Tratamiento hormonal sustitutivo y enfermedad cardiovascular
Hormone replacement treatment and cardiovascular disease
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La edad de la menopausia es inversamente proporcional a la incidencia de patología cardiovascular; así, las mujeres castradas precozmente tienen una probabilidad máxima de presentar infarto de miocardio<span class="elsevierStyleSup">1</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El inicio de la terapia hormonal sustitutiva (THS) con estrógenos asociados o no a progesterona ha supuesto, según la mayoría de los autores, una disminución considerable del riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">2,3</span>, reducción que ha sido valorada por alguno de ellos en más del 50%<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Las mujeres que más se benefician del THS son las que ya presentaron episodios de cardiopatía isquémica y las que tuvieron menopausias precoces, habitualmente quirúrgicas<span class="elsevierStyleSup">5</span>. Asimismo, la duración del tratamiento influye directamente en la disminución del riesgo relativo para la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">6</span>. El THS influye de forma favorable en varios de los principales factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular, especialmente sobre la dislipemia y los valores de la presión arterial<span class="elsevierStyleSup">7</span>. También se ha descrito recientemente que el THS puede disminuir el riesgo de enfermedad de Alzheimer<span class="elsevierStyleSup">8</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Características del THS</span></p><p class="elsevierStylePara"> La estrogenoterapia que se administra en la actualidad tiene como finalidad conseguir valores fisiológicos de estradiol en sangre del orden de 40-60 pg/ml, que son los que se observan en la primera parte del ciclo menstrual y que se han demostrado suficientes tanto para la prevención de la enfermedad cardiovascular como de la osteoporosis, y para aliviar la sintomatología climatérica de la mujer. </p><p class="elsevierStylePara"> Estos niveles se pueden obtener administrando estrógenos naturales, preferentemente 17-betaestradiol, en dosis de 2 mg diarios por vía oral (valerianato de estradiol), 1,5 por vía percutánea o 50 microgramos por vía transdérmica. Otros estrógenos que fueron muy utilizados al inicio del THS, los estrógenos conjugados, hoy se utilizan menos. Con el 17-betaestradiol se consigue una proporción estrona/estradiol similar a los de la mujer fértil, de 1/2, mientras que con los estrógenos equinos esta proporción es de 4/1, mucho menos fisiológica. </p><p class="elsevierStylePara"> Las mujeres que poseen útero deben recibir THS en el que se incluya progesterona, ya que los estrógenos administrados aisladamente incrementan el riesgo de carcinoma de endometrio<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>. Se utilizan derivados de progesterona natural (acetato de medroxiprogesterona) de forma cíclica o con carácter continuo, en dosis menores. Este efecto protector de la progesterona sobre el cáncer endometrial no ha podido ser demostrado para el tejido mamario<span class="elsevierStyleSup">11,12</span>; incluso hay trabajos que señalan que el administrar conjuntamente estrógenos y progesterona podría incrementar el riesgo de cáncer de mama<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Por ello, en la actualidad, a las mujeres histerectomizadas se les suele tratar sólo con estrógenos. </p><p class="elsevierStylePara"> La duración del tratamiento debe ser prolongada, pues se necesitan al menos 5 años para que disminuya de forma significativa la incidencia de fracturas osteoporóticas y el riesgo cardiovascular. En administraciones más prolongadas puede aumentar discretamente la incidencia de cáncer de mama<span class="elsevierStyleSup">13</span>, por lo que parece aceptable que su duración sea de unos 10 años. Sin embargo, de acuerdo con la paciente y con los controles adecuados, podrá prolongarse más tiempo, incluso de por vida. </p><p class="elsevierStylePara"> Las contraindicaciones absolutas del THS son: </p><p class="elsevierStylePara">   </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Tumores hormonodependientes: neoplasia mamaria y endometrial. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Hemorragias uterinas de causa no filiada. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Antecedentes de enfermedad tromboembólica. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Antecedentes de tromboflebitis profunda. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Hepatopatía aguda. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Síndrome de Dubin-Johnson. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Melanoma maligno. </p><p class="elsevierStylePara"> Las contraindicaciones relativas del THS son: </p><p class="elsevierStylePara">   </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Antecedentes de tromboflebitis superficial. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Miomatosis uterina. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Síndrome varicoso severo. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Disfunción hepática crónica. