metricas
covid
Buscar en
Cirugía Española
Toda la web
Inicio Cirugía Española Margen de resección positivo tras la aplicación de un examen estandarizado de ...
Información de la revista
Vol. 98. Núm. 3.
Páginas 127-135 (marzo 2020)
Visitas
4853
Vol. 98. Núm. 3.
Páginas 127-135 (marzo 2020)
Original
Acceso a texto completo
Margen de resección positivo tras la aplicación de un examen estandarizado de la muestra de duodenopancreatectomía cefálica: ¿tiene un impacto real en la supervivencia a largo plazo?
Positive Resection Margins Detected by Standardized Study of a Pancreaticoduodenectomy Sample: Is There Any Real Impact on Long-term Survival?
Visitas
4853
Marcello Di Martinoa,
Autor para correspondencia
marcellodima@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Jose Luis Muñoz de Novaa, Mercedes Guijarro Rojasb, Enrique Alday Muñozc, Elena Martín-Péreza
a Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, España
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, España
c Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, España
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (3)
Mostrar másMostrar menos
Tablas (6)
Tabla 1. Variables demográficas, perioperatorias y supervivencia
Tabla 2. Evaluación del estudio estandarizado
Tabla 3. R1 en relación con los distintos márgenes tras la evaluación con PE
Tabla 4. Comparación de R0 y R1 tras la evaluación con PE
Tabla 5. Variables demográficas y perioperatorias en relación con la afectación de los distintos márgenes de resección afectos
Tabla 6. Comparación de TR, SLE, SG en relación con los distintos márgenes de resección
Mostrar másMostrar menos
Resumen
Introducción

La evaluación patológica de las muestras de duodenopancreatectomía cefálica (DPC) y el impacto de las resecciones R1 sobre la supervivencia ha sido recientemente cuestionado. Este estudio evalúa la introducción de un protocolo de estudio anatomopatológico estandarizado (PE) y el pronóstico de las resecciones R1 después de un seguimiento a largo plazo.

Métodos

Se revisaron 109 tumores periampulares sometidos a DPC desde 2005 hasta 2013 a partir de una base de datos mantenida prospectivamente. Se analizaron los resultados de la introducción de un PE y se evaluaron la tasa de recurrencia (TR), la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) de la resección R1 para cada margen positivo.

Resultados

Las piezas de DPC de tumores periampulares analizadas mediante un PE mostraron una mayor tasa de ganglios linfáticos aislados (17 vs. 8; p=0,003), N+ (60% vs. 31%; p<0,001), invasión microvascular (67% vs. 34%; p=0,001) y resecciones R1 (42% vs. 18%; p=0,010).

Se compararon los adenocarcinomas pancreáticos con resección R1 en el grupo PE con los R0, presentando mayores porcentajes de resecciones vasculares (p=0,033), N+ (p=0,029), invasión linfática y perineural (p=0,047; p=0,029), una mayor TR (p=0,026), menor SLE (p=0,016) y menor SG (p=0,025). La infiltración del margen medial se relacionó con un peor pronóstico.

Conclusiones

Nuestra serie muestra un aumento en la resección R1 después de la introducción de un PE. La infiltración del margen medial parece asociarse con una mayor TR y una disminución de la SLE y SG.

Palabras clave:
Neoplasia pancreática
Duodenopancreatectomía cefálica
Margen de resección
Abstract
Introduction

The pathological evaluation of pancreaticoduodenectomy (PD) samples and the impact of R1 resections on survival has recently been questioned. This study evaluates the introduction of a standardized pathology study protocol (PSP) and the prognosis of R1 resections after long-term follow-up.

Methods

We reviewed data from a prospectively maintained database regarding 109 periampullary tumors treated by PD from 2005 to 2013. The results of the introduction of a PSP were analysed, and the recurrence rate (RR), disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) of the R1 resections were evaluated for each positive margin.

Results

The PD specimens of periampullary tumors analyzed by PSP showed a higher rate of isolated lymph nodes (17 vs. 8; P=.003), N+ (60% vs. 31%; P<.001), microvascular invasion (67% vs. 34%; P=.001) and R1 resections (42% vs. 18%; P=.010).

Pancreatic adenocarcinomas with R1 resection in the PSP group were compared with R0, presenting higher percentages of vascular resections (P=.033), N+ (P=.029), lymphatic and perineural invasion (P=.047; P=.029), higher RR (P=.026), lower DFS (P=.016) and lower OS (P=.025). Invasion of the medial margin correlated with a worse prognosis.

Conclusions

Our series shows an increase in R1 resection after the introduction of a PSP. Infiltration of the medial margin seems to be associated with a higher RR and a decrease in DFS and OS.

