortunadamente, los mecanismos moleculares específicos que participan en modificar la fuga de Ca2+ diastólica en ciertas enfermedades cardiacas aún no han sido completamente aclarados.Función fisiológica de la fuga diastólica de Ca2+ mediada por el receptor de rianodinaLa participación del RyR en inducir una fuga de Ca2+ del RS se evidenció en un trabajo del grupo de Lakatta, en el que se observó que la incubación de cardiomiocitos intactos y en reposo con rianodina a concentraciones nanomolares vaciaba los reservorios intracelulares de Ca2+ localizados en el RS, lo cual se explica por la propiedad de este alcaloide de unirse únicamente a la conformación abierta del canal y de mantenerlo subconductante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>. Posteriormente, Urthaler et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a> reforzaron la idea de que el RyR fugaba Ca2+ en la diástole al mostrar que la RyR aumentaba esta fuga por inhibir el cerrado de los canales de Ca2+ del RS. Más tarde, Yamazawa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">61</a> mostraron que la expresión de RyR2 en cultivos primarios de músculo esquelético de ratones dispédicos (es decir, que no expresan al RyR tipo1 o esquelético) inducía chispas de Ca2+ evocadas y ondas de Ca2+ espontáneas a [Ca2+]i basales, sugiriendo que la isoforma cardiaca del RyR se activa a [Ca2+]i diastólica y puede mediar la fuga de Ca2+. En 1998, Takeshima et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a> proponen que durante el desarrollo embrionario los RyR2 se activan en la diástole en respuesta a elevaciones en la [Ca2+]RS, comportándose como válvulas de seguridad para prevenir la sobrecarga de Ca2+ del RS. Esta hipótesis la plantean al observar que en cardiomiocitos de embriones que carecen del RyR2 el Ca2+ se acumulaba gradualmente dentro de los reservorios del RS induciendo la formación de vacuolas a partir del RS, anormalidades en las mitocondrias y desregulación de la homeostasis del Ca2+, lo que conduce a una disfunción general del cardiomiocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">62</a>. Sin embargo, la función fisiológica de la fuga de Ca2+ mediada por el RyR no está restringida al corazón en desarrollo, también está presente en el corazón adulto y permite mantener la [Ca2+]RS dentro de un rango normal, como un mecanismo de balance a la actividad de recaptura de la bomba SERCA, permitiendo la estabilización de la actividad del RyR entre latido y latido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">63,64</a>. En cardiomiocitos normales el incremento en la [Ca2+]RS aumenta la frecuencia de las chispas de Ca2+ espontáneas, permitiendo que el RyR2 regule el contenido de Ca2+ del RS a través de la fuga mediada por chispas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">65</a>.Arritmias relacionadas con alteraciones en la fuga diastólica de Ca2+Las arritmias cardiacas asociadas a enfermedades hereditarias o adquiridas son causantes de la morbimortalidad de un gran porcentaje de la población de los países industrializados, como Estados Unidos y México. De las 590,693 defunciones registradas en México en 2011, el 23.8% (140,595) corresponden a muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares (fuente INEGI), y entre ellas deben estar algunas arritmias, como la fibrilación ventricular.En ciertas enfermedades cardiacas la fuga de Ca2+ está alterada y participa en la generación de arritmias adquiridas (como las que se presentan en la insuficiencia cardiaca, la miocardiopatía diabética y la fibrilación auricular) o hereditarias (como la taquicardia ventricular polimórfica y catecolaminérgica [TVPC] y la displasia arritmogénica del ventrículo derecho tipo 2 [DAVD2])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">66</a>. En 2001, 2grupos de investigadores identificaron un total de 11mutaciones puntuales en el gen que codifica para el RyR cardiaco, el RYR2, asociadas con la presencia de TVPC en 7familias diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">67,68</a> y a DAVD2 en 4familias independientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">69</a>. Hasta la fecha se han identificado 128variantes del hRYR2 y 12variantes de la calsecuestrina2 que están asociadas a estas arritmias (http://www.fsm.it/cardmoc/)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">70</a>, lo que ha abierto un nuevo panorama al evidenciar que las alteraciones en la fuga de Ca2+ vía el RyR2 pueden ser parte de las bases moleculares de la arritmogénesis cardiaca.Mutaciones del receptor de rianodina asociadas a taquicardia ventricular polimórfica y catecolaminérgicaLa TVPC es una arritmia hereditaria que se caracteriza por la aparición de una taquicardia ventricular que puede ser bidireccional o polimórfica inducida por estrés o ejercicio sin presentar alteraciones estructurales del corazón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">67,68,71</a>. En la mayoría de los casos la taquicardia ventricular conduce a fibrilación ventricular y síncope o muerte súbita. Debido a que el electrocardiograma de los pacientes con TVPC no presenta anormalidades en condiciones de reposo, el diagnóstico implica la detección de la arritmia inducida por estrés durante una prueba de ejercicio o Holter. Esta arritmia hereditaria se presenta en 2formas: dominante y recesiva. La forma dominante de esta arritmia está asociada a mutaciones en el gen RYR2 que codifica al RyR cardiaco o tipo2 (RyR2), mientras que la forma recesiva está asociada alteraciones en el gen de la calsecuestrina2 (CSQ2), proteína que se encuentra en la luz del RS, que tiene una gran capacidad para unir Ca2+ y que participa junto con triadina y junctina en modular la respuesta del RyR al Ca2+ luminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">72</a>.Debido a la importancia que tiene el determinar las bases moleculares de las arritmias, se han generado ratones transgénicos que expresan al RyR2 con alguna de las mutaciones puntuales encontradas en TVPC. El ratón knock in heterocigoto para la variante RyR2R4497C recapitula muchas de las características fenotípicas de los pacientes con TVPC, bajo estimulación β-adrenérgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">73</a>. Los cardiomiocitos ventriculares del ratón heterocigoto presentan DAD y actividad automática en presencia de isoproterenol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. En condiciones de reposo existe un aumento en la fuga de Ca2+ diastólica en forma de mayor frecuencia de chispas, el cual se ve exacerbado en presencia de isoproterenol, aun en ausencia de una sobrecarga de Ca2+ del RS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. La actividad anormal del RyRR4497C se ha explicado por un incremento exclusivo en su sensibilidad al Ca2+ luminal; sin embargo, esta idea es controversial, debido a que también existe evidencia de que su sensibilidad al Ca2+ del citoplasma esta aumentada, lo que le permite activarse más aun en condiciones de baja [Ca2+]RS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>. Es posible, entonces, que las mutaciones del RyR2 asociadas con TVPC den lugar a varios fenotipos moleculares arritmogénicos, en lugar de un solo fenotipo (p.ej., incremento a sensibilidad a Ca2+ luminal). En apoyo a esta hipótesis, una mutación altamente arritmogénica del RyR2 asociada con TVPC, la RyR2V2475F, presenta una mayor sensibilidad al Ca2+ citoplasmático y luminal y también respuesta exacerbada a la fosforilación por la cinasa de proteínas dependiente de AMPc (PKA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">74</a>.Fuga de Ca2+ en la insuficiencia cardiacaLa insuficiencia cardiaca (IC) continúa siendo un problema serio de salud en los países industrializados, como México. Las causas de la IC son muy heterogéneas, pero destacan las asociadas a la presencia de cardiomiopatías congénitas, hipertensión arterial, nefropatías, obesidad y diabetes mellitus, entre otras. Las consecuencias funcionales de la IC en la actividad del corazón se manifiestan como disfunción contráctil, actividad arritmogénica y remodelamiento estructural patológico. Parte de la disfunción del corazón en la IC se podría explicar por un aumento de la estimulación simpática y la concomitante liberación de catecolaminas que induce la activación de los receptores β-adrenérgicos; sin embargo, en los pacientes con IC crónica la respuesta β-adrenérgica se encuentra abatida. Una observación consistente es que los RyR2 aislados de corazones insuficientes, tanto de humanos como de modelos experimentales, presentan alteraciones en su actividad a [Ca2+]i en reposo, lo cual se refleja en un aumento de la fuga de Ca2+ diastólica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">54,75</a>, aunque estas alteraciones no necesariamente se reflejan en cambios consistentes en la actividad del RyR en forma de chispas. Por el contrario, cardiomiocitos aislados de diversos modelos experimentales de IC muestran aumento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">75,76</a>, disminución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">77</a> o ningún cambio evidente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> en la fuga de Ca2+ en forma de chispas. Las posibles explicaciones a estas discrepancias pueden encontrarse en diferencias específicas de cada modelo experimental de IC principalmente relacionadas con la modulación in situ del RyR. En estas diferencias encontramos modificaciones postraduccionales (como fosforilación, oxidorreducción y S-nitrosilación), aunado al remodelamiento estructural que altera la distribución de los RyR dentro de las unidades de liberación y que podría favorecer la fuga de Ca2+ vía ondas u oscilaciones de Ca2+ (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), o vía los RyR «rebeldes»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">46,54</a>. En el año 2000 el grupo de A. Marks<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> propuso que el aumento de los niveles de catecolaminas en los pacientes con IC activa a la PKA vía los receptores β-adrenérgicos, lo que induce la «hiperfosforilación» del RyR2 en la Ser2808 y la concomitante disociación de la FKBP12.6. En este esquema, estas modificaciones provocan la actividad descontrolada del RyR, lo que incrementa la fuga de Ca2+ diastólica y la propensión a eventos arrítmicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,66</a>. Sin embargo, diversos grupos de investigación han aportado evidencias que no permiten apoyar esta hipótesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. Por ejemplo, el AMPc incrementa la frecuencia de chispas de Ca2+ en cardiomiocitos permeabilizados con estreptolisina-O, pero esto se debe a un aumento en la [Ca2+]RS (por el incremento en la actividad de la bomba SERCA) y no a un efecto directo sobre el RyR y su estado de fosforilación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">78</a>. De hecho, la fosforilación del RyR en la Ser2808 no disocia a la FKBP12.6 ni modifica sustancialmente su actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>; por el contrario, este sitio se ha encontrado constitutivamente fosforilado, independientemente de la presencia o no de IC. Además, estudios recientes en el modelo murino que expresa al RyRS2808A en tejido cardiaco —lo que evita la fosforilación de este residuo y por lo tanto, teóricamente, estabiliza la interacción RyR-FKBP12.6— muestran que los ratones RyRS2808A presentan una respuesta normal a la estimulación β-adrenérgica y una progresión similar a la IC comparado con los ratones que expresan al RyR2 normal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">79,80</a>. Estos hallazgos controversiales requieren mucho trabajo adicional para aclarar la participación de la fosforilación del residuo Ser2808 en la fuga de Ca2+ diastólica durante la IC.Adicionalmente, la activación de los receptores β-adrenérgicos también induce la fosforilación del RyR vía la cinasa de proteínas dependiente de Ca2+ y calmodulina tipo2 (CaMKII). Hasta el momento se han identificado 3sitios de fosforilación en el RyR2 con relevancia fisiológica: la Ser2808, que puede ser fosforilada por PKA o CaMKII; la Ser2814, al parecer exclusivamente fosforilada por CaMKII, y la Ser2030, únicamente fosforilada por PKA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>, y no se tiene un consenso sobre cuál de estos sitios promueve el fenotipo que participa en la fuga de Ca2+ alterada. Trabajos muy recientes proponen que la fosforilación del residuo Ser2814 vía CaMKII es fundamental para inducir la fuga de Ca2+ alterada y la actividad arritmogénica en la IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">81,82</a>, por lo que se están acumulando más evidencias que muestran que es la actividad de la CaMKII y no la de la PKA la que favorece la actividad exacerbada del RyR durante la diástole y promueve la arritmogénesis en la IC.Estrategias farmacológicas para el control de arritmias que involucran al receptor de rianodinaDebido a las evidencias que muestran que la fuga de Ca2+ diastólica vía los RyR está asociada a la generación de actividad arrítmica, diversos grupos de investigación han dedicado sus esfuerzos al desarrollo de estrategias terapéuticas para reducir la actividad anormal de los RyR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">83</a>. Dentro de los fármacos utilizados encontramos inhibidores de los receptores β-adrenérgicos como el metoprolol y el carvediol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">84,85</a>, derivados de hidantoínas como el dantroleno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430">86-88</a>, derivados del diltiazem como el JTV519 (o K201) y el S107<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">89-92</a>, agentes antiarrítmicos de la clase Ic, como la flecainida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">93-95</a>, y glucósidos de resveratrol como la polidatina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">96</a>; muchos de estos fármacos aún están en fase experimental debido a que existen diversas controversias sobre sus mecanismos de acción, como es el caso del JTV519, por lo que no han sido aprobados para el uso clínico.Los bloqueadores de los receptores β-adrenérgicos disminuyen la fuga de Ca2+ vía el RyR2 al reducir la fosforilación del canal independientemente de si es mediada por PKA o CaMKII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">84</a>, o bien por cambiar el estado redox del RyR2 al disminuir la oxidación de grupos tiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">85</a>.El dantroleno es un relajante muscular utilizado como agente terapéutico en pacientes que padecen hipertermia maligna. El dantroleno se une en la región que corresponde a los aminoácidos 601 a 620 del RyR2 y que conecta los dominios N-terminal y central del canal, y se ha demostrado que corrige la actividad anómala del RyR2 en un modelo de IC en perro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">86</a>. Adicionalmente el dantroleno disminuye la frecuencia de las chispas de Ca2+ espontáneas en cardiomiocitos del ratón que expresan el RyRR2474S87, así como en cardiomiocitos de conejo con IC, aunque en este último caso el dantroleno también indujo un aumento en la [Ca2+]RS, lo que podría favorecer una sobrecarga de Ca2+ del RS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">88</a>.El JTV519, también llamado K201, es un derivado de la 1-4 benzotiazepina que ha sido propuesto como un posible agente terapéutico para disminuir la fuga de Ca2+ diastólica vía el RyR2 en la IC y en la TVPC al reducir la disociación de la proteína FKPB12.6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">89,90,97</a>. Sin embargo, existen trabajos que muestran que el JTV519 no disminuye la aparición de DAD en un modelo murino de TVPC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">98</a>, además de que su mecanismo de acción es independiente del nivel de fosforilación del RyR o de la cantidad de FKBP12.6 que tenga asociada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">91,92</a>. Adicionalmente, el JTV519 inhibe otros canales iónicos que se expresan en el tejido cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">99,100</a>, por lo que al tener efectos pleotrópicos su uso como agente antiarrítmico es cuestionable.La flecainida es un agente antiarrítmico del tipo Ic debido a que su mecanismo de acción involucra la inactivación de los canales de Na+ dependientes de voltaje (INa). Recientemente se encontró que la flecainida también reduce la fuga de Ca2+ diastólica en un modelo murino de TVPC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">94</a>, aunque existen opiniones divergentes acerca de si el fármaco actúa directamente en el RyR o bien modula su actividad de forma indirecta al inhibir la INa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">95</a>. Incluso existen evidencias de que la flecainida reduce la masa de la chispa de Ca2+ pero a la vez incrementa su frecuencia, por lo que el efecto neto en la fuga de Ca2+ mediada por chispas sería nulo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">93</a>.Recientemente se introdujo la polidatina como un posible agente cardioprotector. La polidatina es un glucósido del resveratrol aislado de la planta Polygonum cuspidatum con potentes efectos antioxidantes. Se ha demostrado que disminuye la fuga de Ca2+ mediada por chispas al reducir los niveles de especies reactivas de oxígeno y restaurar los grupos tioles del RyR2 en cardiomiocitos de animales lesionados por quemaduras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">96</a>. Sin embargo su introducción es muy reciente, por lo que se requieren más estudios para evaluar posibles efectos inespecíficos.Es importante aclarar que no toda la fuga de Ca2+ diastólica ocurre vía los RyR, ya que existen evidencias de que puede haber otros canales iónicos involucrados. Como ejemplo, recientemente se encontró que la proteína PLB en su forma fosforilada puede aumentar la fuga pasiva de Ca2+ del RS, la cual es resistente al efecto del rojo de rutenio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">101</a>.Por último, las estrategias terapéuticas futuras deberán evaluar que los posibles fármacos antiarrítmicos no interfieran con la liberación sistólica de Ca2+ en condiciones fisiológicas y que, a su vez, la fuga diastólica no sea completamente suprimida debido a su participación tan importante en la regulación de la [Ca2+]RS.FinanciaciónEste trabajo fue apoyado por el Instituto de Ciencia y Tecnología del Distrito Federal (ICyTDF, proyecto No.331/2010) para A. R. y el Instituto Nacional de Salud de EE.UU. (NIH, donativos HL055438 y HL094291) para H.H.V.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres365886" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec345515" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres365887" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec345514" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Participación del receptor de rianodina en el acoplamiento excitación-contracción" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Distribución espacial y regulación in situ de los receptores de rianodina cardiacos" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Participación del receptor de rianodina en la fuga de Ca diastólica" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Función fisiológica de la fuga diastólica de Ca mediada por el receptor de rianodina" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Arritmias relacionadas con alteraciones en la fuga diastólica de Ca" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Mutaciones del receptor de rianodina asociadas a taquicardia ventricular polimórfica y catecolaminérgica" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Fuga de Ca en la insuficiencia cardiaca" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Estrategias farmacológicas para el control de arritmias que involucran al receptor de rianodina" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Financiación" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-07-30" "fechaAceptado" => "2013-12-02" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec345515" "palabras" => array:6 [ 0 => "Receptor de rianodina" 1 => "Corazón" 2 => "Arritmias" 3 => "Fuga de calcio" 4 => "Chispas de calcio" 5 => "México" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec345514" "palabras" => array:6 [ 0 => "Ryanodine receptor" 1 => "Heart" 2 => "Arrhythmia" 3 => "Calcium leak" 4 => "Calcium sparks" 5 => "Mexico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La participación del canal de Ca2+/receptor de rianodina en el acoplamiento excitación-contracción cardiaco se conoce desde finales de los años ochenta, cuando en varios trabajos trascendentales se comunicó por primera vez su purificación y se encontró que correspondía a las estructuras conocidas como «pies» localizadas en las cisternas terminales del retículo sarcoplásmico. Adicionalmente a su papel como canal responsable del aumento global y transitorio de Ca2+ que activa a la maquinaria contráctil durante el ciclo cardiaco, el receptor de rianodina también libera Ca2+ durante la fase de relajación, dando lugar a la fuga de Ca2+ en la diástole que en condiciones fisiológicas regula el nivel de Ca2+ luminal, pero cuando se encuentra alterada participa en la generación de arritmias adquiridas o hereditarias. Recientemente, el esfuerzo de diversos grupos de investigación se ha enfocado en el desarrollo de herramientas farmacológicas para controlar la fuga diastólica de Ca2+ que se presenta alterada en algunas enfermedades cardiacas. En esta revisión nos enfocamos en describir la participación del receptor de rianodina cardiaco en la fuga diastólica de Ca2+ así como los diversos enfoques terapéuticos que se han implementado para controlar su actividad exacerbada en la diástole." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The participation of the ionic Ca2+ release channel/ryanodine receptor in cardiac excitation-contraction coupling is well known since the late ’80s, when various seminal papers communicated its purification for the first time and its identity with the “foot” structures located at the terminal cisternae of the sarcoplasmic reticulum. In addition to its main role as the Ca2+ channel responsible for the transient Ca2+ increase that activates the contractile machinery of the cardiomyocytes, the ryanodine receptor releases Ca2+ during the relaxation phase of the cardiac cycle, giving rise to a diastolic Ca2+ leak. In normal physiological conditions, diastolic Ca2+ leak regulates the proper level of luminal Ca2+, but in pathological conditions it participates in the generation of both, acquired and hereditary arrhythmias. Very recently, several groups have focused their efforts into the development of pharmacological tools to control the altered diastolic Ca2+ leak via ryanodine receptors. In this review, we focus our interest on describing the participation of cardiac ryanodine receptor in the diastolic Ca2+ leak under physiological or pathological conditions and also on the therapeutic approaches to control its undesired exacerbated activity during diastole." ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1572 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 267857 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Participación del receptor de rianodina en el acople excitación-contracción cardiaco. El influjo de Ca2+ vía los canales de Ca2+ dependientes de voltaje tipoL o receptores a dihidropiridinas (DHPR, localizados principalmente en los túbulosT) activa a los receptores de rianodina (RyR) localizados en el RSU, lo que induce la liberación de cantidades mayores de Ca2+ de los reservorios intracelulares aumentando rápidamente la concentración citoplasmática de Ca2+. Esto permite que se active la maquinaria contráctil. Durante la relajación se promueve el cerrado del RyR y la remoción de Ca2+ se lleva a cabo principalmente por la bomba ATPasa de Ca2+ del RS (SERCA), cuya función está regulada por fosfolamban (PLB) y que se encarga de recuperar los reservorios para el siguiente ciclo del AEC; el intercambiador Na+/Ca2+ (Na-CaX) remueve parte del Ca2+ hacia al exterior de la célula, y de forma minoritaria la bomba de Ca2+ de la membrana plasmática (Ca-ATPase). Las flechas indican la dirección de los flujos de Ca2+ vía los canales iónicos (DHPR, RyR), intercambiadores (Na-CaX) y bombas (SERCA, Ca-ATPase). Na-K ATPase, bomba ATPasa de Na+ y K+; Na-HX, intercambiador Na+/H+." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1599 "Ancho" => 2214 "Tamanyo" => 388619 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Participación del receptor de rianodina en la fuga de Ca2+ en la diástole. Imágenes bidimensionales obtenidas por microscopia confocal en donde se observa una chispa de Ca2+ (A) y una onda de Ca2+espontánea (B). En la parte inferior de cada imagen se esquematizan 4unidades de clústers de RyR con 13canales iónicos en promedio (tetrámeros en gris claro y centro blanco). La generación de una chispa de Ca2+ (A) requiere la activación cuasisimultánea de al menos 6RyR (tetrámeros en rojo) dentro de un clúster que generan una señal local de Ca2+ que no propaga a los clústers adyacentes. Por otra parte, las ondas de Ca2+ espontáneas (B) implican la propagación de la señal de Ca2+ a clústers de RyR adyacentes mediante el mecanismo de activación-difusión-activación que pueden generar contracciones fuera del ritmo. Por último, la fuga de Ca2+ que no se puede observar por microscopia confocal (fuga invisible) involucra la apertura de un número reducido (tal vez solo uno) de RyR que pueden localizarse principalmente fuera de los clústers." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1040 "Ancho" => 2199 "Tamanyo" => 195272 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Participación de la fuga diastólica de Ca2+ en la generación de actividad automática. Imágenes representativas de los aumentos transitorios de Ca2+ producidos por estimulación eléctrica (0.5Hz, líneas verticales verdes) en cardiomiocitos control (A, control) y con fuga de Ca2+ anormal durante la diástole (B, actividad automática). Las células cargadas con el indicador Fluo-3 se escanearon en la modalidad de line-scan en el microscopio confocal (línea negra), lo que permite generar las imágenes bidimensionales donde el ejeX representa el tiempo en segundos y el ejeY representa la longitud de la célula en micrómetros. La amplitud del transitorio de Ca2+ intracelular (F/F0) producido por el estímulo eléctrico se muestra debajo de cada imagen. Las flechas rojas en las imágenes bidimensionales indican la fuga de Ca2+ durante la diástole en forma de chispas de Ca2+ y ondas de Ca2+." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:101 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Physiol" "fecha" => "1883" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "29" "paginaFinal" => "42" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Excitation and excitation-contraction coupling in cardiac muscle" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1146/annurev.ph.26.030164.002013" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Annu Rev Physiol" "fecha" => "1964" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "341" "paginaFinal" => "356" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Calcium and cardiac excitation-contraction coupling" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1146/annurev.ph.41.030179.002353" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Annu Rev Physiol" "fecha" => "1979" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "473" "paginaFinal" => "484" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Calcium-induced release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Physiol" "fecha" => "1983" "volumen" => "245" "paginaInicial" => "C1" "paginaFinal" => "C14" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Calcium induced release of calcium from the sarcoplasmic reticulum of skinned skeletal muscle fibres" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "1970" "volumen" => "228" "paginaInicial" => "34" "paginaFinal" => "36" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cardiac excitation-contraction coupling" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/415198a" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "2002" "volumen" => "415" "paginaInicial" => "198" "paginaFinal" => "205" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Defective excitation-contraction coupling in experimental cardiac hypertrophy and heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "1997" "volumen" => "276" "paginaInicial" => "800" "paginaFinal" => "806" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mechanisms of [Ca2+]i transient decrease in cardiomyopathy of db/db type2 diabetic mice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Diabetes" "fecha" => "2006" "volumen" => "55" "paginaInicial" => "608" "paginaFinal" => "615" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Increased Ca2+ sensitivity of the ryanodine receptor mutant RyR2R4496C underlies catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.108.177493" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2009" "volumen" => "104" "paginaInicial" => "201" "paginaFinal" => "209" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mineralocorticoid modulation of cardiac ryanodine receptor activity is associated with downregulation of FK506-binding proteins" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCULATIONAHA.108.805804" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "2009" "volumen" => "119" "paginaInicial" => "2179" "paginaFinal" => "2187" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Putting out the fire: What terminates calcium-induced calcium release in cardiac muscle?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ceca.2004.01.013" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell Calcium" "fecha" => "2004" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "591" "paginaFinal" => "601" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ryanodine receptor/Ca2+ release channels and their regulation by endogenous effectors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1146/annurev.ph.56.030194.002413" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Annu Rev Physiol" "fecha" => "1994" "volumen" => "56" "paginaInicial" => "485" "paginaFinal" => "508" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Is ryanodine receptor a calcium or magnesium channel? Roles of K+ and Mg2+ during Ca2+ release" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ceca.2012.02.