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Porfiria. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Valvulopatías embolígenas. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Enfermedad benigna de la mama: hiperplasia ductal, adenomiosis. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ HTA grave. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Antecedentes familiares de cáncer mamario. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Endometriosis. </p><p class="elsevierStylePara">   </p><p class="elsevierStylePara"> No contraindican el THS: </p><p class="elsevierStylePara">   </p><p class="elsevierStylePara"> ­ HTA leve-moderada previa. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Dislipemia. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Diabetes mellitus. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Hipertrigliceridemia (vigilar). </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">THS y lípidos plasmáticos</span></p><p class="elsevierStylePara"> La menopausia induce un perfil lipídico desfavorable en la mujer<span class="elsevierStyleSup">14</span>, que ya ha sido comentado. La estrogenoterapia prolongada utilizada en la actualidad en las mujeres posmenopáusicas produce: </p><p class="elsevierStylePara">   </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Disminución del colesterol total y de la fracción LDL, por un descenso de la síntesis hepática de LDL y aumento de los receptores periféricos. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Hace que el HDL aumente sus valores, probablemente debido al incremento de la apolipoproteína A y la disminución de la lipasa hepática que se encarga de la degradación del HDL<span class="elsevierStyleSup">15,16</span>; este efecto es mayor y más intenso cuando los estrógenos se administran por vía oral, debido a su mayor impacto hepático. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Estas hormonas inducen también un incremento de los triglicéridos<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Con la administración de estrógenos por vía percutánea o transdérmica, se precisan dosis mucho menores para conseguir iguales concentraciones plasmáticas de estradiol, ya que aquéllas pasan directamente al torrente circulatorio y se evita su oferta masiva al hígado, lo que ocurre cuando se administra por vía oral. En este caso, los cambios sobre las lipoproteínas se observan más tardíamente y tienen menor intensidad<span class="elsevierStyleSup">17</span>, no ocasionando el incremento de los triglicéridos descritos para la vía oral<span class="elsevierStyleSup">18</span>. El descenso de LDL y del colesterol total está relacionado con la dosis de estrógenos, mientras que el aumento de HDL lo está con la duración del tratamiento<span class="elsevierStyleSup">19</span>. </p><p class="elsevierStylePara">   </p><p class="elsevierStylePara"> Se ha demostrado que la adición de progestágenos<span class="elsevierStyleSup">20</span> derivados de la progesterona natural, en las dosis habitualmente utilizadas, no modifica el efecto beneficioso de los estrógenos, tanto en régimen continuo como cíclico<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Recientemente se ha descrito que la lipoproteína A, marcador de riesgo coronario, aumenta sus valores tras la menopausia, pudiéndose demostrar que desciende en una proporción del 50% con la THS combinada estrógeno-progesterona<span class="elsevierStyleSup">21</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">THS y enfermedad cardiovascular</span></p><p class="elsevierStylePara"> Según estudios realizados en animales y en autopsias, se aprecia que los estrógenos exógenos inhiben la formación de lesiones arterioscleróticas en las arterias coronarias. Esta observación es respaldada por los estudios angiográficos coronarios, en los que se ha observado un menor grado de oclusión arterial coronaria en las mujeres tratadas con estrógenos exógenos que en las no tratadas<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Un metaanálisis de los estudios importantes ha puesto de manifiesto una disminución del 45%<span class="elsevierStyleSup">4</span> en el riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres a las que se les ha administrado un tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos después de la menopausia. </p><p class="elsevierStylePara"> Aunque es evidente que las modificaciones mediadas por los estrógenos en el colesterol total, el colesterol unido a HDL y el colesterol unido a LDL son factores importantes para establecer los efectos cardioprotectores de los estrógenos, cada vez hay más datos que indican que los estrógenos ejercen un efecto beneficioso sobre el sistema cardiovascular, que es independiente de sus efectos sobre las lipoproteínas<span class="elsevierStyleSup">23-26</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Se han hallado receptores estrogénicos en células de zonas tan dispares como vagina, vulva, cuello uterino, cuerpo del útero, endometrio, vejiga urinaria, mama, piel, hueso, arterias, corazón, hígado y cerebro. También se ha demostrado la presencia de receptores en las paredes de los vasos sanguíneos de diversos primates, entre ellos el hombre, y se ha sugerido que puede