La metahemoglobinemia adquirida inducida por medicamentos es un trastorno raro en el recién nacido que, de no diagnosticarse y tratarse oportuna y adecuadamente, puede ser particularmente grave y determinar daño cerebral permanente o la muerte del paciente.
Caso clínicoSe reporta un caso metahemoglobinemia clínica severa que desarrolló un recién nacido después de la aplicación de una cantidad mínima de crema con benzocaína en una herida quirúrgica anal cuando al mismo tiempo recibía paracetamol. Además de considerar la benzocaína como agente causal primario de la metahemoglobinemia, se analiza y sustenta la posibilidad de que el paracetamol haya aumentado la susceptibilidad del paciente a las caínas debido a la inmadurez enzimática de los sistemas involucrados en la depuración de los agentes oxidantes, en particular de caínas y de paracetamol.
ConclusionesSe alerta sobre la posibilidad de metahemoglobinemia en el recién nacido al emplear caínas solas o junto con otros medicamentos oxidantes en esta época del desarrollo humano, cuando es más susceptible a los efectos oxidantes de químicos incluyendo medicamentos. Se revisa el tratamiento y se propone etiquetar debidamente los productos farmacológicos que contienen caínas, prohibiendo su empleo en recién nacidos para evitar la metahemoglobinemia iatrogénica.
Drug-induced acquired methemoglobinemia in the newborn is a rare event; however, when it develops, early diagnosis and proper treatment become paramount because it can evolve rapidly into a particularly serious disease causing permanent brain damage or death.
Case reportWe report a unique case of severe methemoglobinemia that developed in a newborn associated with a minimal application of a benzocaine healing cream to an anal surgical wound while on acetaminophen. In addition to benzocaine as the primary cause in this case, we raise the possibility that acetaminophen—a mild oxidant—increased the susceptibility of the patient to benzocaine, leading to severe clinical methemoglobinemia based on the known immaturity of the enzymatic systems involved in caines and acetaminophen clearance in the newborn. Treatment of methemoglobinemia is reviewed.
ConclusionsMethemoglobinemia is a serious condition that can be easily induced by the use of oxidant medications in the newborn like local anesthetics. The possibility of unexpected drug to drug interactions, particularly between commonly used medications such as acetaminophen with other methemoglobin-causing agents, must always be kept in mind. Because of the possible deleterious consequences, mandatory labelling of caine-containing local anesthetic creams, gels and sprays with a warning for the likelihood of causing severe methemoglobinemia in children is recommended. Also, prohibiting their use in the newborn becomes mandatory.
La metahemoglobinemia es un síndrome clínico de severidad variable caracterizado por la presencia en la sangre de hemoglobina oxidada (metahemoglobina) que es incapaz de transportar y liberar el oxígeno en los tejidos, dando como resultado cianosis e hipoxia tisular proporcional que puede llevar a la muerte. En los recién nacidos, la hipoxia resultante de la metahemoglobinemia puede tener, además, consecuencias importantes en el desarrollo cerebral.
Este trastorno puede ser de naturaleza hereditaria o adquirida. Los primeros están asociados con anomalías en la estructura primaria/terciaria de la hemoglobina, como es el caso de las llamadas hemoglobinas M o con defectos moleculares o funcionales de la reductasa del citocromo 5b, la enzima que reduce la metahemoglobina a hemoglobina funcional. Estos casos se manifiestan desde el nacimiento. Los casos adquiridos son más frecuentes y están asociados con la ingesta o contacto con una variedad de agentes químicos oxidantes, ya sea de la industria química, alimenticia, agrícola, farmacéutica o presentes en el ambiente en forma natural1. Los casos de metahemoglobinemia adquirida en recién nacidos fueron, en algún tiempo, relativamente frecuentes y estaban asociados con el empleo de agua de pozo (con exceso de nitratos) en la preparación de su alimento1,2. Una vez reconocida dicha fuente, los casos adquiridos en recién nacidos dejaron de ser frecuentes, y en la actualidad son muy raros.
En el presente reporte se informa de un caso único de metahemoglobinemia adquirida en un recién nacido, en el cual la sola aplicación de una pequeña cantidad de crema con benzocaína a la herida quirúrgica indujo metahemoglobinemia clínica importante que puso en riesgo su vida. El paciente recibía, al mismo tiempo, paracetamol como medicación postoperatoria habitual, por lo que se revisa y sustenta la posibilidad de que el paracetamol —un oxidante leve— haya contribuido, de forma aditiva, con la benzocaína a la formación importante de metahemoglobina. Se revisa el tratamiento y se proponen medidas para evitar la metahemoglobinemia asociada con caínas en el recién nacido.