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell Calcium" "fecha" => "2012" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "427" "paginaFinal" => "433" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0070" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mechanism of calmodulin inhibition of cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+ release channel (ryanodine receptor)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0006-3495(04)74155-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biophys J" "fecha" => "2004" "volumen" => "86" "paginaInicial" => "797" "paginaFinal" => "804" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sorcin inhibits calcium release and modulates excitation-contraction coupling in the heart" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1074/jbc.M305931200" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "2003" "volumen" => "278" "paginaInicial" => "34660" "paginaFinal" => "34666" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "PKA phosphorylation dissociates FKBP12.6 from the calcium release channel (ryanodine receptor): Defective regulation in failing hearts" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell" "fecha" => "2000" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "365" "paginaFinal" => "376" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "FKBP12.6 overexpression decreases Ca2+ spark amplitude but enhances [Ca2+]i transient in rat cardiac myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1152/ajpheart.00409.2004" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Physiol Heart Circ Physiol" "fecha" => "2004" "volumen" => "287" "paginaInicial" => "H1987" "paginaFinal" => "H1993" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Modulation of SR Ca2+ release by luminal Ca2+ and calsequestrin in cardiac myocytes: Effects of CASQ2 mutations linked to sudden cardiac death" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1529/biophysj.107.128249" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biophys J" "fecha" => "2008" "volumen" => "95" "paginaInicial" => "2037" "paginaFinal" => "2048" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0095" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Modulation of ryanodine receptor by luminal calcium and accessory proteins in health and cardiac disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/cvr/cvm038" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cardiovasc Res" "fecha" => "2008" "volumen" => "77" "paginaInicial" => "245" "paginaFinal" => "255" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Phosphorylation of the ryanodine receptor mediates the cardiac fight or flight response in mice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI32726" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "2010" "volumen" => "120" "paginaInicial" => "4388" "paginaFinal" => "4398" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "PKA phosphorylation of cardiac ryanodine receptor modulates SR luminal Ca2+ sensitivity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2012.03.015" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol" "fecha" => "2012" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "33" "paginaFinal" => "42" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0110" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ryanodine receptor phosphorylation and heart failure: Phasing out S2808 and “criminalizing” S2814" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.112.270876" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2012" "volumen" => "110" "paginaInicial" => "1398" "paginaFinal" => "1402" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0115" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Redox modification of ryanodine receptors contributes to sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in chronic heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.108.184457" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2008" "volumen" => "103" "paginaInicial" => "1466" "paginaFinal" => "1472" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0120" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Regulation of myocyte contraction via neuronal nitric oxide synthase: Role of ryanodine receptor S-nitrosylation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1113/jphysiol.2010.192617" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Physiol" "fecha" => "2010" "volumen" => "588" "paginaInicial" => "2905" "paginaFinal" => "2917" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0125" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Carbonylation induces heterogeneity in cardiac ryanodine receptor function in diabetes mellitus" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1124/mol.112.078352" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Pharmacol" "fecha" => "2012" "volumen" => "82" "paginaInicial" => "383" "paginaFinal" => "399" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Optical single-channel resolution imaging of the ryanodine receptor distribution in rat cardiac myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.0908971106" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A" "fecha" => "2009" "volumen" => "106" "paginaInicial" => "22275" "paginaFinal" => "22280" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Termination of calcium-induced calcium release by induction decay: An emergent property of stochastic channel gating and molecular scale architecture" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2012.10.009" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol" "fecha" => "2013" "volumen" => "54" "paginaInicial" => "98" "paginaFinal" => "100" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ryanodine receptor calcium release channels" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1152/physrev.00013.2002" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Physiol Rev" "fecha" => "2002" "volumen" => "82" "paginaInicial" => "893" "paginaFinal" => "922" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Macromolecular complexes regulating cardiac ryanodine receptor function" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2004.05.026" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol" "fecha" => "2004" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "417" "paginaFinal" => "429" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ryanodine receptors: Structure, expression, molecular details, and function in calcium release" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1101/cshperspect.a003996" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Cold Spring Harb Perspect Biol" "fecha" => "2010" "volumen" => "2" "paginaInicial" => "a003996" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ryanodine receptor assembly: A novel systems biology approach to 3D mapping" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.pbiomolbio.2010.09.021" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Prog Biophys Mol Biol" "fecha" => "2011" "volumen" => "105" "paginaInicial" => "145" "paginaFinal" => "161" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ryanodine receptors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/2044-5040-1-18" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Skelet Muscle" "fecha" => "2011" "volumen" => "1" "paginaInicial" => "18" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular regulation of cardiac ryanodine receptor ion channel" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ …1] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ceca.2004.01.015" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell Calcium" "fecha" => "2004" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "621" "paginaFinal" => "628" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "How to stop the fire? Control of Ca2+-induced Ca2+ release in cardiac muscle" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1113/jphysiol.2011.222554" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Physiol" "fecha" => "2011" "volumen" => "589" "paginaInicial" => "5899" "paginaFinal" => "5900" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Regulation of cardiac excitation-contraction coupling by sorcin, a novel modulator of ryanodine receptors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biol Res" "fecha" => "2004" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "609" "paginaFinal" => "612" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sorcin modulation of Ca2+ sparks in rat vascular smooth muscle cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1113/jphysiol.2006.113951" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Physiol" "fecha" => "2006" "volumen" => "576" "paginaInicial" => "887" "paginaFinal" => "901" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Termination of Ca2+ release by a local inactivation of ryanodine receptors in cardiac myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A" "fecha" => "1998" "volumen" => "95" "paginaInicial" => "15096" "paginaFinal" => "15101" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Local control in cardiac E-C coupling" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2011.04.014" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol" "fecha" => "2012" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "298" "paginaFinal" => "303" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Isolation of the ryanodine receptor from cardiac sarcoplasmic reticulum and identity with the feet structures" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1987" "volumen" => "262" "paginaInicial" => "15637" "paginaFinal" => "15642" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecular cloning of cDNA encoding the Ca2+ release channel (ryanodine receptor) of rabbit cardiac muscle sarcoplasmic reticulum" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1990" "volumen" => "265" "paginaInicial" => "13472" "paginaFinal" => "13483" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Alternative splicing of ryanodine receptors modulates cardiomyocyte Ca2+ signaling and susceptibility to apoptosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/01.RES.0000260804.77807.cf" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2007" "volumen" => "100" "paginaInicial" => "874" "paginaFinal" => "883" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Purification of the ryanodine receptor and identity with feet structures of junctional terminal cisternae of sarcoplasmic reticulum from fast skeletal muscle" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1987" "volumen" => "262" "paginaInicial" => "1740" "paginaFinal" => "1747" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Characterization of junctional and longitudinal sarcoplasmic reticulum from heart muscle" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ …4] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1988" "volumen" => "263" "paginaInicial" => "10843" "paginaFinal" => "10850" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cryoelectron microscopy and image analysis of the cardiac ryanodine receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1998" "volumen" => "273" "paginaInicial" => "18429" "paginaFinal" => "18434" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Shape, size, and distribution of Ca(2+) release units and couplons in skeletal and cardiac muscles" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ …3] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0006-3495(99)77000-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biophys J" "fecha" => "1999" "volumen" => "77" "paginaInicial" => "1528" "paginaFinal" => "1539" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The Ca2+ leak paradox and rogue ryanodine receptors: SR Ca2+ efflux theory and practice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ …6] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.pbiomolbio.2005.06.010" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Prog Biophys Mol Biol" "fecha" => "2006" "volumen" => "90" "paginaInicial" => "172" "paginaFinal" => "185" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Calcium sparks" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ …2] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1152/physrev.00030.2007" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Physiol Rev" "fecha" => "2008" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "1491" "paginaFinal" => "1545" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Deciphering ryanodine receptor array operation in cardiac myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1085/jgp.201010416" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Gen Physiol" "fecha" => "2010" "volumen" => "136" "paginaInicial" => "129" "paginaFinal" => "133" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Quarky calcium release in the heart" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ …5] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.110.231258" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2011" "volumen" => "108" "paginaInicial" => "210" "paginaFinal" => "218" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cellular origins of the transient inward current in cardiac myocytes. Role of fluctuations and waves of elevated intracellular calcium" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false …1 ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "1989" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "115" "paginaFinal" => "126" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Na/Ca exchange: Regulator of intracellular calcium and source of arrhythmias in the heart" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1196/annals.1387.033" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann N Y Acad Sci" "fecha" => "2007" "volumen" => "1099" "paginaInicial" => "315" "paginaFinal" => "325" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Regulation of sarcoplasmic reticulum Ca(2+) leak by cytosolic Ca(2+) in rabbit ventricular myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1113/jphysiol.2011.214171" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Physiol" "fecha" => "2011" "volumen" => "589" "paginaInicial" => "6039" "paginaFinal" => "6050" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Enhanced store overload-induced Ca2+ release and channel sensitivity to luminal Ca2+ activation are common defects of RyR2 mutations linked to ventricular tachycardia and sudden death" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/01.RES.0000192146.85173.4b" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2005" "volumen" => "97" "paginaInicial" => "1173" "paginaFinal" => "1181" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "‘Ryanopathy’: Causes and manifestations of RyR2 dysfunction in heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/cvr/cvt024" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cardiovasc Res" "fecha" => "2013" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "240" "paginaFinal" => "247" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Saltatory propagation of Ca2+ waves by Ca2+ sparks" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0006-3495(98)77550-2" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biophys J" "fecha" => "1998" "volumen" => "75" "paginaInicial" => "595" "paginaFinal" => "600" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and potency of class I antiarrhythmic drugs for suppression of Ca2+ waves in permeabilized myocytes lacking calsequestrin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2011.07.002" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol" "fecha" => "2011" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "760" "paginaFinal" => "768" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0285" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ryanodine receptor channelopathies: The new kid in the arrhythmia neighbourhood" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "LibroEditado" => array:5 [ "titulo" => "Tachycardia" "paginaInicial" => "65" "paginaFinal" => "88" "edicion" => "1st ed." "serieFecha" => "2012" ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0290" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "From the ryanodine receptor to cardiac arrhythmias" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ J" "fecha" => "2009" "volumen" => "73" "paginaInicial" => "1561" "paginaFinal" => "1567" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib0295" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ryanodine releases calcium from sarcoplasmic reticulum in calcium-tolerant rat cardiac myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Physiol" "fecha" => "1987" "volumen" => "390" "paginaInicial" => "453" "paginaFinal" => "467" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effects of ryanodine on contractile performance of intact length-clamped papillary muscle" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "1989" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "1270" "paginaFinal" => "1282" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Subtype specificity of the ryanodine receptor for Ca2+ signal amplification in excitation-contraction coupling" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "EMBO J" "fecha" => "1996" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "6172" "paginaFinal" => "6177" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Embryonic lethality and abnormal cardiac myocytes in mice lacking ryanodine receptor type 2" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/emboj/17.12.3309" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "EMBO J" "fecha" => "1998" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "3309" "paginaFinal" => "3316" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The effects of inhibitors of sarcoplasmic reticulum function on the systolic Ca2+ transient in rat ventricular myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Physiol" "fecha" => "1993" "volumen" => "468" "paginaInicial" => "35" "paginaFinal" => "52" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ca2+ spark-dependent and -independent sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in normal and failing rabbit ventricular myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Physiol" "fecha" => "2010" "volumen" => "588" "paginaInicial" => "3309" "paginaFinal" => "3357" ] ] ] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Dynamic regulation of sarcoplasmic reticulum Ca(2+) content and release by luminal Ca(2+)-sensitive leak in rat ventricular myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0006-3495(01)75741-4" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biophys J" "fecha" => "2001" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "785" "paginaFinal" => "798" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Calcium cycling proteins and heart failure: mechanisms and therapeutics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI62834" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "2013" "volumen" => "123" "paginaInicial" => "46" "paginaFinal" => "52" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "2001" "volumen" => "103" "paginaInicial" => "196" "paginaFinal" => "200" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 67 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "68" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mutations of the cardiac ryanodine receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "2001" "volumen" => "103" "paginaInicial" => "485" "paginaFinal" => "490" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 68 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "69" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Identification of mutations in the cardiac ryanodine receptor gene in families affected with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 2 (ARVD2)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hum Mol Genet" "fecha" => "2001" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "189" "paginaFinal" => "194" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 69 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "70" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Napolitano C, Wilson J. Genetic mutations and inherited arrhythmias [consultado 20 Feb 2014]. Disponible en: <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.fsm.it/cardmoc/">http://www.fsm.it/cardmoc/</a>" ] ] ] 70 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "71" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children. A 7-year follow-up of 21 patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "1995" "volumen" => "91" "paginaInicial" => "1512" "paginaFinal" => "1519" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 71 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "72" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: A paradigm to understand mechanisms of arrhythmias associated to impaired Ca(2+) regulation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.hrthm.2009.08.030" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Heart Rhythm" "fecha" => "2009" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "1512" "paginaFinal" => "1519" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 72 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "73" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Bidirectional ventricular tachycardia and fibrillation elicited in a knock-in mouse model carrier of a mutation in the cardiac ryanodine receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/01.RES.0000169067.51055.72" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2005" "volumen" => "96" "paginaInicial" => "e77" "paginaFinal" => "e82" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 73 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "74" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Heterogeneity of ryanodine receptor dysfunction in a mouse model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.112.274803" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2013" "volumen" => "112" "paginaInicial" => "298" "paginaFinal" => "308" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 74 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "75" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Elevated sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in intact ventricular myocytes from rabbits in heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/01.RES.0000093399.11734.B3" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2003" "volumen" => "93" "paginaInicial" => "592" "paginaFinal" => "594" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 75 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "76" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Abnormal intrastore calcium signaling in chronic heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.0504298102" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A" "fecha" => "2005" "volumen" => "102" "paginaInicial" => "14104" "paginaFinal" => "14109" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 76 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "77" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Calcium sparks in human ventricular cardiomyocytes from patients with terminal heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1054/ceca.2002.0272" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell Calcium" "fecha" => "2002" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "175" "paginaFinal" => "182" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 77 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "78" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Protein kinase A phosphorylation of the ryanodine receptor does not affect calcium sparks in mouse ventricular myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2002" "volumen" => "90" "paginaInicial" => "309" "paginaFinal" => "316" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 78 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "79" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Intact beta-adrenergic response and unmodified progression toward heart failure in mice with genetic ablation of a major protein kinase A phosphorylation site in the cardiac ryanodine receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.107.153007" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2007" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "819" "paginaFinal" => "829" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 79 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "80" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adrenergic regulation of cardiac contractility does not involve phosphorylation of the cardiac ryanodine receptor at serine 2808" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.108.174722" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2008" "volumen" => "102" "paginaInicial" => "e65" "paginaFinal" => "e72" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 80 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "81" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Epac2 mediates cardiac β1-adrenergic-dependent sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak and arrhythmia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCULATIONAHA.12.148619" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "2013" "volumen" => "127" "paginaInicial" => "913" "paginaFinal" => "922" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 81 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "82" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ryanodine receptor phosphorylation by calcium/calmodulin-dependent protein kinase II promotes life-threatening ventricular arrhythmias in mice with heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/CIRCULATIONAHA.110.982298" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "2010" "volumen" => "122" "paginaInicial" => "2669" "paginaFinal" => "2679" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 82 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "83" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeting ryanodine receptors for anti-arrhythmic therapy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/aps.2011.44" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Pharmacol Sin" "fecha" => "2011" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "749" "paginaFinal" => "757" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 83 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "84" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of metoprolol on sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in a rabbit model of heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Chin Med J" "fecha" => "2012" "volumen" => "125" "paginaInicial" => "815" "paginaFinal" => "822" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 84 => array:3 [ "identificador" => "bib0425" "etiqueta" => "85" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Scavenging free radicals by low-dose carvedilol prevents redox-dependent Ca2+ leak via stabilization of ryanodine receptor in heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jacc.2007.01.064" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Coll Cardiol" "fecha" => "2007" "volumen" => "49" "paginaInicial" => "1722" "paginaFinal" => "1732" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 85 => array:3 [ "identificador" => "bib0430" "etiqueta" => "86" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Dantrolene, a therapeutic agent for malignant hyperthermia, markedly improves the function of failing cardiomyocytes by stabilizing interdomain interactions within the ryanodine receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jacc.2009.01.065" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Coll Cardiol" "fecha" => "2009" "volumen" => "53" "paginaInicial" => "1993" "paginaFinal" => "2005" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 86 => array:3 [ "identificador" => "bib0435" "etiqueta" => "87" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Dantrolene, a therapeutic agent for malignant hyperthermia, inhibits catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in a RyR2(R2474S/+) knock-in mouse model" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ J" "fecha" => "2010" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "2579" "paginaFinal" => "2584" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 87 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "88" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Dantrolene prevents arrhythmogenic Ca2+ release in heart failure" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1152/ajpheart.00936.2011" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Physiol Heart Circ Physiol" "fecha" => "2012" "volumen" => "302" "paginaInicial" => "H953" "paginaFinal" => "H963" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 88 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "89" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sudden death in familial polymorphic ventricular tachycardia associated with calcium release channel (ryanodine receptor) leak" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/01.CIR.0000132472.98675.EC" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circulation" "fecha" => "2004" "volumen" => "109" "paginaInicial" => "3208" "paginaFinal" => "3214" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 89 => array:3 [ "identificador" => "bib0450" "etiqueta" => "90" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Stabilization of cardiac ryanodine receptor prevents intracellular calcium leak and arrhythmias" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1073/pnas.0602133103" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A" "fecha" => "2006" "volumen" => "103" "paginaInicial" => "7906" "paginaFinal" => "7910" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 90 => array:3 [ "identificador" => "bib0455" "etiqueta" => "91" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "K201 (JTV519) suppresses spontaneous Ca2+ release and [3H]ryanodine binding to RyR2 irrespective of FKBP12.6 association" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1042/BJ20070135" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Biochem J" "fecha" => "2007" "volumen" => "404" "paginaInicial" => "431" "paginaFinal" => "438" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 91 => array:3 [ "identificador" => "bib0460" "etiqueta" => "92" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "JTV519 (K201) reduces sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak and improves diastolic function in vitro in murine and human non-failing myocardium" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1476-5381.2012.01995.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Pharmacol" "fecha" => "2012" "volumen" => "167" "paginaInicial" => "493" "paginaFinal" => "504" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 92 => array:3 [ "identificador" => "bib0465" "etiqueta" => "93" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Flecainide inhibits arrhythmogenic Ca2+ waves by open state block of ryanodine receptor Ca2+ release channels and reduction of Ca2+ spark mass" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2009.10.005" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol" "fecha" => "2010" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "293" "paginaFinal" => "301" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 93 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "94" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Flecainide prevents catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in mice and humans" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nm.1942" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Med" "fecha" => "2009" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "380" "paginaFinal" => "383" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 94 => array:3 [ "identificador" => "bib0475" "etiqueta" => "95" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Flecainide reduces Ca(2+) spark and wave frequency via inhibition of the sarcolemmal sodium current" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/cvr/cvt012" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cardiovasc Res" "fecha" => "2013" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "286" "paginaFinal" => "296" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 95 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "96" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Polydatin protects cardiac function against burn injury by inhibiting sarcoplasmic reticulum Ca(2+) leak by reducing oxidative modification of ryanodine receptors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.030" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Free Radic Biol Med" "fecha" => "2013" "volumen" => "60" "paginaInicial" => "292" "paginaFinal" => "299" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 96 => array:3 [ "identificador" => "bib0485" "etiqueta" => "97" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Protection from cardiac arrhythmia through ryanodine receptor-stabilizing protein calstabin2" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1126/science.1094301" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "2004" "volumen" => "304" "paginaInicial" => "292" "paginaFinal" => "296" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 97 => array:3 [ "identificador" => "bib0490" "etiqueta" => "98" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Arrhythmogenesis in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: Insights from a RyR2 R4496C knock-in mouse model" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1161/01.RES.0000235869.50747.e1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Circ Res" "fecha" => "2006" "volumen" => "99" "paginaInicial" => "292" "paginaFinal" => "298" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 98 => array:3 [ "identificador" => "bib0495" "etiqueta" => "99" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effects of a novel cardioprotective drug, JTV-519, on membrane currents of guinea pig ventricular myocytes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Jpn J Pharmacol" "fecha" => "1999" "volumen" => "79" "paginaInicial" => "275" "paginaFinal" => "281" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 99 => array:3 [ "identificador" => "bib0500" "etiqueta" => "100" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibitory effects of JTV-519, a novel cardioprotective drug, on potassium currents and experimental atrial fibrillation in guinea-pig hearts" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjp.0703713" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Pharmacol" "fecha" => "2000" "volumen" => "131" "paginaInicial" => "1363" "paginaFinal" => "1372" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] 100 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "101" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Phospholamban phosphorylation increases the passive calcium leak from cardiac sarcoplasmic reticulum" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00424-012-1124-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pflugers Arch" "fecha" => "2012" "volumen" => "464" "paginaInicial" => "295" "paginaFinal" => "305" "link" => array:1 [ …1] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/14059940/0000008400000003/v1_201408290019/S1405994014000433/v1_201408290019/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "11606" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículos de revisión" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/14059940/0000008400000003/v1_201408290019/S1405994014000433/v1_201408290019/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1405994014000433?idApp=UINPBA00004N"]