existir un efecto directo de los estrógenos sobre la inhibición de la formación de la placa ateromatosa<span class="elsevierStyleSup">27</span>. En consonancia con esta hipótesis, cabe citar el hecho de que los estrógenos reducen la formación de tromboxano. Se produce una reducción de la proliferación del músculo liso, a lo que se asocia un descenso de la captación de colesterol. Se han demostrado otros efectos directos sobre la pared de los vasos sanguíneos (en la íntima de las arterias), como alteraciones de la formación de colágeno y de elastina, así como cambios en la síntesis de prostaciclina<span class="elsevierStyleSup">28</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> La hipótesis de que el mecanismo cardioprotector se debe, al menos en parte, a un efecto directo de los estrógenos sobre los vasos arteriales, ha sido respaldada por un estudio llevado a cabo por Adams et al<span class="elsevierStyleSup">29</span>. Estos investigadores provocaron modificaciones adversas de las lipoproteínas en el macaco <span class="elsevierStyleItalic">cynomolgus</span> mediante una dieta aterógena y anticonceptivos orales con dosis altas de estrógenos y progestágenos. Se observó que en las arterias coronarias de estos primates no se producía una ulterior progresión aterosclerótica, a pesar de las modificaciones lipídicas adversas. Este hecho se consideró secundario al efecto protector de los estrógenos sobre las arterias coronarias. </p><p class="elsevierStylePara"> Sarrel et al<span class="elsevierStyleSup">30</span> han demostrado que los estrógenos mejoran el flujo sanguíneo, mientras que otros estudios<span class="elsevierStyleSup">31-34</span> han confirmado mejoría de la pulsatilidad arterial en presencia de estrógenos. El mecanismo de esta vasodilatación arterial y de la mejora del índice de pulsatilidad radica muy probablemente en la actividad de la prostaciclina sintetasa. Esto da lugar a una vasodilatación, mejora del flujo sanguíneo, reducción del riesgo de trombosis y disminución del riesgo de lesión debida a aterosclerosis. </p><p class="elsevierStylePara"> La acción de los estrógenos en cuanto a la producción de una vasodilatación y mejora del flujo sanguíneo tiene lugar casi con seguridad a través de la interacción clásica entre hormona y receptor en las células de la pared arterial y en las plaquetas de la sangre circulante. Esta interacción hormona-receptor explicaría por qué los progestágenos inducen a veces un efecto negativo o contrario sobre el flujo sanguíneo y la dilatación<span class="elsevierStyleSup">35</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Sullivan et al<span class="elsevierStyleSup">36</span> llevaron a cabo un estudio retrospectivo de casos y controles de 10 años de duración para determinar si el tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos influía en la prevalencia de arteriosclerosis coronaria, medida mediante exploraciones angiográficas. La estimación del riesgo de arteriopatía coronaria grave para las mujeres que tomaban estrógenos, en comparación con el riesgo en las que no los tomaban, fue de 0,44 tras la aplicación de un ajuste para la edad, el consumo de cigarrillos, la diabetes, el colesterol y la hipertensión. </p><p class="elsevierStylePara"> También se han publicado 2 estudios clínicos de gran interés para atención primaria, el estudio CHART <span class="elsevierStyleItalic">(Continous Hormones As Replacement Therapy)</span> y el estudio PEPI <span class="elsevierStyleItalic">(Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions)</span>. En el estudio CHART<span class="elsevierStyleSup">37 </span>se analiza el efecto de la terapia con acetato de noretrindona y etinilestradiol a diferentes dosis, durante 2 años, y se llega a la conclusión de que la terapia combinada es bien tolerada y protege de la proliferación e hiperplasia endometrial inducida por el etinilestradiol utilizado en solitario. También se produce un incremento en la masa ósea y mejora el perfil lipídico. En el estudio PEPI<span class="elsevierStyleSup">38-40</span> se analiza el efecto del tratamiento con estrógenos equinos conjugados (EEC), EEC + acetato de medroxiprogesterona (MPA) y EEC + progesterona micronizada, durante 3 años. Se aprecia que el tratamiento combinado (estrógeno + derivado de progesterona) incrementa la masa ósea en cadera y columna, no produce hiperplasia endometrial, mejora el perfil lipídico y los valores de fibrinógeno. En cambio, no se producen cambios en las cifras de presión arterial. En la tabla 1 se resumen estos 2 estudios. Actualmente hay 2 ensayos clínicos en curso, el estudio HERS y el Women Health Iniciative, ambos sobre prevención primaria y secundaria cardiovascular, cuyos resultados serán de enorme interés para atención primaria. <img src="27223151.JPG" width="323" height="135" alt="27223151"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">THS y presión arterial</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las mujeres normotensas a las que se administra un tratamiento estrogénico tienden a presentar una disminución de la presión arterial. Loutola<span class="elsevierStyleSup">41</span> describe una reducción de la presión arterial en mujeres normotensas, hipertensas y con hipertensión