Editorial
Cuidado Con Las Comparaciones Indirectas: A Proposito De Los Nuevos Anticoagulantes Orales
“Be careful with indirect comparisons: The case of the new oral anticoagulants”
Luis Lizán
Autor para correspondencia
Outcomes’10, Universitat Jaume I, Castellón, España
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La warfarina y el acenocumarol que han ejercido prácticamente el monopolio durante los últimos 50 años en la prevención del tromboembolismo debido a la fibrilación auricular de origen no valvular (FANV), están cediendo el paso a los nuevos anticoagulantes orales (ACOs). Estos fármacos poseen unas cualidades prometedoras de las que podrían beneficiarse un buen número de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. En estos momentos, disponemos de dos fármacos en el mercado nacional (dabigatran y rivaroxaban) que cuentan con las mejores evidencias disponibles basadas en sendos ensayos clínicos aleatorizados (RE-LY y ROCKET, respectivamente). Además, contamos con otra molécula –apixaban- de características similares (ensayo ARISTOTLE) que ya está autorizada y pendiente de su próxima comercialización.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos mencionados demuestran mejorías significativas en la prevención de los episodios tromboembólicos. No obstante, más allá de su aparente efecto de clase existe la tentación de valorar las diferencias entre ambos fármacos con estudios que modelizan el curso de la enfermedad y que realizan una serie de asunciones que deben controlarse adecuadamente y que en ocasiones originan sesgos. La validez de las comparaciones indirectas depende en gran medida de las asunciones realizadas: similitud entre ambas poblaciones, homogeneidad entre ensayos, consistencia, interpretación… Y el incumplimiento de estas premisas puede provocar resultados sesgados, tal y como reiteradamente se insiste en la bibliografía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Tomemos como ejemplo la revisión de Song et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, en la que realizan una evaluación empírica acerca de la validez de comparaciones directas frente a indirectas: refieren discrepancias significativas entre las valoraciones así como un discreto acuerdo entre las conclusiones estadísticas de las comparaciones directas e indirectas (k<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.51), y muestran como los resultados de las comparaciones directas e indirectas no siguen el mismo sentido que los metaanálisis, es decir, no son consistentes. Por lo tanto, se recomienda no tomar decisiones en base a las diferencias entre las estimaciones, sino teniendo en cuenta la similitud de los participantes en los ECAs y la comparabilidad de las intervenciones. En el mismo sentido, Marrugat J et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, desaconsejan las comparaciones indirectas cuando las características de los pacientes son inadecuadas y alertan a la comunidad científica para que tome una actitud más activa evitando este tipo de análisis.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una reciente evaluación económica de dabigatran frente a rivaroxaban adapta un modelo de Markov previo en el entorno de Canada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y realiza una comparación indirecta de tratamientos como fuente de información clínica.¿Podemos suponer, basándonos en la metodología utilizada, que los resultados ofrecen dudas razonables? En primer lugar, diversos autores han manifestado reiteradamente sus reservas acerca de los resultados canadienses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>(similares a los españoles) debido entre otros, al diferente diseño de los estudios (abierto en RE-LY frente a doble ciego en ROCKET), a las evidentes discrepancias en gravedad de los pacientes en ambos ECAS y las diferencias en el tiempo en rango terapéutico de los participantes.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece dudoso comparar dos ensayos en los que uno tiene un diseño abierto y el otro es un doble ciego. El ensayo doble ciego es el «<span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span>» para la evidencia clínica puesto que las decisiones terapéuticas y el reporte de los resultados es menos probable que estén sesgados. Estamos comparando pues, datos recogidos de maneras diversas, y con una rama con más posibilidades de incluir errores. En segundo lugar, los pacientes del ROCKET tienen un riesgo más alto de ictus (CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3,1) mientras que en los del RE-LY es de 2,1. Esto implica que los pacientes en el primero de los ensayos presentan más comorbilidades y, por lo tanto, más dificultad en mantener el INR a un nivel correcto que la población del RE-LY. En concreto, el tiempo en rango terapéutico (TTR) del ROCKET fue del 55% frente al 65% del RE-LY. Para intentar minimizar estas diferencias, los autores ajustan el TTR de los dos ensayos basándose en una cohorte de pacientes anticoagulados seguida durante 5 años, y establecen cuál es la odds ratio para un cambio del 10% en el TTR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Este ajuste plantea dudas, ya que la influencia potencial que ejerce el manejo de la warfarina sobre los nuevos ACOs no es homogénea, de forma que cuando los eventos registrados en el ROCKET y RE-LY se estratifican en base a la proporción relativa de pacientes en un centro con un determinado TTR (TTR<span class="elsevierStyleInf">c</span>), las reducciones de riesgo relativo para rivaroxaban permanecen estables, mientras que con dabigatran<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> los efectos se incrementan a medida que disminuye el TTR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Por lo tanto, no parece adecuado realizar una comparación indirecta ajustando el TTR del ROCKET al RE-LY, puesto que si hemos concluido que los efectos de rivoraxaban permanecen estables a pesar del TTR (a diferencia de dabigatran), estamos infravalorando la eficacia del primero.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resultan llamativos en el estudio canadiense<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> las escasas variables de resultado estadísticamente significativas. En este sentido, también apunta el NICE en su informe final para rivaroxaban<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> que el meta-análisis en red contiene intervalos de confianza muy amplios que hace que los resultados de eficacia estimados estén sujetos a un grado considerable de incertidumbre y, debido a la heterogeneidad de los estudios, el Comité muestra su preocupación acerca de la validez de los resultados. El meta-análisis contenía 18 estudios: uno comparando rivoraxaban con warfarina, siete comparando aspirina con placebo o control, ocho comparando warfarina con aspirina, uno comparando un antagonista de la vitamina K con clopidogrel más aspirina y uno comparando dabigatran con warfarina (RE-LY).