Estadísticas

Artículo de revisión

Receptor de rianodina, fuga de calcio y arritmias

Ryanodine receptor, calcium leak and arrhythmias

Angélica Ruedaa,

Autor para correspondencia

arueda@cinvestav.mx

Autor para correspondencia: Av. IPN 2508, Col. San Pedro Zacatenco, C.P. 07360, México DF, México. Teléfono: +55 5747 3800 Ext. 5215; fax: +55 5747 339.

, David R. de Alba-Aguayoa, Héctor H. Valdiviab

a Departamento de Bioquímica, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN, Unidad Zacatenco, México D.F., México

b Center for Arrhythmia Research, University of Michigan, Ann Arbor, MI, Estados Unidos

Leído

81076

Veces
se ha leído el artículo

15727

Total PDF

65349

Total HTML

Compartir estadísticas

 array:24 [
  "pii" => "S1405994014000433"
  "issn" => "14059940"
  "doi" => "10.1016/j.acmx.2013.12.008"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2014-07-01"
  "aid" => "130"
  "copyright" => "Instituto Nacional de Cardiolog&#237;a Ignacio Ch&#225;vez"
  "copyrightAnyo" => "2013"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
  "subdocumento" => "ssu"
  "cita" => "Arch Cardiol Mex. 2014;84:191-201"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 25777
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 60
      "HTML" => 13684
      "PDF" => 12033
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:19 [
    "pii" => "S1405994014000664"
    "issn" => "14059940"
    "doi" => "10.1016/j.acmx.2014.01.003"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2014-07-01"
    "aid" => "134"
    "copyright" => "Instituto Nacional de Cardiolog&#237;a Ignacio Ch&#225;vez"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "ssu"
    "cita" => "Arch Cardiol Mex. 2014;84:202-10"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 4418
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 65
        "HTML" => 3556
        "PDF" => 797
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Art&#237;culo de revisi&#243;n</span>"
      "titulo" => "Utilidad cl&#237;nica del iloprost inhalado en la hipertensi&#243;n arterial pulmonar"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "202"
          "paginaFinal" => "210"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Clinical utility of inhaled iloprost in pulmonary arterial hypertension"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 1248
              "Ancho" => 1585
              "Tamanyo" => 112113
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de la v&#237;a de la prostaciclina en la hipertensi&#243;n arterial pulmonar&#46; El &#225;cido araquid&#243;nico es transformado por la Cox a un substrato de la prostaciclina sintetasa para formar prostaciclina en la c&#233;lula endotelial&#46; En la CML la prostaciclina liga a un receptor de membrana &#40;R&#41; que estimula a la adenilato ciclasa para producir AMPc y a trav&#233;s de esta&#44; en la CML&#44; promover relajaci&#243;n&#44; adem&#225;s de tener efectos antiproliferadores&#46; La prostaciclina inhibe la agregaci&#243;n plaquetaria&#46; En la HAP los niveles de prostaciclina y de la sintetasa de prostaciclina est&#225;n disminuidos&#46; F&#225;rmacos prostanoides y no prostanoides pueden restaurar estos niveles parcialmente si act&#250;an a nivel del receptor&#46; Otras sustancias pueden activar a la adenilato ciclasa si ligan a la prote&#237;na G&#44; como sucede con la ADM y el VIP&#46; ADM&#58; adrenomodulina&#59; AMPc&#58; adenos&#237;n-monofosfato-c&#237;clico&#59; ATP&#58; trifosfato de adenosina&#59; CML&#58; c&#233;lula de m&#250;sculo liso&#59; Cox&#58; ciclooxigenasa&#59; G&#58; prote&#237;na G&#59; HAP&#58; hipertensi&#243;n arterial pulmonar&#59; R&#58; receptor de prostaciclina&#59; VIP&#58; p&#233;ptido intestinal vasoactivo&#46; Figura modificada de Vachi&#233;ry<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Luis Efren Santos-Mart&#237;nez, Luis Antonio Moreno-Ruiz, Mois&#233;s Jim&#233;nez-Santos, Sergio Gabriel Olmos-Temois, Luis Armando Bojorquez-Guerrero, Francisco Mart&#237;n Baranda-Tovar"
          "autores" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Luis Efren"
              "apellidos" => "Santos-Mart&#237;nez"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Luis Antonio"
              "apellidos" => "Moreno-Ruiz"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Mois&#233;s"
              "apellidos" => "Jim&#233;nez-Santos"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Sergio Gabriel"
              "apellidos" => "Olmos-Temois"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Luis Armando"
              "apellidos" => "Bojorquez-Guerrero"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Francisco Mart&#237;n"
              "apellidos" => "Baranda-Tovar"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1405994014000664?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/14059940/0000008400000003/v1_201408290019/S1405994014000664/v1_201408290019/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:19 [
    "pii" => "S1405994014001116"
    "issn" => "14059940"
    "doi" => "10.1016/j.acmx.2013.11.008"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2014-07-01"
    "aid" => "144"
    "copyright" => "Instituto Nacional de Cardiolog&#237;a Ignacio Ch&#225;vez"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "licencia" => "http://www.elsevier.com/open-access/userlicense/1.0/"
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Arch Cardiol Mex. 2014;84:183-90"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2336
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 55
        "HTML" => 1350
        "PDF" => 931
      ]
    ]
    "es" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Investigaci&#243;n cl&#237;nica</span>"
      "titulo" => "La estimulaci&#243;n septal del ventr&#237;culo derecho generar&#237;a igual disincron&#237;a biventricular que la estimulaci&#243;n apical en pacientes con fracci&#243;n de eyecci&#243;n conservada"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "183"
          "paginaFinal" => "190"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Right ventricular septal stimulation would produce similar bi-ventricular dyssynchrony as does apical stimulation in patients with normal ejection fraction"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Juan Manuel Lange, Hector Manzolillo, Jorge Parras, Domingo Pozzer, Ignacio Reyes, Rolando Pantich"
          "autores" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Juan Manuel"
              "apellidos" => "Lange"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Hector"
              "apellidos" => "Manzolillo"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Jorge"
              "apellidos" => "Parras"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Domingo"
              "apellidos" => "Pozzer"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Ignacio"
              "apellidos" => "Reyes"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Rolando"
              "apellidos" => "Pantich"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1405994014001116?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/14059940/0000008400000003/v1_201408290019/S1405994014001116/v1_201408290019/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:19 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Art&#237;culo de revisi&#243;n</span>"
    "titulo" => "Receptor de rianodina&#44; fuga de calcio y arritmias"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "191"
        "paginaFinal" => "201"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Ang&#233;lica Rueda, David R&#46; de Alba-Aguayo, H&#233;ctor H&#46; Valdivia"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "Ang&#233;lica"
            "apellidos" => "Rueda"
            "email" => array:1 [
              0 => "arueda&#64;cinvestav&#46;mx"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "David R&#46;"
            "apellidos" => "de Alba-Aguayo"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "H&#233;ctor H&#46;"
            "apellidos" => "Valdivia"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento de Bioqu&#237;mica&#44; Centro de Investigaci&#243;n y de Estudios Avanzados del IPN&#44; Unidad Zacatenco&#44; M&#233;xico D&#46;F&#46;&#44; M&#233;xico"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Center for Arrhythmia Research&#44; University of Michigan&#44; Ann Arbor&#44; MI&#44; Estados Unidos"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#58; Av&#46; IPN 2508&#44; Col&#46; San Pedro Zacatenco&#44; C&#46;P&#46; 07360&#44; M&#233;xico DF&#44; M&#233;xico&#46; Tel&#233;fono&#58; &#43;55 5747 3800 Ext&#46; 5215&#59; fax&#58; &#43;55 5747 339&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Ryanodine receptor&#44; calcium leak and arrhythmias"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 1040
            "Ancho" => 2199
            "Tamanyo" => 195272
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Participaci&#243;n de la fuga diast&#243;lica de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en la generaci&#243;n de actividad autom&#225;tica&#46; Im&#225;genes representativas de los aumentos transitorios de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> producidos por estimulaci&#243;n el&#233;ctrica &#40;0&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz&#44; l&#237;neas verticales verdes&#41; en cardiomiocitos control &#40;A&#44; control&#41; y con fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> anormal durante la di&#225;stole &#40;B&#44; actividad autom&#225;tica&#41;&#46; Las c&#233;lulas cargadas con el indicador Fluo-3 se escanearon en la modalidad de line-scan en el microscopio confocal &#40;l&#237;nea negra&#41;&#44; lo que permite generar las im&#225;genes bidimensionales donde el eje<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>X representa el tiempo en segundos y el eje<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Y representa la longitud de la c&#233;lula en micr&#243;metros&#46; La amplitud del transitorio de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> intracelular &#40;F&#47;F<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#41; producido por el est&#237;mulo el&#233;ctrico se muestra debajo de cada imagen&#46; Las flechas rojas en las im&#225;genes bidimensionales indican la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> durante la di&#225;stole en forma de chispas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ion calcio &#40;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#41; es el mensajero m&#225;s importante en el m&#250;sculo cardiaco&#44; ya que participa activamente en diversos procesos celulares tales como la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; la diferenciaci&#243;n y la apoptosis&#44; adem&#225;s de ser componente indispensable del proceso de contracci&#243;n&#44; tal como lo mostr&#243; Sidney Ringer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Las fluctuaciones peri&#243;dicas en la concentraci&#243;n intracelular de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;&#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span>&#41; de los cardiomiocitos determinan en gran medida la magnitud y la duraci&#243;n de la fuerza contr&#225;ctil&#46; La serie de eventos exquisitamente coordinados mediante los cuales el potencial de acci&#243;n cardiaco genera un aumento global y transitorio en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> que alcanza niveles de entre 0&#46;6 a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M en la s&#237;stole y que permite la contracci&#243;n subsecuente de los miocitos cardiacos se engloban en lo que conocemos como acoplamiento excitaci&#243;n-contracci&#243;n &#40;AEC&#41;&#44; visualizado inicialmente por A&#46; J&#46; Brady<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y descrito con mucha m&#225;s precisi&#243;n por Fabiato<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Participaci&#243;n del receptor de rianodina en el acoplamiento excitaci&#243;n-contracci&#243;n</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el AEC cardiaco la activaci&#243;n en el cardiomiocito de los canales de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> dependientes de voltaje <span class="elsevierStyleItalic">&#40;I</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">Na</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span> activa a su vez los canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> dependientes de voltaje tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L o receptores a dihidropiridinas &#40;DHPR&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; localizados en una regi&#243;n muy especializada de la membrana plasm&#225;tica conocida como t&#250;bulo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; lo que genera una corriente entrante de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;I</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">Ca</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span> que por s&#237; sola es insuficiente para inducir la activaci&#243;n de la maquinaria contr&#225;ctil pero es necesaria para activar al receptor de rianodina &#40;RyR&#41;&#44; que en realidad es un canal liberador de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del ret&#237;culo sarcopl&#225;smico de uni&#243;n &#40;RSU&#41;&#46; Este proceso se conoce como <span class="elsevierStyleItalic">liberaci&#243;n de Ca</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2&#43;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">inducida por Ca</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2&#43;</span></span> &#40;CICR&#41;&#44; y fue descrito por Fabiato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> para el m&#250;sculo cardiaco&#44; pero definido inicialmente por Endo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> en el m&#250;sculo esquel&#233;tico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> liberado v&#237;a el RyR se une a la troponina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C de los miofilamentos&#44; lo que genera un cambio conformacional en el complejo de la troponina que libera el sitio de interacci&#243;n miosina-actina y con gasto de ATP se activa la maquinaria contr&#225;ctil&#46; Para que la relajaci&#243;n ocurra durante el ciclo cardiaco y la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> disminuya a su nivel diast&#243;lico &#40;&#8764;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&#41;&#44; se requiere re-secuestrar el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> liberado por el RyR mediante la activaci&#243;n de la bomba ATPasa de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del ret&#237;culo sarco&#47;endopl&#225;smico &#40;SERCA&#41;&#44; mientras que el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que entr&#243; como <span class="elsevierStyleItalic">I</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">Ca</span></span> debe ser extruido por el intercambiador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de la membrana plasm&#225;tica&#46; Ambas actividades combinadas remueven hasta el 98&#37; del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> citoplasm&#225;tico&#46; La contribuci&#243;n de la bomba ATPasa de la membrana plasm&#225;tica y del uniportador de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> mitocondrial en la remoci&#243;n del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> citoplasm&#225;tico es minoritaria &#40;solo &#8764;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37; del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> total&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Siendo el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> el agonista fisiol&#243;gico del RyR&#44; la salida masiva de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>de los reservorios intracelulares durante el proceso de CICR implicar&#237;a la existencia de un mecanismo de retroalimentaci&#243;n positiva que mantendr&#237;a activado al RyR de forma permanente &#40;presencia de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>activaci&#243;n del RyR&#41;&#46; Sin embargo&#44; la fase de di&#225;stole del ciclo cardiaco depende de la regulaci&#243;n precisa del RyR y de su inactivaci&#243;n aun en presencia de niveles elevados de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en el citoplasma para permitir la recuperaci&#243;n de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> al nivel nanomolar &#40;&#8764;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&#41;&#46; Las alteraciones en el manejo de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> sist&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a> y diast&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a> del cardiomiocito pueden participar en la disfunci&#243;n contr&#225;ctil y en la generaci&#243;n de algunas arritmias&#46; De ah&#237; la importancia de estudiar los mecanismos que participan en la regulaci&#243;n del RyR&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la activaci&#243;n del RyR cardiaco es en esencia autorregenerativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; esta requiere de uno o varios mecanismos de inactivaci&#243;n que dependen en gran medida de la presencia de iones y metabolitos citoplasm&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a> &#40;como Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y ATP&#41;&#44; de prote&#237;nas reguladoras &#40;calmodulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; sorcina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; FKBP12&#46;6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#44; S100A&#44; junctina&#44; triadina y calsecuestrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#44; entre muchas otras&#41;&#44; de modificaciones postraduccionales &#40;como fosforilaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;20-22</span></a>&#44; oxidorreducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; S-nitrosilaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> y carbonilaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#41;&#44; as&#237; como de la distribuci&#243;n y localizaci&#243;n espacial de los RyR en el cardiomiocito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Los mecanismos moleculares de regulaci&#243;n end&#243;gena del RyR cardiaco han sido sujeto de numerosas y excelentes revisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28-33</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los procesos que pueden participar en la terminaci&#243;n de la liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> v&#237;a el RyR se han postulado a&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la inactivaci&#243;n&#47;adaptaci&#243;n del RyR dependiente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; que involucra al Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> tanto de lado del citoplasma como de la regi&#243;n luminal del RS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> y a prote&#237;nas cuya actividad sobre el RyR depende de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; como sorcina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#44; calmodulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y calsecuestrina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el decaimiento espont&#225;neo de la actividad de los RyR debido al cerrado estoc&#225;stico del canal <span class="elsevierStyleItalic">&#40;stochastic attrition&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#59; 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el agotamiento de las reservas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> luminal del RS que induce la desactivaci&#243;n del RyR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;19</span></a>&#44; y por &#250;ltimo 4&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el &#171;decaimiento inducido&#187; de la actividad de los RyR&#44; una propiedad intr&#237;nseca a la microdistribuci&#243;n y activaci&#243;n estoc&#225;stica de los RyR que permite el aumento y la disoluci&#243;n casi instant&#225;nea de los gradientes de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> nanosc&#243;picos dentro de una regi&#243;n local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Esta &#250;ltima propuesta viene a formar parte de las teor&#237;as de control local de la liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> durante el AEC cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> que han ayudado a explicar c&#243;mo un fen&#243;meno en esencia autorregenerativo como el de CICR puede ser limitado espacial y temporalmente para permitir una liberaci&#243;n gradual del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS durante la s&#237;stole&#46; Actualmente no se ha encontrado un mecanismo de terminaci&#243;n de la liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> v&#237;a el RyR lo suficientemente eficiente que permita explicar el cerrado preciso del canal durante el AEC cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;27</span></a>&#46; Aunque es posible que varios de los mecanismos mencionados funcionen en un&#237;sono&#44; se ha propuesto que la inactivaci&#243;n de los RyR dependiente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> luminal juega un papel preponderante como mecanismo para detener la naturaleza autorregenerativa inherente al fen&#243;meno de CICR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Distribuci&#243;n espacial y regulaci&#243;n in situ de los receptores de rianodina cardiacos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas de las teor&#237;as actuales para explicar la terminaci&#243;n de la salida de Ca<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> de los reservorios intracelulares &#8212;como la del &#171;decaimiento inducido&#187; de la actividad del RyR<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#8212; requieren como premisa una distribuci&#243;n precisa de estos canales i&#243;nicos&#59; de ah&#237; la importancia de estudiar la microarquitectura de las diadas&#44; o regiones de acoplamiento entre los RyR que se encuentran en el RSU y los DHPR del t&#250;bulo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El RyR cardiaco es el canal i&#243;nico m&#225;s grande conocido hasta el momento&#46; El canal funcional es un tetr&#225;mero&#44; cada mon&#243;mero est&#225; constituido por 4&#44;967 residuos de amino&#225;cidos &#40;RyR2-human entry&#58; Q92736&#44; <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.uniprot.org/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;uniprot&#46;org</a>&#41; y aparece como una banda prominente&#44; con un peso molecular &#40;Mr&#41; en geles desnaturalizantes &#40;SDS-PAGE&#41; de 340&#44;000 y en ocasiones acompa&#241;ada de una banda de menor tama&#241;o &#40;Mr de 300&#44;000&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#44; aunque esto &#250;ltimo var&#237;a dependiendo de las condiciones en que se preparan las ves&#237;culas enriquecidas de RS que contienen mayoritariamente al RyR&#44; o bien de las condiciones del SDS-PAGE&#46; Aunque es un solo gen el que codifica a la isoforma cardiaca del RyR &#40;RYR2&#44; localizado en el cromosoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 del humano&#44; locus 1q43&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; este cuenta con 105 exones que por procesamiento alternativo del mRNA pueden generar por lo menos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>variantes del RyR2&#46; Estas variantes tienen capacidades diferentes en la regulaci&#243;n del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> intracelular y de la apoptosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Gracias al alcaloide rianodina &#40;proveniente de la planta <span class="elsevierStyleItalic">Ryania speciosa</span>&#41; se pudo purificar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;42</span></a> y determinar la localizaci&#243;n subcelular del receptor&#44; el cual se encuentra principalmente en la regi&#243;n del RSU &#40;o cisternas terminales&#41;&#44; precisamente donde se encontraban las estructuras conocidas como &#171;pies&#187;&#44; que por su tama&#241;o relativamente grande &#40;210-220<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8491; por lado&#41; pod&#237;an ser visualizadas por microscopia electr&#243;nica&#44; lo que permiti&#243; determinar la identidad molecular de estas estructuras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;42-44</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos recientes de microscopia &#243;ptica de alta resoluci&#243;n muestran que los RyRs cardiacos del RSU se encuentran formando grupos &#40;&#171;racimos&#187; o cl&#250;sters&#41; dentro de las unidades de liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;o CRU&#44; de <span class="elsevierStyleItalic">calcium release units</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;45</span></a>&#46; Los RyR agrupados presentan un arreglo cuasi-cristalino en la regi&#243;n del RSU y se distribuyen de forma regular formando filas dobles con un ancho aproximado de 700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm con muy pocos RyR en las regiones intermedias&#46; Dentro de la CRU hay una distancia de 10 a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm entre los RyR y los DHPR&#44; lo que