límite, tratadas con 17-betaestradiol. Sin embargo, las respuestas hemodinámicas fueron diferentes en las mujeres normotensas y en las hipertensas. El volumen sistólico y el gasto cardíaco aumentaron en las mujeres normotensas. En cambio, el gasto cardíaco disminuyó y la resistencia periférica aumentó en las mujeres hipertensas. </p><p class="elsevierStylePara"> Al igual que ocurre con los anticonceptivos orales, se han descrito también casos de una elevación de la presión arterial en algunas mujeres tratadas con THS, a pesar de las propiedades vasodilatadoras de los estrógenos. El análisis de la hipertensión de la píldora ha puesto de relieve que el sustrato de renina plasmática ha aumentado en todas las pacientes que toman estrógenos por vía oral, pero que la respuesta de la renina plasmática puede ser variable<span class="elsevierStyleSup">42</span>. Esta variabilidad en la respuesta de la renina plasmática puede aportar indicios sobre las razones de por qué ciertas mujeres son sensibles a los efectos antihipertensivos del tratamiento estrogénico, mientras que la mayor parte de la población no lo es. </p><p class="elsevierStylePara"> En las mujeres normotensas con tratamiento estrogénico, la presión arterial no se modifica a pesar de las elevaciones del sustrato de renina. Con un control fisiológico normal, el aumento inducido en la síntesis de angiotensina II ejerce un efecto de retroacción negativa y reduce la secreción de renina, con lo que se mantiene un ritmo normal de síntesis de angiotensina II y una presión arterial normal. En cambio, si hay un defecto en el control por retroacción de la angiotensina II de la secreción de renina, el sistema experimenta un recalibrado a una mayor síntesis de angiotensina II, ejerciendo nuevos efectos vasoconstrictores y dando lugar a un aumento de la presión arterial. </p><p class="elsevierStylePara"> En condiciones normales, el aumento de la presión arterial y la retención de sodio que acompañan a la síntesis excesiva de angiotensina II producirían también una acción inhibitoria en la secreción de renina y devolverían la presión arterial a su valor normal. Las mujeres con este control defectuoso de la secreción de renina presentan riesgo de hipertensión con el tratamiento estrogénico. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">THS y estado redox </span></p><p class="elsevierStylePara"> El déficit estrogénico de la menopausia se puede asociar a un desequilibrio del estado de oxidación-reducción que conlleve a una situación de estrés oxidativo. Los antecedentes de esta propuesta se basan fundamentalmente en 2 hechos: el primero sería que el 17-betaestradiol tiene efectos antioxidantes directos, y en segundo lugar que el estímulo que los estrógenos provocan sobre la síntesis de óxido nítrico endotelial puede fomentar un ambiente reductor. El efecto antioxidante directo de los estrógenos se ha propuesto como consecuencia de estudios que describen la capacidad del 17-betaestradiol para inhibir la peroxidación lipídica en los sistemas microsomial y loposomial<span class="elsevierStyleSup">43</span>. Este efecto antioxidante parece realizarse disminuyendo la fluidez de la membrana, con lo que se consigue estabilizarla e inhibir de esta forma la peroxidación de los lípidos que la constituyen y su progresión<span class="elsevierStyleSup">44</span>. En este sentido los estrógenos actuarían como el colesterol o el tamoxifeno y no como otras sustancias antioxidantes tipo vitamina E, que en su molécula contienen hidrógenos en posición de ser cedidos y que les capacita para romper la cadena de peroxidación lipídica. El efecto antioxidante de los estrógenos también se observa al estabilizar la LDL humana y evitar su oxidación, hecho que explicaría un efecto antiaterogénico de los estrógenos, ya que la oxidación de la LDL es uno de los eslabones iniciales de los procesos aterogénicos<span class="elsevierStyleSup">45</span>. Durante la menopausia la disminución espectacular de los valores estrogénicos condicionaría el desequilibrio en el estado redox antes citado, potenciándose las situaciones prooxidantes. </p><p class="elsevierStylePara"> En segundo lugar, hemos mencionado anteriormente que los estrógenos estimulan la síntesis de óxido nítrico endotelial<span class="elsevierStyleSup">46,47</span>. Hay diversos ejemplos a favor de esta afirmación. Se ha descrito que los estrógenos estimulan la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa dependiente de calcio<span class="elsevierStyleSup">48</span>, es decir, la óxido nítrico sintasa constitutiva en células endoteliales bovinas en cultivo<span class="elsevierStyleSup">49</span>. Esto también se ha demostrado en el animal completo, en cerdas guineanas, después de 5 días de tratamiento con estradiol<span class="elsevierStyleSup">48</span>. En otro estudio se demostró que los estrógenos incrementaban el flujo de la arteria uterina dependiente de óxido nítrico<span class="elsevierStyleSup">50</span>, ya que un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico evitaba la citada respuesta. </p><p class="elsevierStylePara"> El óxido nítrico, aparte de ser un factor endotelial que induce vasorrelajación mediada por un incremento de GMP<span class="elsevierStyleInf">c</span> en