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del análisis determinístico del estudio canadiense<span class="elsevierStyleBold">Error! Bookmark not defined.</span>son realmente ilustrativos de las diferencias encontradas en la evaluación económica. En el modelo canadiense los costes totales para el paciente con dabigatran son de $59,613/paciente y para el rivaroxaban de $59,766/paciente, lo que representa una diferencia de $153. En el modelo español y en el caso base, el coste medio para dabigatran es de 12,931€/paciente y para rivaroxaban de 12,963€, lo cual solo representa una diferencia de 32€. Si tenemos en cuenta las dudas planteadas previamente, el análisis de sensibilidad puede ofrecer valores muy diferentes y en sentido opuesto al caso base. Es importante remarcar también el hecho de que en ninguno de los ECAS originales se emplean instrumentos para valorar las utilidades. La fuente es la revisión de la literatura y en el modelo español se adaptan directamente los valores del estudio original, lo que puede suponer otro sesgo importante.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen más datos que hacen aflorar las incertidumbres de este tipo de análisis. Siguiendo con los nuevos ACOs, llama la atención la poca consistencia de los resultados de las comparaciones indirectas con las de los análisis coste-efectividad que se realizan de forma independiente para cada tipo de fármaco. En el caso de dabigatran6 en el entorno español, cuando se compara frente a warfarina con los datos del estudio RE-LY y con un modelo de Markov propio, la RCEI es de 17.581€ y de 14.118€ cuando se toma en consideración el patrón de prescripción habitual de nuestro país. En el caso de rivaroxaban comparado frente a acenocumarol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> con los datos del estudio ROCKET y con otro modelo de Markov, la RCEI es de 11.274€ y de 3.986€ con el patrón de prescripción habitual. Es interesante, en este último estudio, como disminuye la RCEI hasta los 2.144€ cuando se analiza un subgrupo de pacientes de especial atención para los ACOs, según los criterios y recomendaciones de la Agencia Española de Medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, como son los pacientes con mal control de INR. Como se puede comprobar, estos números son claramente diferentes de los que ofrece la comparación indirecta.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario contrastar además como la bibliografía es prudente en las conclusiones sobre estas comparaciones indirectas. La Agencia Canadiense<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> (CADTH) concluyó que existe una considerable incertidumbre sobre la comparación indirecta de los diferentes ACOs debido a la heterogeneidad de los grupos, no subsanable por la metodología utilizada y, por consiguiente, los resultados de la modelización económica deberían tomarse como inciertos. Rasmussen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, realizaron una comparación indirecta de los tres nuevos ACOs y establecieron que este tipo de metodología presenta unas limitaciones inherentes que pueden detectarse ya en el análisis previo de las poblaciones a estudio y que únicamente deben servir como generación de hipótesis para los ensayos «<span class="elsevierStyleItalic">head to head</span>». Harenberg et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> revisaron las cuatro comparaciones indirectas realizadas hasta el momento en la literatura y ultimaron que los trabajos presentan unas limitaciones similares en su metodología y que todas subrayan la relevancia de los nuevos ACOs y el beneficio sustancial que presentan tanto en su eficacia como en la seguridad frente a las antivitaminas K. En general, los autores de los estudios parecen afirmar que hay más similitudes que diferencias entre los fármacos, tal y como ha reflejado previamente Mega<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, y apuntan que debido a las limitaciones estadísticas de las comparaciones, las diferencias encontradas carecen de la robustez necesaria para indicar un determinado tratamiento frente a otro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva, hay que hacer una llamada a la cautela sobre los resultados de las comparaciones indirectas y su interpretación. Sería necesario un examen exhaustivo de las condiciones que comporta cada ensayo clínico para comprobar si se puede realizar una comparación indirecta entre diferentes trabajos, porque en muchas ocasiones el voluntarismo no deja apreciar diferencias en los diseños que hacen cuestionable su ejecución.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiacion</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara haber recibido financiación parcial para la elaboración de este artículo por parte de Bayer Pharma, así como ayudas en su institución en los últimos cinco años para informes y estudios por parte de Bayer Pharma, Boehringer Ingelheim y Pfizer.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiacion" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Criterios y recomendaciones generales para el uso de nuevos anticoagulantes orales en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. 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| 2024 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2024 Octubre | 9 | 2 | 11 |
| 2024 Septiembre | 18 | 3 | 21 |
| 2024 Agosto | 15 | 3 | 18 |
| 2024 Julio | 19 | 3 | 22 |
| 2024 Junio | 8 | 1 | 9 |
| 2024 Mayo | 15 | 4 | 19 |
| 2024 Abril | 11 | 2 | 13 |
| 2024 Marzo | 25 | 6 | 31 |
| 2024 Febrero | 45 | 2 | 47 |
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| 2022 Julio | 14 | 9 | 23 |
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| 2021 Septiembre | 31 | 4 | 35 |
| 2021 Agosto | 19 | 8 | 27 |
| 2021 Julio | 18 | 5 | 23 |
| 2021 Junio | 30 | 7 | 37 |
| 2021 Mayo | 23 | 6 | 29 |
| 2021 Abril | 35 | 28 | 63 |
| 2021 Marzo | 28 | 9 | 37 |
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| 2014 Febrero | 82 | 9 | 91 |
| 2014 Enero | 99 | 13 | 112 |
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| 2013 Noviembre | 971 | 54 | 1025 |
| 2013 Octubre | 252 | 71 | 323 |
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