permite su interacci&#243;n cercana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Interesantemente&#44; los cl&#250;sters de RyR var&#237;an en forma y tama&#241;o&#44; existiendo en arreglos de entre 14 hasta 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RyR dentro de cada uno&#46; Un peque&#241;o porcentaje de cl&#250;sters cuenta con 100 RyR &#40;es posible determinar el n&#250;mero de RyR asumiendo un &#225;rea de 900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm<span class="elsevierStyleSup">2</span> por canal para dividir el &#225;rea de cada grupo&#41;&#46; Esta organizaci&#243;n sigue una distribuci&#243;n que se ajusta a un decaimiento monoexponencial&#44; sugiriendo que la formaci&#243;n del cl&#250;sters es un proceso estoc&#225;stico y no altamente regulado&#44; como se cre&#237;a anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; La distancia entre los RyR dentro del cl&#250;ster ha sido calculada en 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm a partir del centro del poro&#44; sugiriendo que se encuentran interactuando f&#237;sicamente&#44; mientras que entre grupos adyacentes de RyR la distancia de borde a borde es de entre 50 a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#44; lo que sugiere que la comunicaci&#243;n intragrupo est&#225; m&#225;s favorecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Por otra parte&#44; en 2006 Sobie et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> postularon la existencia de RyR que se encuentran fuera de los cl&#250;sters&#44; conocidos tambi&#233;n como &#171;RyRs rebeldes&#187; <span class="elsevierStyleItalic">&#40;rogue RyRs&#41;</span>&#44; cuya presencia ha sido confirmada con la microscopia &#243;ptica de alta resoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> en zonas del RS cl&#225;sicamente conocidas como RS corbular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; y que son regiones del RSU que contienen RyR pero que no est&#225;n asociadas al t&#250;bulo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T o a la membrana plasm&#225;tica&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las CRU&#44; los RyR y los canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> dependientes de voltaje se distribuyen en regiones de &#8764;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm de di&#225;metro&#46; La organizaci&#243;n de los RyR y los canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> dependientes de voltaje en las CRU tiene implicaciones biof&#237;sicas importantes en cuanto a su funcionalidad en la se&#241;alizaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; y en principio un solo canal de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> dependiente de voltaje puede activar hasta 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RyR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47-49</span></a>&#46; Recientemente se propuso un modelo donde cada CRU contiene un cl&#250;ster principal de RyR&#44; que se puede dividir en subdominios funcionales&#44; rodeado por RyR rebeldes&#44; con acceso compartido a un mismo reservorio de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> luminal&#59; este modelo puede ayudar a explicar la existencia de las diferentes modalidades de liberaci&#243;n espont&#225;nea de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS en condiciones pasivas&#44; como las chispas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y las ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; que forman parte de lo que conocemos como &#171;fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Participaci&#243;n del receptor de rianodina en la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bajo condiciones fisiol&#243;gicas&#44; la activaci&#243;n del RyR durante el AEC cardiaco genera un incremento del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; homog&#233;neo y transitorio&#44; en el citoplasma del cardiomiocito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;50</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la di&#225;stole&#44; al contrario de lo que se pensaba&#44; el RyR no permanece completamente cerrado&#44; sino que puede participar en la liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS conocida como fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; la cual est&#225; presente en condiciones fisiol&#243;gicas normales y sufre alteraciones que promueven actividad arr&#237;tmica en ciertas afecciones cardiacas&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica se puede clasificar en&#58; 1&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la mediada por la activaci&#243;n de los RyR dentro de una CRU y que se manifiesta en forma de chispa de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#59; la corriente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de un solo canal de RyR oscila entre 0&#46;35 y 0&#46;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pA &#40;con una &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mM&#41;&#44; y esto implica que para la generaci&#243;n de un evento elemental de liberaci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> dentro de una CRU &#40;chispa de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Ca</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2&#43;</span></span><span class="elsevierStyleItalic">spark</span>&#41; es necesaria la apertura sincronizada de por lo menos 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RyR&#44; aunque el n&#250;mero real es dif&#237;cil de calcular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47-49</span></a>&#59; 2&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la que permite el reclutamiento secuencial de CRU adyacentes generando ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> autopropagadas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#59; si las ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> activan una corriente transitoria entrante v&#237;a el intercambiador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;Iti&#41;</span>&#44; pueden alcanzan el umbral de disparo de un potencial de acci&#243;n generando actividad autom&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; La actividad autom&#225;tica participa en la generaci&#243;n de arritmias por medio de posdespolarizaciones&#44; que pueden ocurrir dentro &#40;posdespolarizaciones tempranas&#44; o <span class="elsevierStyleItalic">early after depolarizations</span> &#91;EAD&#93;&#41; o despu&#233;s de completar la fase de repolarizaci&#243;n del potencial de acci&#243;n &#40;posdespolarizaciones tard&#237;as o <span class="elsevierStyleItalic">delayed after depolarizations</span> &#91;DAD&#93;&#41;&#44; generando contracciones fuera de ritmo &#40;poscontracciones o <span class="elsevierStyleItalic">after contractions</span>&#41;&#59; 3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la que no se puede detectar experimentalmente con los microscopios actuales y que est&#225; mediada por los RyR rebeldes&#44; conocida como fuga invisible&#44; y por &#250;ltimo 4&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la mediada por otros canales de la membrana del RS diferentes al RyR &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; el receptor de 1&#44;4&#44;5-trifosfato de inositol&#41; y que son responsables de la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica aun en presencia de altas concentraciones de rojo de rutenio&#44; un inhibidor de los RyR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;52</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica que no involucra a los RyR es insensible a las variaciones en la concentraci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> luminal &#40;&#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span>&#41;&#44; mientras que la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> mediada por los RyR &#40;localizados dentro o fuera de los cl&#250;sters&#41; es regulada por la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span>&#44; por la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> pero no necesariamente por el nivel de fosforilaci&#243;n de los RyR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; En condiciones fisiol&#243;gicas normales&#44; cuando la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span> es relativamente baja &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#41;&#44; la cantidad de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> liberada por un RyR es insuficiente para generar una chispa&#44; dando lugar a la fuga invisible&#46; Al incrementarse la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span> &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&#41;&#44; el flujo de salida de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de un RyR es suficiente para que el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> alcance los sitios de activaci&#243;n por Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de RyR vecinos&#44; propag&#225;ndose la activaci&#243;n dentro del cl&#250;ster&#44; y por tanto la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> se presenta en forma de chispas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Finalmente&#44; en situaciones donde la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span> se incrementa a niveles que alcanzan la sobrecarga del RS&#44; la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> mediada por uno o varios cl&#250;sters puede reclutar cl&#250;sters adyacentes promoviendo la aparici&#243;n de ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span></span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ciertos procesos patol&#243;gicos donde la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica est&#225; alterada&#44; la actividad anormal del RyR genera ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que pueden activar al intercambiador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de la membrana plasm&#225;tica&#46; Debido a que el intercambiador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> es electrog&#233;nico&#44; genera una corriente entrante que si alcanza el umbral de activaci&#243;n de los DHPR promueve DAD&#44; trastorna la funci&#243;n contr&#225;ctil &#40;al generar extras&#237;stoles&#41; y se manifiesta en arritmias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;52&#8211;54</span></a>&#46; As&#237;&#44; la actividad anormal del RyR en la di&#225;stole promueve la arritmog&#233;nesis v&#237;a la generaci&#243;n de ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> autopropagadas&#44; la activaci&#243;n del intercambiador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y la aparici&#243;n de DAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55&#8211;58</span></a>&#46; Es importante mencionar que la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica en forma de chispas que no se propagan a ondas o la mediada por RyR no acoplados &#40;fuga invisible&#41; dif&#237;cilmente podr&#237;a promover DAD y&#44; por lo tanto&#44; actividad arritmog&#233;nica&#46; El estudio de las propiedades espaciotemporales de las chipas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que se producen de forma espont&#225;nea en cardiomiocitos que se encuentran en condiciones en reposo &#40;equivalentes a la di&#225;stole&#41; permite conocer c&#243;mo los RyR participan en la generaci&#243;n de DAD&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha propuesto que el aumento en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> diast&#243;lica y&#47;o en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span> disminuyen el umbral de activaci&#243;n del RyR&#44; favoreciendo la propagaci&#243;n de ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> espont&#225;neas mediante el proceso de activaci&#243;n-difusi&#243;n-activaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;52&#44;55</span></a>&#46; Incluso se ha considerado que algunos par&#225;metros de las ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; tales como la frecuencia&#44; la amplitud y la velocidad de propagaci&#243;n&#44; son predictivos de su potencial arritmog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;55&#44;56</span></a>&#46; Sin embargo&#44; parad&#243;jicamente existen enfermedades donde la actividad diast&#243;lica del RyR est&#225; aumentada aun en presencia de una &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span> disminuida y que se explican por una mayor sensibilidad del RyR al Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> luminal y&#47;o citoplasm&#225;tico&#44; que favorecen su activaci&#243;n exacerbada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;57</span></a>&#46; En un estado de alteraci&#243;n cr&#243;nica el incremento anormal de la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> no puede durar por siempre&#44; ya que las c&#233;lulas contienen poderosos mecanismos de autorregulaci&#243;n para controlar la actividad anormal de los RyR a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Desafortunadamente&#44; los mecanismos moleculares espec&#237;ficos que participan en modificar la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica en ciertas enfermedades cardiacas a&#250;n no han sido completamente aclarados&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Funci&#243;n fisiol&#243;gica de la fuga diast&#243;lica de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> mediada por el receptor de rianodina</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La participaci&#243;n del RyR en inducir una fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS se evidenci&#243; en un trabajo del grupo de Lakatta&#44; en el que se observ&#243; que la incubaci&#243;n de cardiomiocitos intactos y en reposo con rianodina a concentraciones nanomolares vaciaba los reservorios intracelulares de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> localizados en el RS&#44; lo cual se explica por la propiedad de este alcaloide de unirse &#250;nicamente a la conformaci&#243;n abierta del canal y de mantenerlo subconductante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Posteriormente&#44; Urthaler et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> reforzaron la idea de que el RyR fugaba Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en la di&#225;stole al mostrar que la RyR aumentaba esta fuga por inhibir el cerrado de los canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS&#46; M&#225;s tarde&#44; Yamazawa et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> mostraron que la expresi&#243;n de RyR2 en cultivos primarios de m&#250;sculo esquel&#233;tico de ratones disp&#233;dicos &#40;es decir&#44; que no expresan al RyR tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 o esquel&#233;tico&#41; induc&#237;a chispas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> evocadas y ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> espont&#225;neas a &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> basales&#44; sugiriendo que la isoforma cardiaca del RyR se activa a &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> diast&#243;lica y puede mediar la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#46; En 1998&#44; Takeshima et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> proponen que durante el desarrollo embrionario los RyR2 se activan en la di&#225;stole en respuesta a elevaciones en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span>&#44; comport&#225;ndose como v&#225;lvulas de seguridad para prevenir la sobrecarga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS&#46; Esta hip&#243;tesis la plantean al observar que en cardiomiocitos de embriones que carecen del RyR2 el Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> se acumulaba gradualmente dentro de los reservorios del RS induciendo la formaci&#243;n de vacuolas a partir del RS&#44; anormalidades en las mitocondrias y desregulaci&#243;n de la homeostasis del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; lo que conduce a una disfunci&#243;n general del cardiomiocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la funci&#243;n fisiol&#243;gica de la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> mediada por el RyR no est&#225; restringida al coraz&#243;n en desarrollo&#44; tambi&#233;n est&#225; presente en el coraz&#243;n adulto y permite mantener la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span> dentro de un rango normal&#44; como un mecanismo de balance a la actividad de recaptura de la bomba SERCA&#44; permitiendo la estabilizaci&#243;n de la actividad del RyR entre latido y latido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#46; En cardiomiocitos normales el incremento en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span> aumenta la frecuencia de las chispas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> espont&#225;neas&#44; permitiendo que el RyR2 regule el contenido de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS a trav&#233;s de la fuga mediada por chispas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Arritmias relacionadas con alteraciones en la fuga diast&#243;lica de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span></span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las arritmias cardiacas asociadas a enfermedades hereditarias o adquiridas son causantes de la morbimortalidad de un gran porcentaje de la poblaci&#243;n de los pa&#237;ses industrializados&#44; como Estados Unidos y M&#233;xico&#46; De las 590&#44;693 defunciones registradas en M&#233;xico en 2011&#44; el 23&#46;8&#37; &#40;140&#44;595&#41; corresponden a muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares &#40;fuente INEGI&#41;&#44; y entre ellas deben estar algunas arritmias&#44; como la fibrilaci&#243;n ventricular&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ciertas enfermedades cardiacas la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> est&#225; alterada y participa en la generaci&#243;n de arritmias adquiridas &#40;como las que se presentan en la insuficiencia cardiaca&#44; la miocardiopat&#237;a diab&#233;tica y la fibrilaci&#243;n auricular&#41; o hereditarias &#40;como la taquicardia ventricular polim&#243;rfica y catecolamin&#233;rgica &#91;TVPC&#93; y la displasia arritmog&#233;nica del ventr&#237;culo derecho tipo 2 &#91;DAVD2&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; En 2001&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos de investigadores identificaron un total de 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mutaciones puntuales en el gen que codifica para el RyR cardiaco&#44; el RYR2&#44; asociadas con la presencia de TVPC en 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>familias diferentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a> y a DAVD2 en 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>familias independientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Hasta la fecha se han identificado 128<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>variantes del hRYR2 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>variantes de la calsecuestrina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 que est&#225;n asociadas a estas arritmias &#40;http&#58;&#47;&#47;www&#46;fsm&#46;it&#47;cardmoc&#47;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#44; lo que ha abierto un nuevo panorama al evidenciar que las alteraciones en la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> v&#237;a el RyR2 pueden ser parte de las bases moleculares de la arritmog&#233;nesis cardiaca&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Mutaciones del receptor de rianodina asociadas a taquicardia ventricular polim&#243;rfica y catecolamin&#233;rgica</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TVPC es una arritmia hereditaria que se caracteriza por la aparici&#243;n de una taquicardia ventricular que puede ser bidireccional o polim&#243;rfica inducida por estr&#233;s o ejercicio sin presentar alteraciones estructurales del coraz&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68&#44;71</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de los casos la taquicardia ventricular conduce a fibrilaci&#243;n ventricular y s&#237;ncope o muerte s&#250;bita&#46; Debido a que el electrocardiograma de los pacientes con TVPC no presenta anormalidades en condiciones de reposo&#44; el diagn&#243;stico implica la detecci&#243;n de la arritmia inducida por estr&#233;s durante una prueba de ejercicio o Holter&#46; Esta arritmia hereditaria se presenta en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>formas&#58; dominante y recesiva&#46; La forma dominante de esta arritmia est&#225; asociada a mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">RYR2</span> que codifica al RyR cardiaco o tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;RyR2&#41;&#44; mientras que la forma recesiva est&#225; asociada alteraciones en el gen de la calsecuestrina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;CSQ2&#41;</span>&#44; prote&#237;na que se encuentra en la luz del RS&#44; que tiene una gran capacidad para unir Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y que participa junto con triadina y junctina en modular la respuesta del RyR al Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> luminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la importancia que tiene el determinar las bases moleculares de las arritmias&#44; se han generado ratones transg&#233;nicos que expresan al RyR2 con alguna de las mutaciones puntuales encontradas en TVPC&#46; El rat&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">knock in</span> heterocigoto para la variante RyR2<span class="elsevierStyleSup">R4497C</span> recapitula muchas de las caracter&#237;sticas fenot&#237;picas de los pacientes con TVPC&#44; bajo estimulaci&#243;n &#946;-adren&#233;rgica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Los cardiomiocitos ventriculares del rat&#243;n heterocigoto presentan DAD y actividad autom&#225;tica en presencia de isoproterenol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En condiciones de reposo existe un aumento en la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica en forma de mayor frecuencia de chispas&#44; el cual se ve exacerbado en presencia de isoproterenol&#44; aun en ausencia de una sobrecarga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La actividad anormal del RyR<span class="elsevierStyleSup">R4497C</span> se ha explicado por un incremento exclusivo en su sensibilidad al Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> luminal&#59; sin embargo&#44; esta idea es controversial&#44; debido a que tambi&#233;n existe evidencia de que su sensibilidad al Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del citoplasma esta aumentada&#44; lo que le permite activarse m&#225;s aun en condiciones de baja &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Es posible&#44; entonces&#44; que las mutaciones del RyR2 asociadas con TVPC den lugar a <span class="elsevierStyleItalic">varios</span> fenotipos moleculares arritmog&#233;nicos&#44; en lugar de un solo fenotipo &#40;p&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ej&#46;&#44; incremento a sensibilidad a Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> luminal&#41;&#46; En apoyo a esta hip&#243;tesis&#44; una mutaci&#243;n altamente arritmog&#233;nica del RyR2 asociada con TVPC&#44; la RyR2<span class="elsevierStyleSup">V2475F</span>&#44; presenta una mayor sensibilidad al Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> citoplasm&#225;tico y luminal y tambi&#233;n respuesta exacerbada a la fosforilaci&#243;n por la cinasa de prote&#237;nas dependiente de AMPc &#40;PKA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en la insuficiencia cardiaca</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La insuficiencia cardiaca &#40;IC&#41; contin&#250;a siendo un problema serio de salud en los pa&#237;ses industrializados&#44; como M&#233;xico&#46; Las causas de la IC son muy heterog&#233;neas&#44; pero destacan las asociadas a la presencia de cardiomiopat&#237;as cong&#233;nitas&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; nefropat&#237;as&#44; obesidad y diabetes mellitus&#44; entre otras&#46; Las consecuencias funcionales de la IC en la actividad del coraz&#243;n se manifiestan como disfunci&#243;n contr&#225;ctil&#44; actividad arritmog&#233;nica y remodelamiento estructural patol&#243;gico&#46; Parte de la disfunci&#243;n del coraz&#243;n en la IC se podr&#237;a explicar por un aumento de la estimulaci&#243;n simp&#225;tica y la concomitante liberaci&#243;n de catecolaminas que induce la activaci&#243;n de los receptores &#946;-adren&#233;rgicos&#59; sin embargo&#44; en los pacientes con IC cr&#243;nica la respuesta &#946;-adren&#233;rgica se encuentra abatida&#46; Una observaci&#243;n consistente es que los RyR2 aislados de corazones insuficientes&#44; tanto de humanos como de modelos experimentales&#44; presentan alteraciones en su actividad a &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> en reposo&#44; lo cual se refleja en un aumento de la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;75</span></a>&#44; aunque estas alteraciones no necesariamente se reflejan en cambios consistentes en la actividad del RyR en forma de chispas&#46; Por el