las células musculares lisas de la vasculatura<span class="elsevierStyleSup">51-55</span>, químicamente es un radical libre al presentar un electrón desapareado en su última capa. Como radical libre, no es especialmente lesivo, pero sí que se le puede considerar un antioxidante por su gran capacidad de interactuar con otros radicales libres de oxígeno más reactivos y desactivarlos<span class="elsevierStyleSup">56</span>. De esta forma, los estrógenos pueden indirectamente fomentar un ambiente reductor al estimular la síntesis de óxido nítrico endotelial. </p><p class="elsevierStylePara"> Hay otros datos, aparte de los expuestos, que indican otras vías por las cuales los estrógenos pueden actuar como antioxidantes. Se ha especulado<span class="elsevierStyleSup">57,58</span> que una de las proteínas inducidas por el estradiol puede ser la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, una enzima que regula el estado redox celular y modula el transporte de calcio a través de la membrana plasmática. El efecto de esta enzima ha sido estudiado en el músculo liso uterino por Cummings et al<span class="elsevierStyleSup">57</span>, y puede estar implicado en el mecanismo por el cual el estradiol inhibe la contracción del músculo liso <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> después de una prolongada exposición<span class="elsevierStyleSup">58</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Debe considerarse que los sofocos suponen una situación de estrés orgánico importante y de carácter repetido, ya que en cada episodio de sofocos se liberan numerosas hormonas y factores liberadores de éstas que han sido previamente mencionados. Esto nos lleva a pensar que las mujeres menopáusicas que presentan sofocos van a tener un mayor grado de estrés oxidativo plasmático que las que no los presentan. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Recomendaciones para prevención cardiovascular</span></p><p class="elsevierStylePara"> Sólo un 4,7% de las mujeres menopáusicas recibe terapia hormonal sustitutiva en España, a pesar de que este tratamiento estaría indicado en un 30-40% de las mujeres en esta etapa de la vida<span class="elsevierStyleSup">59</span>. Los trastornos ocasionados y los efectos a largo plazo que el déficit hormonal puede comportar hacen de esta situación un importante problema de salud pública, máxime cuando se ha calculado que, en el año 2000, un tercio de la población femenina española tendrá más de 65 años<span class="elsevierStyleSup">60</span>. Este panorama hace que el médico de atención primaria deba ser el médico principal en la atención al climaterio, siendo quien realice la indicación y seguimiento del THS, actuando también en la prevención de enfermedad cardiovascular durante la menopausia. A modo de recomendaciones para la prevención de enfermedad cardiovascular durante la menopausia, debemos incidir sobre el control de los factores de riesgo modificables de esta etapa de la vida de la mujer, entre los que se encuentran: </p><p class="elsevierStylePara">   </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Déficit estrogénico: ofrecer información positiva sobre el THS a las pacientes si no existen contraindicaciones para su aplicación. Debemos recordar que el THS es especialmente beneficioso para mujeres con una sintomatología que suponga el deterioro de su calidad de vida, en mujeres con riesgo de osteoporosis y en aquellas con riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Hipertensión arterial y dislipemias<span class="elsevierStyleSup">61</span>: control de la posible elevación de las cifras de presión arterial sistólica y diastólica. Aumento de colesterol total y LDL, así como descenso del colesterol HDL. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Tabaquismo: si las tendencias en el consumo de cigarrillos de las mujeres de 30-40 años no se modifican, el tabaquismo se convertirá en el curso de unos años en un factor de riesgo cardiovascular muy prevalente entre mujeres menopáusicas<span class="elsevierStyleSup">62</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Intolerancia a la glucosa/diabetes: en la mayoría de los casos se trata de una diabetes tipo II asociada a un estado de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo<span class="elsevierStyleSup">63</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> ­ Obesidad y sedentarismo: la elevada prevalencia de obesidad y sedentarismo entre las mujeres menopáusicas<span class="elsevierStyleSup">62,63</span> con las alteraciones fisiopatológicas que conllevan y su predisposición a incrementar la frecuencia de HTA, diabetes y dislipemia contribuyen también al aumento del riesgo cardiovascular. </p><p class="elsevierStylePara">   </p><p class="elsevierStylePara"> Sobre otros factores de riesgo como edad, herencia y raza no se puede actuar por su carácter de inmodificables. </p>" "tienePdf" => false "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:63 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Menopause and coronary heart disease. 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Información del artículo
ISSN: 02126567Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
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