2Caso clínicoSe trata de un recién nacido de término de sexo masculino, producto de primera gesta, sin antecedentes familiares ni personales de cianosis, a quien se le diagnosticó malformación anorrectal con fístula recto-perineal al nacimiento, sin otras malformaciones ni alteraciones funcionales. El fondo de saco rectal se encontró a 1cm de la piel por lo que el segundo día de internamiento, previa valoración por anestesiología, se procedió a realizar una anorrectoplastia sagital posterior primaria (sin colostomía derivativa). Se inició tratamiento con ampicilina, amikacina y paracetamol (10mg/kg/dosis c/8h IV) el mismo día. La evolución postoperatoria inmediata, incluyendo gases arteriales, fue satisfactoria. Al tercer día postoperatorio (PO) se observó dehiscencia de dos puntos de la sutura, y el paciente lloraba constantemente. Se agregó fentanilo (2μg/kg/dosis c/6 h IV por 2 días). En la noche del quinto día PO se indicó la aplicación local de una crema conteniendo 20% de benzocaína y 2% de ketaserina (Sufrexal P®, Janssen-Cilag, México) en la herida quirúrgica. Durante la noche, enfermería reportó la aplicación de dos dosis en la herida del tamaño de la mitad de un chícharo. Durante la visita matutina el paciente se encontró en muy mal estado general, polipneico, irritable y con cianosis generalizada, con llenado capilar de 4 s, pulso 151/min, presión arterial de 107/61mmHg, la oximetría de pulso con el 75% de saturación de O2. La gasometría arterial mostró pH 7.54, PaO2 156mmHg, PaCO2 14mmHg, HCO3 12 mEq/l y lactato 7.0mmol/l. La hemoglobina fue de 13.2g/dl. Se decidió la intubación para verificar permeabilidad de vías aéreas e iniciar respiración asistida con ventilador con FiO2 al 100%. La oximetría de pulso mostró incremento al 81% de saturación de O2. Las gasometrías arteriales durante la ventilación mostraron pH de 7.41 a 7.42, PaO2 de 178 a 405mmHg y PaCO2 de 30 a 32mmHg; HCO3 de 19 a 21 mEq/l y lactato de 1.7 a 2.1mmol/l. La sangre se observó de color chocolate en todas las determinaciones.
Debido a la disociación entre la oximetría de pulso y la pO2 con acidosis láctica, la cianosis profunda sin evidencia de obstrucción de las vías aéreas, el color de la sangre, la ausencia de cardiopatía o neumopatía que explicara la cianosis y el antecedente del empleo de una crema conteniendo benzocaína —un conocido oxidante de la hemoglobina— al mismo tiempo que el paciente recibía paracetamol entre otros medicamentos, se realizó el diagnóstico clínico de metahemoglobinemia adquirida. La determinación de metahemoglobina por el laboratorio no se encontraba disponible a corto plazo, por lo que se suspendieron todos los medicamentos y se decidió la aplicación de azul de metileno sin más retrasos. El paciente recibió una dosis única de azul de 1.5mg/kg (IV) seguida de 200mg de ácido ascórbico (IV) para el resto del día. La cianosis desapareció rápidamente. Una hora después de la aplicación del azul de metileno la oximetría de pulso mostró 100% de saturación de oxígeno y los gases arteriales regresaron a valores normales. El paciente se extubó el séptimo día PO y se dio de alta en buenas condiciones generales. El paciente ha sido revisado posteriormente en la consulta externa evolucionando satisfactoriamente sin que haya vuelto a presentar cianosis.
3DiscusiónLos glóbulos rojos poseen una maquinaria enzimática que constantemente reduce la hemoglobina que se oxida (metahemoglobina), manteniendo su concentración alrededor del 1% en forma constante a cualquier edad3. La principal enzima que interviene en este proceso es la reductasa del citocromo 5b (anteriormente conocida como reductasa de metahemoglobina).