contrario&#44; cardiomiocitos aislados de diversos modelos experimentales de IC muestran aumento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#44; disminuci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> o ning&#250;n cambio evidente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> en la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en forma de chispas&#46; Las posibles explicaciones a estas discrepancias pueden encontrarse en diferencias espec&#237;ficas de cada modelo experimental de IC principalmente relacionadas con la modulaci&#243;n in situ del RyR&#46; En estas diferencias encontramos modificaciones postraduccionales &#40;como fosforilaci&#243;n&#44; oxidorreducci&#243;n y S-nitrosilaci&#243;n&#41;&#44; aunado al remodelamiento estructural que altera la distribuci&#243;n de los RyR dentro de las unidades de liberaci&#243;n y que podr&#237;a favorecer la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> v&#237;a ondas u oscilaciones de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; o v&#237;a los RyR &#171;rebeldes&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;54</span></a>&#46; En el a&#241;o 2000 el grupo de A&#46; Marks<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> propuso que el aumento de los niveles de catecolaminas en los pacientes con IC activa a la PKA v&#237;a los receptores &#946;-adren&#233;rgicos&#44; lo que induce la &#171;hiperfosforilaci&#243;n&#187; del RyR2 en la Ser2808 y la concomitante disociaci&#243;n de la FKBP12&#46;6&#46; En este esquema&#44; estas modificaciones provocan la actividad descontrolada del RyR&#44; lo que incrementa la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica y la propensi&#243;n a eventos arr&#237;tmicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;66</span></a>&#46; Sin embargo&#44; diversos grupos de investigaci&#243;n han aportado evidencias que no permiten apoyar esta hip&#243;tesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; el AMPc incrementa la frecuencia de chispas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en cardiomiocitos permeabilizados con estreptolisina-O&#44; pero esto se debe a un aumento en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span> &#40;por el incremento en la actividad de la bomba SERCA&#41; y no a un efecto directo sobre el RyR y su estado de fosforilaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; De hecho&#44; la fosforilaci&#243;n del RyR en la Ser2808 no disocia a la FKBP12&#46;6 ni modifica sustancialmente su actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#59; por el contrario&#44; este sitio se ha encontrado constitutivamente fosforilado&#44; independientemente de la presencia o no de IC&#46; Adem&#225;s&#44; estudios recientes en el modelo murino que expresa al RyR<span class="elsevierStyleSup">S2808A</span> en tejido cardiaco &#8212;lo que evita la fosforilaci&#243;n de este residuo y por lo tanto&#44; te&#243;ricamente&#44; estabiliza la interacci&#243;n RyR-FKBP12&#46;6&#8212; muestran que los ratones RyR<span class="elsevierStyleSup">S2808A</span> presentan una respuesta normal a la estimulaci&#243;n &#946;-adren&#233;rgica y una progresi&#243;n similar a la IC comparado con los ratones que expresan al RyR2 normal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79&#44;80</span></a>&#46; Estos hallazgos controversiales requieren mucho trabajo adicional para aclarar la participaci&#243;n de la fosforilaci&#243;n del residuo Ser2808 en la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica durante la IC&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; la activaci&#243;n de los receptores &#946;-adren&#233;rgicos tambi&#233;n induce la fosforilaci&#243;n del RyR v&#237;a la cinasa de prote&#237;nas dependiente de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y calmodulina tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;CaMKII&#41;&#46; Hasta el momento se han identificado 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sitios de fosforilaci&#243;n en el RyR2 con relevancia fisiol&#243;gica&#58; la Ser2808&#44; que puede ser fosforilada por PKA o CaMKII&#59; la Ser2814&#44; al parecer exclusivamente fosforilada por CaMKII&#44; y la Ser2030&#44; &#250;nicamente fosforilada por PKA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; y no se tiene un consenso sobre cu&#225;l de estos sitios promueve el fenotipo que participa en la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> alterada&#46; Trabajos muy recientes proponen que la fosforilaci&#243;n del residuo Ser2814 v&#237;a CaMKII es fundamental para inducir la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> alterada y la actividad arritmog&#233;nica en la IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81&#44;82</span></a>&#44; por lo que se est&#225;n acumulando m&#225;s evidencias que muestran que es la actividad de la CaMKII y no la de la PKA la que favorece la actividad exacerbada del RyR durante la di&#225;stole y promueve la arritmog&#233;nesis en la IC&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Estrategias farmacol&#243;gicas para el control de arritmias que involucran al receptor de rianodina</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a las evidencias que muestran que la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica v&#237;a los RyR est&#225; asociada a la generaci&#243;n de actividad arr&#237;tmica&#44; diversos grupos de investigaci&#243;n han dedicado sus esfuerzos al desarrollo de estrategias terap&#233;uticas para reducir la actividad anormal de los RyR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46; Dentro de los f&#225;rmacos utilizados encontramos inhibidores de los receptores &#946;-adren&#233;rgicos como el metoprolol y el carvediol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span></a>&#44; derivados de hidanto&#237;nas como el dantroleno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86-88</span></a>&#44; derivados del diltiazem como el JTV519 &#40;o K201&#41; y el S107<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89-92</span></a>&#44; agentes antiarr&#237;tmicos de la clase Ic&#44; como la flecainida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93-95</span></a>&#44; y gluc&#243;sidos de resveratrol como la polidatina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#59; muchos de estos f&#225;rmacos a&#250;n est&#225;n en fase experimental debido a que existen diversas controversias sobre sus mecanismos de acci&#243;n&#44; como es el caso del JTV519&#44; por lo que no han sido aprobados para el uso cl&#237;nico&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los bloqueadores de los receptores &#946;-adren&#233;rgicos disminuyen la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> v&#237;a el RyR2 al reducir la fosforilaci&#243;n del canal independientemente de si es mediada por PKA o CaMKII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; o bien por cambiar el estado redox del RyR2 al disminuir la oxidaci&#243;n de grupos tiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dantroleno es un relajante muscular utilizado como agente terap&#233;utico en pacientes que padecen hipertermia maligna&#46; El dantroleno se une en la regi&#243;n que corresponde a los amino&#225;cidos 601 a 620 del RyR2 y que conecta los dominios N-terminal y central del canal&#44; y se ha demostrado que corrige la actividad an&#243;mala del RyR2 en un modelo de IC en perro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&#46; Adicionalmente el dantroleno disminuye la frecuencia de las chispas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> espont&#225;neas en cardiomiocitos del rat&#243;n que expresan el RyR<span class="elsevierStyleSup">R2474S87</span>&#44; as&#237; como en cardiomiocitos de conejo con IC&#44; aunque en este &#250;ltimo caso el dantroleno tambi&#233;n indujo un aumento en la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span>&#44; lo que podr&#237;a favorecer una sobrecarga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El JTV519&#44; tambi&#233;n llamado K201&#44; es un derivado de la 1-4 benzotiazepina que ha sido propuesto como un posible agente terap&#233;utico para disminuir la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica v&#237;a el RyR2 en la IC y en la TVPC al reducir la disociaci&#243;n de la prote&#237;na FKPB12&#46;6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89&#44;90&#44;97</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existen trabajos que muestran que el JTV519 no disminuye la aparici&#243;n de DAD en un modelo murino de TVPC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#44; adem&#225;s de que su mecanismo de acci&#243;n es independiente del nivel de fosforilaci&#243;n del RyR o de la cantidad de FKBP12&#46;6 que tenga asociada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91&#44;92</span></a>&#46; Adicionalmente&#44; el JTV519 inhibe otros canales i&#243;nicos que se expresan en el tejido cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99&#44;100</span></a>&#44; por lo que al tener efectos pleotr&#243;picos su uso como agente antiarr&#237;tmico es cuestionable&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La flecainida es un agente antiarr&#237;tmico del tipo Ic debido a que su mecanismo de acci&#243;n involucra la inactivaci&#243;n de los canales de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> dependientes de voltaje <span class="elsevierStyleItalic">&#40;I</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">Na</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;&#46;</span> Recientemente se encontr&#243; que la flecainida tambi&#233;n reduce la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica en un modelo murino de TVPC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#44; aunque existen opiniones divergentes acerca de si el f&#225;rmaco act&#250;a directamente en el RyR o bien modula su actividad de forma indirecta al inhibir la <span class="elsevierStyleItalic">I</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">Na</span></span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; Incluso existen evidencias de que la flecainida reduce la masa de la chispa de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> pero a la vez incrementa su frecuencia&#44; por lo que el efecto neto en la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> mediada por chispas ser&#237;a nulo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se introdujo la polidatina como un posible agente cardioprotector&#46; La polidatina es un gluc&#243;sido del resveratrol aislado de la planta <span class="elsevierStyleItalic">Polygonum cuspidatum</span> con potentes efectos antioxidantes&#46; Se ha demostrado que disminuye la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> mediada por chispas al reducir los niveles de especies reactivas de ox&#237;geno y restaurar los grupos tioles del RyR2 en cardiomiocitos de animales lesionados por quemaduras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46; Sin embargo su introducci&#243;n es muy reciente&#44; por lo que se requieren m&#225;s estudios para evaluar posibles efectos inespec&#237;ficos&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante aclarar que no toda la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> diast&#243;lica ocurre v&#237;a los RyR&#44; ya que existen evidencias de que puede haber otros canales i&#243;nicos involucrados&#46; Como ejemplo&#44; recientemente se encontr&#243; que la prote&#237;na PLB en su forma fosforilada puede aumentar la fuga pasiva de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS&#44; la cual es resistente al efecto del rojo de rutenio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; las estrategias terap&#233;uticas futuras deber&#225;n evaluar que los posibles f&#225;rmacos antiarr&#237;tmicos no interfieran con la liberaci&#243;n sist&#243;lica de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en condiciones fisiol&#243;gicas y que&#44; a su vez&#44; la fuga diast&#243;lica no sea completamente suprimida debido a su participaci&#243;n tan importante en la regulaci&#243;n de la &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">RS</span>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Financiaci&#243;n</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue apoyado por el Instituto de Ciencia y Tecnolog&#237;a del Distrito Federal &#40;ICyTDF&#44; proyecto No&#46;331&#47;2010&#41; para A&#46; R&#46; y el Instituto Nacional de Salud de EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46; &#40;NIH&#44; donativos HL055438 y HL094291&#41; para H&#46;H&#46;V&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:16 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "xres365886"
          "titulo" => "Resumen"
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec345515"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:2 [
          "identificador" => "xres365887"
          "titulo" => "Abstract"
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec345514"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Participaci&#243;n del receptor de rianodina en el acoplamiento excitaci&#243;n-contracci&#243;n"
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0015"
          "titulo" => "Distribuci&#243;n espacial y regulaci&#243;n in situ de los receptores de rianodina cardiacos"
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0020"
          "titulo" => "Participaci&#243;n del receptor de rianodina en la fuga de Ca diast&#243;lica"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0025"
          "titulo" => "Funci&#243;n fisiol&#243;gica de la fuga diast&#243;lica de Ca mediada por el receptor de rianodina"
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0030"
          "titulo" => "Arritmias relacionadas con alteraciones en la fuga diast&#243;lica de Ca"
        ]
        10 => array:2 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "Mutaciones del receptor de rianodina asociadas a taquicardia ventricular polim&#243;rfica y catecolamin&#233;rgica"
        ]
        11 => array:2 [
          "identificador" => "sec0040"
          "titulo" => "Fuga de Ca en la insuficiencia cardiaca"
        ]
        12 => array:2 [
          "identificador" => "sec0045"
          "titulo" => "Estrategias farmacol&#243;gicas para el control de arritmias que involucran al receptor de rianodina"
        ]
        13 => array:2 [
          "identificador" => "sec0050"
          "titulo" => "Financiaci&#243;n"
        ]
        14 => array:2 [
          "identificador" => "sec0055"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        15 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2013-07-30"
    "fechaAceptado" => "2013-12-02"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec345515"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Receptor de rianodina"
            1 => "Coraz&#243;n"
            2 => "Arritmias"
            3 => "Fuga de calcio"
            4 => "Chispas de calcio"
            5 => "M&#233;xico"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec345514"
          "palabras" => array:6 [
            0 => "Ryanodine receptor"
            1 => "Heart"
            2 => "Arrhythmia"
            3 => "Calcium leak"
            4 => "Calcium sparks"
            5 => "Mexico"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La participaci&#243;n del canal de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#47;receptor de rianodina en el acoplamiento excitaci&#243;n-contracci&#243;n cardiaco se conoce desde finales de los a&#241;os ochenta&#44; cuando en varios trabajos trascendentales se comunic&#243; por primera vez su purificaci&#243;n y se encontr&#243; que correspond&#237;a a las estructuras conocidas como &#171;pies&#187; localizadas en las cisternas terminales del ret&#237;culo sarcopl&#225;smico&#46; Adicionalmente a su papel como canal responsable del aumento global y transitorio de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que activa a la maquinaria contr&#225;ctil durante el ciclo cardiaco&#44; el receptor de rianodina tambi&#233;n libera Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> durante la fase de relajaci&#243;n&#44; dando lugar a la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en la di&#225;stole que en condiciones fisiol&#243;gicas regula el nivel de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> luminal&#44; pero cuando se encuentra alterada participa en la generaci&#243;n de arritmias adquiridas o hereditarias&#46; Recientemente&#44; el esfuerzo de diversos grupos de investigaci&#243;n se ha enfocado en el desarrollo de herramientas farmacol&#243;gicas para controlar la fuga diast&#243;lica de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que se presenta alterada en algunas enfermedades cardiacas&#46; En esta revisi&#243;n nos enfocamos en describir la participaci&#243;n del receptor de rianodina cardiaco en la fuga diast&#243;lica de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> as&#237; como los diversos enfoques terap&#233;uticos que se han implementado para controlar su actividad exacerbada en la di&#225;stole&#46;</p>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The participation of the ionic Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> release channel&#47;ryanodine receptor in cardiac excitation-contraction coupling is well known since the late &#8217;80s&#44; when various seminal papers communicated its purification for the first time and its identity with the &#8220;foot&#8221; structures located at the terminal cisternae of the sarcoplasmic reticulum&#46; In addition to its main role as the Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> channel responsible for the transient Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> increase that activates the contractile machinery of the cardiomyocytes&#44; the ryanodine receptor releases Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> during the relaxation phase of the cardiac cycle&#44; giving rise to a diastolic Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> leak&#46; In normal physiological conditions&#44; diastolic Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> leak regulates the proper level of luminal Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#44; but in pathological conditions it participates in the generation of both&#44; acquired and hereditary arrhythmias&#46; Very recently&#44; several groups have focused their efforts into the development of pharmacological tools to control the altered diastolic Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> leak via ryanodine receptors&#46; In this review&#44; we focus our interest on describing the participation of cardiac ryanodine receptor in the diastolic Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> leak under physiological or pathological conditions and also on the therapeutic approaches to control its undesired exacerbated activity during diastole&#46;</p>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:3 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1572
            "Ancho" => 2167
            "Tamanyo" => 267857
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Participaci&#243;n del receptor de rianodina en el acople excitaci&#243;n-contracci&#243;n cardiaco&#46; El influjo de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> v&#237;a los canales de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> dependientes de voltaje tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L o receptores a dihidropiridinas &#40;DHPR&#44; localizados principalmente en los t&#250;bulos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#41; activa a los receptores de rianodina &#40;RyR&#41; localizados en el RSU&#44; lo que induce la liberaci&#243;n de cantidades mayores de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de los reservorios intracelulares aumentando r&#225;pidamente la concentraci&#243;n citoplasm&#225;tica de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#46; Esto permite que se active la maquinaria contr&#225;ctil&#46; Durante la relajaci&#243;n se promueve el cerrado del RyR y la remoci&#243;n de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> se lleva a cabo principalmente por la bomba ATPasa de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> del RS &#40;SERCA&#41;&#44; cuya funci&#243;n est&#225; regulada por fosfolamban &#40;PLB&#41; y que se encarga de recuperar los reservorios para el siguiente ciclo del AEC&#59; el intercambiador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;Na-CaX&#41; remueve parte del Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> hacia al exterior de la c&#233;lula&#44; y de forma minoritaria la bomba de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> de la membrana plasm&#225;tica &#40;Ca-ATPase&#41;&#46; Las flechas indican la direcci&#243;n de los flujos de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> v&#237;a los canales i&#243;nicos &#40;DHPR&#44; RyR&#41;&#44; intercambiadores &#40;Na-CaX&#41; y bombas &#40;SERCA&#44; Ca-ATPase&#41;&#46; Na-K ATPase&#44; bomba ATPasa de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#59; Na-HX&#44; intercambiador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 1599
            "Ancho" => 2214
            "Tamanyo" => 388619
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Participaci&#243;n del receptor de rianodina en la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en la di&#225;stole&#46; Im&#225;genes bidimensionales obtenidas por microscopia confocal en donde se observa una chispa de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;A&#41; y una onda de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>espont&#225;nea &#40;B&#41;&#46; En la parte inferior de cada imagen se esquematizan 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>unidades de cl&#250;sters de RyR con 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>canales i&#243;nicos en promedio &#40;tetr&#225;meros en gris claro y centro blanco&#41;&#46; La generaci&#243;n de una chispa de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> &#40;A&#41; requiere la activaci&#243;n cuasisimult&#225;nea de al menos 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RyR &#40;tetr&#225;meros en rojo&#41; dentro de un cl&#250;ster que generan una se&#241;al local de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que no propaga a los cl&#250;sters adyacentes&#46; Por otra parte&#44; las ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> espont&#225;neas &#40;B&#41; implican la propagaci&#243;n de la se&#241;al de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> a cl&#250;sters de RyR adyacentes mediante el mecanismo de activaci&#243;n-difusi&#243;n-activaci&#243;n que pueden generar contracciones fuera del ritmo&#46; Por &#250;ltimo&#44; la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> que no se puede observar por microscopia confocal &#40;fuga invisible&#41; involucra la apertura de un n&#250;mero reducido &#40;tal vez solo uno&#41; de RyR que pueden localizarse principalmente fuera de los cl&#250;sters&#46;</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 1040
            "Ancho" => 2199
            "Tamanyo" => 195272
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Participaci&#243;n de la fuga diast&#243;lica de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> en la generaci&#243;n de actividad autom&#225;tica&#46; Im&#225;genes representativas de los aumentos transitorios de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> producidos por estimulaci&#243;n el&#233;ctrica &#40;0&#46;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hz&#44; l&#237;neas verticales verdes&#41; en cardiomiocitos control &#40;A&#44; control&#41; y con fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> anormal durante la di&#225;stole &#40;B&#44; actividad autom&#225;tica&#41;&#46; Las c&#233;lulas cargadas con el indicador Fluo-3 se escanearon en la modalidad de line-scan en el microscopio confocal &#40;l&#237;nea negra&#41;&#44; lo que permite generar las im&#225;genes bidimensionales donde el eje<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>X representa el tiempo en segundos y el eje<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Y representa la longitud de la c&#233;lula en micr&#243;metros&#46; La amplitud del transitorio de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> intracelular &#40;F&#47;F<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#41; producido por el est&#237;mulo el&#233;ctrico se muestra debajo de cada imagen&#46; Las flechas rojas en las im&#225;genes bidimensionales indican la fuga de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> durante la di&#225;stole en forma de chispas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> y ondas de Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:101 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on the contraction of the heart"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Physiol"
                        "fecha" => "1883"
                        "volumen" => "4"
                        "paginaInicial" => "29"
                        "paginaFinal" => "42"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Excitation and excitation-contraction coupling in cardiac muscle"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1146/annurev.ph.26.030164.002013"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Annu Rev Physiol"
                        "fecha" => "1964"
                        "volumen" => "26"
                        "paginaInicial" => "341"
                        "paginaFinal" => "356"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Calcium and cardiac excitation-contraction coupling"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1146/annurev.ph.41.030179.002353"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Annu Rev Physiol"
                        "fecha" => "1979"
                        "volumen" => "41"
                        "paginaInicial" => "473"
                        "paginaFinal" => "484"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Calcium-induced release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Physiol"
                        "fecha" => "1983"
                        "volumen" => "245"
                        "paginaInicial" => "C1"
                        "paginaFinal" => "C14"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Calcium induced release of calcium from the sarcoplasmic reticulum of skinned skeletal muscle fibres"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "1970"
                        "volumen" => "228"
                        "paginaInicial" => "34"
                        "paginaFinal" => "36"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cardiac excitation-contraction coupling"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/415198a"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nature"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "415"
                        "paginaInicial" => "198"
                        "paginaFinal" => "205"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Defective excitation-contraction coupling in experimental cardiac hypertrophy and heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "276"
                        "paginaInicial" => "800"
                        "paginaFinal" => "806"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mechanisms of &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> transient decrease in cardiomyopathy of db&#47;db type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 diabetic mice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Diabetes"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "55"
                        "paginaInicial" => "608"
                        "paginaFinal" => "615"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Increased Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> sensitivity of the ryanodine receptor mutant RyR2R4496C underlies catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.108.177493"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "104"
                        "paginaInicial" => "201"
                        "paginaFinal" => "209"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mineralocorticoid modulation of cardiac ryanodine receptor activity is associated with downregulation of FK506-binding proteins"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCULATIONAHA.108.805804"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circulation"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "119"
                        "paginaInicial" => "2179"
                        "paginaFinal" => "2187"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Putting out the fire&#58; What terminates calcium-induced calcium release in cardiac muscle&#63;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.ceca.2004.01.013"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell Calcium"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "591"
                        "paginaFinal" => "601"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ryanodine receptor&#47;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> release channels and their regulation by endogenous effectors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1146/annurev.ph.56.030194.002413"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Annu Rev Physiol"
                        "fecha" => "1994"
                        "volumen" => "56"
                        "paginaInicial" => "485"
                        "paginaFinal" => "508"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Is ryanodine receptor a calcium or magnesium channel&#63; Roles of K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> and Mg<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> during Ca2&#43; release"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.ceca.2012.02.001"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell Calcium"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "51"
                        "paginaInicial" => "427"
                        "paginaFinal" => "433"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mechanism of calmodulin inhibition of cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2&#43; release channel &#40;ryanodine receptor&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0006-3495(04)74155-7"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biophys J"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "86"
                        "paginaInicial" => "797"
                        "paginaFinal" => "804"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sorcin inhibits calcium release and modulates excitation-contraction coupling in the heart"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1074/jbc.M305931200"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "278"
                        "paginaInicial" => "34660"
                        "paginaFinal" => "34666"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0080"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "PKA phosphorylation dissociates FKBP12&#46;6 from the calcium release channel &#40;ryanodine receptor&#41;&#58; Defective regulation in failing hearts"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "365"
                        "paginaFinal" => "376"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0085"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "FKBP12&#46;6 overexpression decreases Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> spark amplitude but enhances &#91;Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span>&#93;<span class="elsevierStyleInf">i</span> transient in rat cardiac myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1152/ajpheart.00409.2004"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Physiol Heart Circ Physiol"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "287"
                        "paginaInicial" => "H1987"
                        "paginaFinal" => "H1993"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0090"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Modulation of SR Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> release by luminal Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> and calsequestrin in cardiac myocytes&#58; Effects of CASQ2 mutations linked to sudden cardiac death"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1529/biophysj.107.128249"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biophys J"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "95"
                        "paginaInicial" => "2037"
                        "paginaFinal" => "2048"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0095"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Modulation of ryanodine receptor by luminal calcium and accessory proteins in health and cardiac disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/cvr/cvm038"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cardiovasc Res"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "77"
                        "paginaInicial" => "245"
                        "paginaFinal" => "255"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0100"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Phosphorylation of the ryanodine receptor mediates the cardiac fight or flight response in mice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI32726"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "120"
                        "paginaInicial" => "4388"
                        "paginaFinal" => "4398"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0105"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "PKA phosphorylation of cardiac ryanodine receptor modulates SR luminal Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> sensitivity"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2012.03.015"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "33"
                        "paginaFinal" => "42"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0110"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ryanodine receptor phosphorylation and heart failure&#58; Phasing out S2808 and &#8220;criminalizing&#8221; S2814"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.112.270876"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "110"
                        "paginaInicial" => "1398"
                        "paginaFinal" => "1402"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0115"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Redox modification of ryanodine receptors contributes to sarcoplasmic reticulum Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> leak in chronic heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.108.184457"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "103"
                        "paginaInicial" => "1466"
                        "paginaFinal" => "1472"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0120"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Regulation of myocyte contraction via neuronal nitric oxide synthase&#58; Role of ryanodine receptor S-nitrosylation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1113/jphysiol.2010.192617"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Physiol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "588"
                        "paginaInicial" => "2905"
                        "paginaFinal" => "2917"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0125"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Carbonylation induces heterogeneity in cardiac ryanodine receptor function in diabetes mellitus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1124/mol.112.078352"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mol Pharmacol"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "82"
                        "paginaInicial" => "383"
                        "paginaFinal" => "399"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0130"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Optical single-channel resolution imaging of the ryanodine receptor distribution in rat cardiac myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.0908971106"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "106"
                        "paginaInicial" => "22275"
                        "paginaFinal" => "22280"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0135"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Termination of calcium-induced calcium release by induction decay&#58; An emergent property of stochastic channel gating and molecular scale architecture"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2012.10.009"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "98"
                        "paginaFinal" => "100"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0140"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ryanodine receptor calcium release channels"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1152/physrev.00013.2002"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Physiol Rev"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "82"
                        "paginaInicial" => "893"
                        "paginaFinal" => "922"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0145"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Macromolecular complexes regulating cardiac ryanodine receptor function"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2004.05.026"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "417"
                        "paginaFinal" => "429"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0150"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ryanodine receptors&#58; Structure&#44; expression&#44; molecular details&#44; and function in calcium release"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1101/cshperspect.a003996"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Cold Spring Harb Perspect Biol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "2"
                        "paginaInicial" => "a003996"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0155"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ryanodine receptor assembly&#58; A novel systems biology approach to 3D mapping"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.pbiomolbio.2010.09.021"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Prog Biophys Mol Biol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "105"
                        "paginaInicial" => "145"
                        "paginaFinal" => "161"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0160"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ryanodine receptors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/2044-5040-1-18"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Skelet Muscle"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "1"
                        "paginaInicial" => "18"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0165"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Molecular regulation of cardiac ryanodine receptor ion channel"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [ …1]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.ceca.2004.01.015"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell Calcium"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "621"
                        "paginaFinal" => "628"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0170"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "How to stop the fire&#63; Control of Ca2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>-induced Ca2<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> release in cardiac muscle"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1113/jphysiol.2011.222554"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Physiol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "589"
                        "paginaInicial" => "5899"
                        "paginaFinal" => "5900"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0175"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Regulation of cardiac excitation-contraction coupling by sorcin&#44; a novel modulator of ryanodine receptors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biol Res"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "37"
                        "paginaInicial" => "609"
                        "paginaFinal" => "612"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0180"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sorcin modulation of Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> sparks in rat vascular smooth muscle cells"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1113/jphysiol.2006.113951"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Physiol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "576"
                        "paginaInicial" => "887"
                        "paginaFinal" => "901"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0185"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Termination of Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> release by a local inactivation of ryanodine receptors in cardiac myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "95"
                        "paginaInicial" => "15096"
                        "paginaFinal" => "15101"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0190"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Local control in cardiac E-C coupling"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2011.04.014"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "52"
                        "paginaInicial" => "298"
                        "paginaFinal" => "303"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0195"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Isolation of the ryanodine receptor from cardiac sarcoplasmic reticulum and identity with the feet structures"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "262"
                        "paginaInicial" => "15637"
                        "paginaFinal" => "15642"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0200"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Molecular cloning of cDNA encoding the Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> release channel &#40;ryanodine receptor&#41; of rabbit cardiac muscle sarcoplasmic reticulum"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1990"
                        "volumen" => "265"
                        "paginaInicial" => "13472"
                        "paginaFinal" => "13483"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0205"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Alternative splicing of ryanodine receptors modulates cardiomyocyte Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> signaling and susceptibility to apoptosis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/01.RES.0000260804.77807.cf"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "100"
                        "paginaInicial" => "874"
                        "paginaFinal" => "883"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0210"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Purification of the ryanodine receptor and identity with feet structures of junctional terminal cisternae of sarcoplasmic reticulum from fast skeletal muscle"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "262"
                        "paginaInicial" => "1740"
                        "paginaFinal" => "1747"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0215"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Characterization of junctional and longitudinal sarcoplasmic reticulum from heart muscle"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [ …4]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1988"
                        "volumen" => "263"
                        "paginaInicial" => "10843"
                        "paginaFinal" => "10850"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0220"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cryoelectron microscopy and image analysis of the cardiac ryanodine receptor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "273"
                        "paginaInicial" => "18429"
                        "paginaFinal" => "18434"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0225"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Shape&#44; size&#44; and distribution of Ca&#40;2&#43;&#41; release units and couplons in skeletal and cardiac muscles"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [ …3]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0006-3495(99)77000-1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biophys J"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "77"
                        "paginaInicial" => "1528"
                        "paginaFinal" => "1539"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0230"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> leak paradox and rogue ryanodine receptors&#58; SR Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> efflux theory and practice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [ …6]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.pbiomolbio.2005.06.010"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Prog Biophys Mol Biol"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "90"
                        "paginaInicial" => "172"
                        "paginaFinal" => "185"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0235"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Calcium sparks"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1152/physrev.00030.2007"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Physiol Rev"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "88"
                        "paginaInicial" => "1491"
                        "paginaFinal" => "1545"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0240"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Deciphering ryanodine receptor array operation in cardiac myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1085/jgp.201010416"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Gen Physiol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "136"
                        "paginaInicial" => "129"
                        "paginaFinal" => "133"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0245"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Quarky calcium release in the heart"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [ …5]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.110.231258"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "108"
                        "paginaInicial" => "210"
                        "paginaFinal" => "218"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [ …2]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0250"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Cellular origins of the transient inward current in cardiac myocytes&#46; Role of fluctuations and waves of elevated intracellular calcium"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                           …1
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "115"
                        "paginaFinal" => "126"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0255"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Na&#47;Ca exchange&#58; Regulator of intracellular calcium and source of arrhythmias in the heart"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1196/annals.1387.033"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann N Y Acad Sci"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "1099"
                        "paginaInicial" => "315"
                        "paginaFinal" => "325"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0260"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Regulation of sarcoplasmic reticulum Ca&#40;2&#43;&#41; leak by cytosolic Ca&#40;2&#43;&#41; in rabbit ventricular myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1113/jphysiol.2011.214171"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Physiol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "589"
                        "paginaInicial" => "6039"
                        "paginaFinal" => "6050"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0265"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Enhanced store overload-induced Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> release and channel sensitivity to luminal Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> activation are common defects of RyR2 mutations linked to ventricular tachycardia and sudden death"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/01.RES.0000192146.85173.4b"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "97"
                        "paginaInicial" => "1173"
                        "paginaFinal" => "1181"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0270"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "&#8216;Ryanopathy&#8217;&#58; Causes and manifestations of RyR2 dysfunction in heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/cvr/cvt024"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cardiovasc Res"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "98"
                        "paginaInicial" => "240"
                        "paginaFinal" => "247"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0275"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Saltatory propagation of Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> waves by Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> sparks"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0006-3495(98)77550-2"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biophys J"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "75"
                        "paginaInicial" => "595"
                        "paginaFinal" => "600"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0280"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Efficacy and potency of class I antiarrhythmic drugs for suppression of Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> waves in permeabilized myocytes lacking calsequestrin"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2011.07.002"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "51"
                        "paginaInicial" => "760"
                        "paginaFinal" => "768"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0285"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ryanodine receptor channelopathies&#58; The new kid in the arrhythmia neighbourhood"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "LibroEditado" => array:5 [
                        "titulo" => "Tachycardia"