En el recién nacido y en el lactante de menos de cuatro meses de edad existen condiciones fisiológicas que facilitan la formación de metahemoglobina. Por un lado, la actividad de la reductasa del citocromo 5b es menor que en otras edades3; por otro, la hemoglobina fetal —forma dominante de hemoglobina en esta edad— es más susceptible de oxidarse que la hemoglobina del adulto, y en sí misma posee una capacidad oxidante que presiona la reductora del glóbulo rojo4,5. Debido a esto, ante una sobrecarga de agentes oxidantes exógenos en el recién nacido se produce fácilmente metahemoglobina en cantidades por encima de la capacidad fisiológica de revertirla, dando lugar al cuadro clínico de metahemoglobinemia3. Esta realidad hace que la prescripción de caínas (en cualquier presentación) constituya un riesgo para el recién nacido, ya que el uso de cremas o aerosoles que contengan benzocaína, lidocaína u otras caínas (solas o en combinación con otros medicamentos) se ha asociado ampliamente con metahemoglobinemia tanto en niños como en adultos1,6–10. Sin embargo, dada su alta eficacia, los anestésicos locales se emplean ampliamente en la práctica pediátrica a pesar de que en su ficha técnica tengan una advertencia sobre la posibilidad de inducir metahemoglobinemia en infantes.
En el presente caso, el uso de una crema analgésica con el 20% de benzocaína explica per se la mayor parte del cuadro clínico, probablemente debido a la inmadurez de la reductasa del citocromo 5b a esta edad. Sin embargo, fue muy notable la rapidez e intensidad con la que se desarrolló la metahemoglobinemia después de la aplicación de una cantidad relativamente pequeña de la crema. Esto llevó a sospechar que podían existir factores adicionales contribuyentes a la misma.
De la lista adicional de medicamentos administrados a este paciente, solamente el paracetamol —un oxidante leve— tiene el potencial de producir metahemoglobinemia. Por vía oral, este medicamento se absorbe rápidamente en el duodeno y es glucuronizado o sulfatado en el hígado y luego excretado en la orina11. Una pequeña fracción (del 5 al 15%) se elimina por la vía del sistema oxidativo del citocromo 450, formando N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPQI), una molécula altamente reactiva que se une al glutatión reducido y se elimina por la bilis12. La NAPQI es la molécula a la que se le atribuye el daño hepático que produce el paracetamol a través del estrés oxidativo de la mitocondrias12. En los humanos, la depuración del paracetamol muestra, además, un «efecto de maduración», ya que los recién nacidos depuran cerca de la mitad de lo observado desde la lactancia hasta la vida adulta. Este hecho determina que, en el recién nacido, la vida media del paracetamol en plasma sea del doble que a otras edades, lo que incrementa la posibilidad de efectos adversos en una edad crítica13.
Se han reportado casos de metahemoglobinemia en adultos atribuidos directamente al paracetamol, ya sea como agente único o asociado con otros oxidantes, por ejemplo el nitrato de sodio que se agrega a la carne como conservador14–16. Por otro lado, los perros, gatos y otros mamíferos son especialmente susceptibles a sufrir metahemoglobinemia por paracetamol. Se ha propuesto que esta susceptibilidad depende de la acumulación metabólica del p-aminofenol —un metabolito menor del paracetamol— debido a la baja actividad en estas especies de las arilamina N-acetil transferasas (NAT) que forman el sistema enzimático responsable de la depuración del p-aminofenol17. En humanos existen dos isoenzimas del mismo sistema (NAT1 y NAT2). Ambos sistemas acetilan y depuran el p-aminofenol y otros medicamentos y carcinógenos aminados18. Estos sistemas exhiben gran polimorfismo (NAT2>NAT1), lo que determina que en humanos existan cuando menos tres fenotipos acetiladores (lento, medio y rápido), y por lo tanto tres patrones de depuración y de susceptibilidad a los efectos tóxicos de los químicos aminados que se eliminan por esta vía18–20. El sistema NAT también presenta inmadurez al nacimiento y decae en la vejez, aumentando en estos grupos la susceptibilidad a los medicamentos21. Estos hechos y las variaciones farmacogenéticas observadas en la población general, relacionadas con la herencia, estado nutricional y otros factores, agregan elementos a la posibilidad de una tolerancia anormalmente baja a la acción oxidante, usualmente leve, del paracetamol22. Estudios posteriores podrán dilucidar si el presente caso tiene alguna deficiencia, cuantitativa o funcional, de alguna de las enzimas involucradas en la reducción de la metahemoglobina —de naturaleza hereditaria— o en la depuración del paracetamol que haya facilitado el cuadro clínico, o si el paracetamol induce en la generalidad de los recién nacidos niveles subclínicos de metahemoglobinemia que se amplifican cuando se asocian a otros oxidantes como las caínas.