                        "paginaInicial" => "65"
                        "paginaFinal" => "88"
                        "edicion" => "1st ed&#46;"
                        "serieFecha" => "2012"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib0290"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "From the ryanodine receptor to cardiac arrhythmias"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ J"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "73"
                        "paginaInicial" => "1561"
                        "paginaFinal" => "1567"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib0295"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ryanodine releases calcium from sarcoplasmic reticulum in calcium-tolerant rat cardiac myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Physiol"
                        "fecha" => "1987"
                        "volumen" => "390"
                        "paginaInicial" => "453"
                        "paginaFinal" => "467"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib0300"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effects of ryanodine on contractile performance of intact length-clamped papillary muscle"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "1989"
                        "volumen" => "65"
                        "paginaInicial" => "1270"
                        "paginaFinal" => "1282"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib0305"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Subtype specificity of the ryanodine receptor for Ca2&#43; signal amplification in excitation-contraction coupling"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "EMBO J"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "6172"
                        "paginaFinal" => "6177"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib0310"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Embryonic lethality and abnormal cardiac myocytes in mice lacking ryanodine receptor type 2"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/emboj/17.12.3309"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "EMBO J"
                        "fecha" => "1998"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "3309"
                        "paginaFinal" => "3316"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib0315"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The effects of inhibitors of sarcoplasmic reticulum function on the systolic Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> transient in rat ventricular myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Physiol"
                        "fecha" => "1993"
                        "volumen" => "468"
                        "paginaInicial" => "35"
                        "paginaFinal" => "52"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib0320"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ca2&#43; spark-dependent and -independent sarcoplasmic reticulum Ca2&#43; leak in normal and failing rabbit ventricular myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Physiol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "588"
                        "paginaInicial" => "3309"
                        "paginaFinal" => "3357"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            64 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "65"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Dynamic regulation of sarcoplasmic reticulum Ca&#40;2&#43;&#41; content and release by luminal Ca&#40;2&#43;&#41;-sensitive leak in rat ventricular myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0006-3495(01)75741-4"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biophys J"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "81"
                        "paginaInicial" => "785"
                        "paginaFinal" => "798"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            65 => array:3 [
              "identificador" => "bib0330"
              "etiqueta" => "66"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Calcium cycling proteins and heart failure&#58; mechanisms and therapeutics"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1172/JCI62834"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Invest"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "123"
                        "paginaInicial" => "46"
                        "paginaFinal" => "52"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            66 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "67"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mutations in the cardiac ryanodine receptor gene &#40;hRyR2&#41; underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circulation"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "103"
                        "paginaInicial" => "196"
                        "paginaFinal" => "200"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            67 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "68"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mutations of the cardiac ryanodine receptor &#40;RyR2&#41; gene in familial polymorphic ventricular tachycardia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circulation"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "103"
                        "paginaInicial" => "485"
                        "paginaFinal" => "490"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            68 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "69"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Identification of mutations in the cardiac ryanodine receptor gene in families affected with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 2 &#40;ARVD2&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hum Mol Genet"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "189"
                        "paginaFinal" => "194"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            69 => array:3 [
              "identificador" => "bib0350"
              "etiqueta" => "70"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Napolitano C&#44; Wilson J&#46; Genetic mutations and inherited arrhythmias &#91;consultado 20 Feb 2014&#93;&#46; Disponible en&#58; <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.fsm.it/cardmoc/">http&#58;&#47;&#47;www&#46;fsm&#46;it&#47;cardmoc&#47;</a>"
                ]
              ]
            ]
            70 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "71"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in children&#46; A 7-year follow-up of 21 patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circulation"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "91"
                        "paginaInicial" => "1512"
                        "paginaFinal" => "1519"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            71 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "72"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia&#58; A paradigm to understand mechanisms of arrhythmias associated to impaired Ca&#40;2&#43;&#41; regulation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.hrthm.2009.08.030"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Heart Rhythm"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "6"
                        "paginaInicial" => "1512"
                        "paginaFinal" => "1519"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            72 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "73"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Bidirectional ventricular tachycardia and fibrillation elicited in a knock-in mouse model carrier of a mutation in the cardiac ryanodine receptor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/01.RES.0000169067.51055.72"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "96"
                        "paginaInicial" => "e77"
                        "paginaFinal" => "e82"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            73 => array:3 [
              "identificador" => "bib0370"
              "etiqueta" => "74"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Heterogeneity of ryanodine receptor dysfunction in a mouse model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.112.274803"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "112"
                        "paginaInicial" => "298"
                        "paginaFinal" => "308"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            74 => array:3 [
              "identificador" => "bib0375"
              "etiqueta" => "75"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Elevated sarcoplasmic reticulum Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> leak in intact ventricular myocytes from rabbits in heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/01.RES.0000093399.11734.B3"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "93"
                        "paginaInicial" => "592"
                        "paginaFinal" => "594"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            75 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "76"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Abnormal intrastore calcium signaling in chronic heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.0504298102"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "102"
                        "paginaInicial" => "14104"
                        "paginaFinal" => "14109"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            76 => array:3 [
              "identificador" => "bib0385"
              "etiqueta" => "77"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Calcium sparks in human ventricular cardiomyocytes from patients with terminal heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1054/ceca.2002.0272"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell Calcium"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "175"
                        "paginaFinal" => "182"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            77 => array:3 [
              "identificador" => "bib0390"
              "etiqueta" => "78"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Protein kinase A phosphorylation of the ryanodine receptor does not affect calcium sparks in mouse ventricular myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "90"
                        "paginaInicial" => "309"
                        "paginaFinal" => "316"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            78 => array:3 [
              "identificador" => "bib0395"
              "etiqueta" => "79"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Intact beta-adrenergic response and unmodified progression toward heart failure in mice with genetic ablation of a major protein kinase A phosphorylation site in the cardiac ryanodine receptor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.107.153007"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "819"
                        "paginaFinal" => "829"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            79 => array:3 [
              "identificador" => "bib0400"
              "etiqueta" => "80"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Adrenergic regulation of cardiac contractility does not involve phosphorylation of the cardiac ryanodine receptor at serine 2808"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCRESAHA.108.174722"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "102"
                        "paginaInicial" => "e65"
                        "paginaFinal" => "e72"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            80 => array:3 [
              "identificador" => "bib0405"
              "etiqueta" => "81"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Epac2 mediates cardiac &#946;1-adrenergic-dependent sarcoplasmic reticulum Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> leak and arrhythmia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCULATIONAHA.12.148619"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circulation"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "127"
                        "paginaInicial" => "913"
                        "paginaFinal" => "922"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            81 => array:3 [
              "identificador" => "bib0410"
              "etiqueta" => "82"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ryanodine receptor phosphorylation by calcium&#47;calmodulin-dependent protein kinase II promotes life-threatening ventricular arrhythmias in mice with heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/CIRCULATIONAHA.110.982298"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circulation"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "122"
                        "paginaInicial" => "2669"
                        "paginaFinal" => "2679"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            82 => array:3 [
              "identificador" => "bib0415"
              "etiqueta" => "83"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Targeting ryanodine receptors for anti-arrhythmic therapy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/aps.2011.44"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Acta Pharmacol Sin"
                        "fecha" => "2011"
                        "volumen" => "32"
                        "paginaInicial" => "749"
                        "paginaFinal" => "757"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            83 => array:3 [
              "identificador" => "bib0420"
              "etiqueta" => "84"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effect of metoprolol on sarcoplasmic reticulum Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> leak in a rabbit model of heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Chin Med J"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "125"
                        "paginaInicial" => "815"
                        "paginaFinal" => "822"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            84 => array:3 [
              "identificador" => "bib0425"
              "etiqueta" => "85"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Scavenging free radicals by low-dose carvedilol prevents redox-dependent Ca2&#43; leak via stabilization of ryanodine receptor in heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jacc.2007.01.064"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Coll Cardiol"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "49"
                        "paginaInicial" => "1722"
                        "paginaFinal" => "1732"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            85 => array:3 [
              "identificador" => "bib0430"
              "etiqueta" => "86"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Dantrolene&#44; a therapeutic agent for malignant hyperthermia&#44; markedly improves the function of failing cardiomyocytes by stabilizing interdomain interactions within the ryanodine receptor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jacc.2009.01.065"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Coll Cardiol"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "53"
                        "paginaInicial" => "1993"
                        "paginaFinal" => "2005"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            86 => array:3 [
              "identificador" => "bib0435"
              "etiqueta" => "87"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Dantrolene&#44; a therapeutic agent for malignant hyperthermia&#44; inhibits catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in a RyR2&#40;R2474S&#47;&#43;&#41; knock-in mouse model"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ J"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "74"
                        "paginaInicial" => "2579"
                        "paginaFinal" => "2584"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            87 => array:3 [
              "identificador" => "bib0440"
              "etiqueta" => "88"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Dantrolene prevents arrhythmogenic Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> release in heart failure"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1152/ajpheart.00936.2011"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Physiol Heart Circ Physiol"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "302"
                        "paginaInicial" => "H953"
                        "paginaFinal" => "H963"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            88 => array:3 [
              "identificador" => "bib0445"
              "etiqueta" => "89"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Sudden death in familial polymorphic ventricular tachycardia associated with calcium release channel &#40;ryanodine receptor&#41; leak"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/01.CIR.0000132472.98675.EC"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circulation"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "109"
                        "paginaInicial" => "3208"
                        "paginaFinal" => "3214"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            89 => array:3 [
              "identificador" => "bib0450"
              "etiqueta" => "90"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Stabilization of cardiac ryanodine receptor prevents intracellular calcium leak and arrhythmias"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1073/pnas.0602133103"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Proc Natl Acad Sci U S A"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "103"
                        "paginaInicial" => "7906"
                        "paginaFinal" => "7910"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            90 => array:3 [
              "identificador" => "bib0455"
              "etiqueta" => "91"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "K201 &#40;JTV519&#41; suppresses spontaneous Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> release and &#91;<span class="elsevierStyleSup">3</span>H&#93;ryanodine binding to RyR2 irrespective of FKBP12&#46;6 association"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1042/BJ20070135"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Biochem J"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "404"
                        "paginaInicial" => "431"
                        "paginaFinal" => "438"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            91 => array:3 [
              "identificador" => "bib0460"
              "etiqueta" => "92"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "JTV519 &#40;K201&#41; reduces sarcoplasmic reticulum Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> leak and improves diastolic function in vitro in murine and human non-failing myocardium"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1476-5381.2012.01995.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Pharmacol"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "167"
                        "paginaInicial" => "493"
                        "paginaFinal" => "504"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            92 => array:3 [
              "identificador" => "bib0465"
              "etiqueta" => "93"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Flecainide inhibits arrhythmogenic Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> waves by open state block of ryanodine receptor Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> release channels and reduction of Ca<span class="elsevierStyleSup">2&#43;</span> spark mass"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.yjmcc.2009.10.005"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Mol Cell Cardiol"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "48"
                        "paginaInicial" => "293"
                        "paginaFinal" => "301"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            93 => array:3 [
              "identificador" => "bib0470"
              "etiqueta" => "94"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Flecainide prevents catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in mice and humans"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/nm.1942"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Med"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "380"
                        "paginaFinal" => "383"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            94 => array:3 [
              "identificador" => "bib0475"
              "etiqueta" => "95"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Flecainide reduces Ca&#40;2&#43;&#41; spark and wave frequency via inhibition of the sarcolemmal sodium current"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1093/cvr/cvt012"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cardiovasc Res"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "98"
                        "paginaInicial" => "286"
                        "paginaFinal" => "296"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            95 => array:3 [
              "identificador" => "bib0480"
              "etiqueta" => "96"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Polydatin protects cardiac function against burn injury by inhibiting sarcoplasmic reticulum Ca&#40;2&#43;&#41; leak by reducing oxidative modification of ryanodine receptors"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.freeradbiomed.2013.02.030"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Free Radic Biol Med"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "60"
                        "paginaInicial" => "292"
                        "paginaFinal" => "299"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            96 => array:3 [
              "identificador" => "bib0485"
              "etiqueta" => "97"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Protection from cardiac arrhythmia through ryanodine receptor-stabilizing protein calstabin2"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1126/science.1094301"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Science"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "304"
                        "paginaInicial" => "292"
                        "paginaFinal" => "296"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            97 => array:3 [
              "identificador" => "bib0490"
              "etiqueta" => "98"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Arrhythmogenesis in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia&#58; Insights from a RyR2 R4496C knock-in mouse model"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1161/01.RES.0000235869.50747.e1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Circ Res"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "99"
                        "paginaInicial" => "292"
                        "paginaFinal" => "298"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            98 => array:3 [
              "identificador" => "bib0495"
              "etiqueta" => "99"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effects of a novel cardioprotective drug&#44; JTV-519&#44; on membrane currents of guinea pig ventricular myocytes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Jpn J Pharmacol"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "79"
                        "paginaInicial" => "275"
                        "paginaFinal" => "281"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            99 => array:3 [
              "identificador" => "bib0500"
              "etiqueta" => "100"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Inhibitory effects of JTV-519&#44; a novel cardioprotective drug&#44; on potassium currents and experimental atrial fibrillation in guinea-pig hearts"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/sj.bjp.0703713"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Pharmacol"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "131"
                        "paginaInicial" => "1363"
                        "paginaFinal" => "1372"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            100 => array:3 [
              "identificador" => "bib0505"
              "etiqueta" => "101"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Phospholamban phosphorylation increases the passive calcium leak from cardiac sarcoplasmic reticulum"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [ …2]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s00424-012-1124-9"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pflugers Arch"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "464"
                        "paginaInicial" => "295"
                        "paginaFinal" => "305"
                        "link" => array:1 [ …1]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/14059940/0000008400000003/v1_201408290019/S1405994014000433/v1_201408290019/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "11606"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Art&#237;culos de revisi&#243;n"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/14059940/0000008400000003/v1_201408290019/S1405994014000433/v1_201408290019/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1405994014000433?idApp=UINPBA00004N"
]

Información del artículo

ISSN: 14059940
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.acmx.2013.12.008

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Octubre	1001	48	1049
2024 Septiembre	1517	30	1547
2024 Agosto	960	18	978
2024 Julio	694	24	718
2024 Junio	894	38	932
2024 Mayo	1042	38	1080
2024 Abril	1098	32	1130
2024 Marzo	973	31	1004
2024 Febrero	808	36	844
2024 Enero	954	22	976
2023 Diciembre	762	47	809
2023 Noviembre	1211	60	1271
2023 Octubre	1411	97	1508
2023 Septiembre	1222	30	1252
2023 Agosto	772	28	800
2023 Julio	772	34	806
2023 Junio	965	42	1007
2023 Mayo	1440	73	1513
2023 Abril	998	27	1025
2023 Marzo	1174	46	1220
2023 Febrero	825	33	858
2023 Enero	461	45	506
2022 Diciembre	409	22	431
2022 Noviembre	889	54	943
2022 Octubre	795	31	826
2022 Septiembre	1051	39	1090
2022 Agosto	1054	47	1101
2022 Julio	475	32	507
2022 Junio	668	71	739
2022 Mayo	699	48	747
2022 Abril	779	28	807
2022 Marzo	852	25	877
2022 Febrero	729	45	774
2022 Enero	662	44	706
2021 Diciembre	530	41	571
2021 Noviembre	785	66	851
2021 Octubre	772	54	826
2021 Septiembre	812	38	850
2021 Agosto	611	40	651
2021 Julio	552	19	571
2021 Junio	605	49	654
2021 Mayo	843	49	892
2021 Abril	2106	132	2238
2021 Marzo	1095	114	1209
2021 Febrero	725	104	829
2021 Enero	663	131	794
2020 Diciembre	737	127	864
2020 Noviembre	890	123	1013
2020 Octubre	896	155	1051
2020 Septiembre	1205	129	1334
2020 Agosto	708	98	806
2020 Julio	918	148	1066
2020 Junio	924	115	1039
2020 Mayo	1478	184	1662
2020 Abril	1411	226	1637
2020 Marzo	1028	172	1200
2020 Febrero	907	44	951
2020 Enero	698	28	726
2019 Diciembre	610	38	648
2019 Noviembre	856	52	908
2019 Octubre	1167	120	1287
2019 Septiembre	1121	127	1248
2019 Agosto	517	153	670
2019 Julio	704	112	816
2019 Junio	602	208	810
2019 Mayo	822	246	1068
2019 Abril	500	341	841
2019 Marzo	196	223	419
2019 Febrero	163	252	415
2019 Enero	108	194	302
2018 Diciembre	153	161	314
2018 Noviembre	247	278	525
2018 Octubre	332	182	514
2018 Septiembre	217	163	380
2018 Agosto	115	314	429
2018 Julio	100	196	296
2018 Junio	132	190	322
2018 Mayo	161	308	469
2018 Abril	244	672	916
2018 Marzo	119	303	422
2018 Febrero	82	208	290
2018 Enero	86	139	225
2017 Diciembre	71	146	217
2017 Noviembre	104	261	365
2017 Octubre	113	354	467
2017 Septiembre	126	203	329
2017 Agosto	81	238	319
2017 Julio	73	176	249
2017 Junio	135	192	327
2017 Mayo	120	186	306
2017 Abril	88	209	297
2017 Marzo	133	406	539
2017 Febrero	139	245	384
2017 Enero	42	122	164
2016 Diciembre	52	122	174
2016 Noviembre	65	227	292
2016 Octubre	81	340	421
2016 Septiembre	82	286	368
2016 Agosto	82	275	357
2016 Julio	58	59	117
2016 Junio	66	216	282
2016 Mayo	59	350	409
2016 Abril	56	371	427
2016 Marzo	68	298	366
2016 Febrero	105	228	333
2016 Enero	104	163	267
2015 Diciembre	37	137	174
2015 Noviembre	52	197	249
2015 Octubre	57	209	266
2015 Septiembre	69	229	298
2015 Agosto	62	72	134
2015 Julio	143	55	198
2015 Junio	79	22	101
2015 Mayo	83	32	115
2015 Abril	73	31	104
2015 Marzo	53	18	71
2015 Febrero	33	21	54
2015 Enero	26	18	44
2014 Diciembre	71	22	93
2014 Noviembre	76	29	105
2014 Octubre	63	31	94

Mostrar todo

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Indexada en:

Síguenos:

Estadísticas

Suscríbase a la newsletter