Ante la posibilidad de metahemoglobinemia severa en un recién nacido se debe actuar con premura ya que la hipoxia aguda derivada del cuadro puede tener consecuencias neurológicas importantes. Idealmente, para poder tomar decisiones acertadas con oportunidad, se debe contar con un «co–oxímetro» de pulso con capacidad para determinar metahemoglobina en tiempo real en las unidades de cuidados intensivos de recién nacidos, ya que la «oximetría» de pulso empleada habitualmente no la detecta. De hecho tiende a sobrestimar la saturación de O2 en presencia de metahemoglobina (la «co-oximetría» mide la absorción de luz en cuatro diferentes longitudes de onda para detectar oxi-, desoxi-, carboxi- y metahemoglobina mientras que la «oximetría» solamente emplea dos longitudes de onda correspondientes a la oxi- y desoxihemoglobina23). Alternativamente, el laboratorio hospitalario debe tener montada una técnica que proporcione el resultado de metahemoglobina en minutos. Desafortunadamente, en la mayor parte de los laboratorios hospitalarios del nuestro país no se tiene implementada una prueba diagnóstica de metahemoglobinemia que sea rápida, y tampoco se cuenta con co-oxímetros capaces de determinarla en tiempo real en las unidades de cuidados intensivos. Por ello, frecuentemente la presunción diagnóstica y la decisión terapéutica deben hacerse primariamente con base en elementos clínicos. Para ello, en todo recién nacido, bien oxigenado, en quien no se haya diagnosticado una cardiopatía o neumopatía previamente, que desarrolla cianosis en forma súbita mientras recibe algún medicamento, se deberá asegurar primero la permeabilidad de las vías aéreas, y luego asegurar el suministro de oxígeno, ya sea directo o a través de una cánula de intubación conectada al ventilador. De no mejorar en minutos, se deberá sospechar metahemoglobinemia secundaria a los medicamentos que esté recibiendo, los cuales deberán de suspenderse y se deberá tomar una gasometría arterial de emergencia. El patrón discordante de pO2 normal o elevada con oximetría de pulso por debajo de lo normal y acidosis metabólica progresiva es sugestivo de una falta de entrega de oxígeno a los tejidos debida a un problema de funcionamiento de la hemoglobina, lo que contribuirá fuertemente al diagnóstico de metahemoglobinemia. Adicionalmente, si estuviera reportada la asociación de alguno de los medicamentos que recibiera con metahemoglobinemia, además de los datos anteriores, se reforzaría dicha posibilidad diagnóstica permitiendo tomar la decisión terapéutica adecuada con oportunidad.
Afortunadamente, la metahemoglobinemia se puede tratar de forma segura y efectiva desde 1939 mediante el empleo de una sola dosis de azul de metileno de 1 a 2mg/kg IV, y el efecto es casi inmediato. La dosis puede repetirse una sola vez, 24h más tarde, si la metahemoglobina en ese momento es superior al 5%24. El azul de metileno permite la utilización de la nicotinamida adenina dinucleótido de fosfato (NADPH) —generada en el metabolismo de la glucosa por la vía de la hexosa monofosfato— como donador de electrones, para reducir el hierro en la metahemoglobina y regenerar la hemoglobina. Sin el azul de metileno como intermediario, el NADPH no puede interaccionar eficientemente con la reductasa del citocromo 5b1,25,26. Los pacientes que tienen deficiencia de la deshidrogenasa de glucosa 6-fosfato (G6PD) no producen eficientemente NADPH, y en ellos el azul de metileno no es útil; de hecho, agrava el cuadro 26. Para estos casos se ha propuesto el empleo de ácido ascórbico como una alternativa razonable27. Dependiendo de la prevalencia local de la deficiencia de G6PD, el ácido ascórbico puede adicionarse de inicio al tratamiento. El ácido ascórbico se le proporcionó a este paciente para cubrir dicha posibilidad. Los casos de metahemoglobinemia siempre deben atenderse como una emergencia ya que no se conocen de antemano los niveles que alcanzará la metahemoglobina y, por ende, la hipoxia, y puede resultar en el deceso del paciente o en daño cerebral permanente. Por ello, es recomendable que en las unidades médicas se disponga siempre de, cuando menos, tres frascos ámpula de 10ml de azul de metileno al 1% de reserva.
El presente caso enfatiza la necesidad de estar alerta a la presencia de efectos secundarios de medicaciones usadas comúnmente en el recién nacido, como el paracetamol y las caínas, ya que pueden interaccionar en formas impredecibles en esta edad debido a inmadurez enzimática.
Este caso sustenta, además, la necesidad de colocar una advertencia en las etiquetas de todos los medicamentos que contienen caínas, manifestando que pueden producir metahemoglobinemia a cualquier edad, y la de ponderar el prohibir su empleo en el recién nacido.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
FinanciamientoRecursos propios, Hospital de Especialidades Pediátricas, Chiapas, México.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.