Keywords:
Pancreatic cancer
Pancreaticoduodenectomy
Resection margin
Texto completo
Introducción

El adenocarcinoma ductal de páncreas (ACDP) es la cuarta causa de muerte por cáncer en Europa1, y la resección quirúrgica sigue siendo el único tratamiento potencialmente curativo. Llama la atención la discrepancia descrita en la tasa de resecciones R1 después de la duodenopancreatectomía cefálica (DPC), oscilando entre el 16 y 85%2,3, que, además, no siempre se ha relacionado con una supervivencia peor que la de las resecciones R03,4.

Estos hallazgos plantean dudas sobre la fiabilidad y la estandarización de la evaluación patológica de las muestras de DPC. Dicha evaluación no se ha investigado hasta hace poco y existe una considerable controversia sobre la técnica de tallado del espécimen, las definiciones del margen de resección (MR) y su nomenclatura, con 28 términos utilizados para definir los diferentes MR5. El Protocolo de estudio de Leeds (LEEPP)2 supuso una estandarización en el análisis de las muestras de DPC, que luego fue adoptado por numerosas instituciones europeas, definiendo una técnica de corte precisa y con MR específicos.

El objetivo de este estudio es comparar la infiltración del MR en muestras de DPC antes y después de la introducción de un protocolo estandarizado (PE) basado en el LEEPP, analizando el pronóstico oncológico después de un seguimiento a largo plazo según la afectación de los distintos MR. En primer lugar, los pacientes cuyas muestras se estudiaron siguiendo un PE se compararon con el grupo de protocolo no estandarizado (PNE), con el fin de evaluar las diferencias en la tasa de resección R1. En segundo lugar, las resecciones R1 de ACDP analizados con un PE se compararon con los R0, evaluando la tasa de recurrencia (TR), la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG), en función de los distintos MR.

MétodosPacientes y características

Se realizó un análisis retrospectivo de una base de datos mantenida de forma prospectiva que incluía todos los tumores periampulares sometidos a DPC en un hospital universitario de tercer nivel desde 2005 hasta 2013. Durante este período, 186 pacientes fueron intervenidos mediante DPC y después de excluir lesiones benignas, neoplasias mucinosas papilares intraductales, quistes mucinosos o serosos, tumores neuroendocrinos y tumores del estroma gastrointestinal, se identificaron 109 tumores periampulares, 63 de ellos ACDP.

El equipo quirúrgico estuvo compuesto por cirujanos con experiencia en cirugía pancreática que no cambiaron durante el período de estudio. La resección clásica según Whipple con reconstrucción en un asa de Child fue el procedimiento quirúrgico estándar. Los tumores que infiltraban la vena mesentérica superior (VMS) o la vena porta (VP) se trataron mediante resección venosa.

El PE se introdujo en febrero de 2009 siguiendo las directrices del LEEPP2. Incluía una técnica de corte en un plano perpendicular al eje duodenal, con un marcaje multicolor del MR circunferencial constituido por los márgenes anterior, medial, posterior y de transección (fig. 1). Se registró el tamaño tridimensional del tumor, su relación con los MR más cercanos y todas las estructuras anatómicas principales. Se tomaron muestras de los MR circunferenciales así como de los márgenes del conducto biliar distal y del estómago. La definición de R1 no cambió a lo largo del estudio: se definió R1 como la presencia de tumor a menos de 1mm del MR y R0 cuando la distancia entre el tumor y el MR era mayor de 1mm.

Figura 1.

Coloración de los diferentes márgenes de resección circunferencial: anterior en rojo, medial en amarillo, posterior en azul.

MR: margen de resección.

(0.3MB).

La selección de pacientes candidatos para quimioterapia o quimiorradioterapia y los regímenes de las mismas se basó en las recomendaciones vigentes en cada período: la quimiorradioterapia neoadyuvante se utilizó en ACDP borderline o localmente avanzados6, mientras que la quimioterapia adyuvante se administró de forma rutinaria, salvo contraindicaciones para la misma, en todos los ACDP.

Para el cálculo de la SG y la SLE se excluyó a los pacientes que fallecieron durante los primeros 90 días postoperatorios. Los pacientes fueron revisados cada 3 meses durante los primeros 2 años postoperatorios y, posteriormente, cada 6 meses hasta el quinto año. Planeamos hacer un seguimiento de los pacientes durante un período mínimo de 5 años antes de analizar los resultados oncológicos.

En cada paciente se recogieron variables demográficas, existencia de drenaje biliar preoperatorio, variables perioperatorias, variables relacionadas con el estudio anatomopatológico, incluyendo la cantidad de ganglios linfáticos extirpados, así como la relación entre ganglios linfáticos positivos y el número total de ganglios resecados, también conocida como cociente ganglionar, con un valor de corte del 15% (CG15)7,8, y la infiltración de los diferentes MR. Las complicaciones postoperatorias se clasificaron según la escala de Clavien-Dindo9. Las fístulas pancreáticas se clasificaron según la definición más reciente del International Study Group of Pancreatic Fistula10, a partir de la medición de la amilasa en el drenaje en el tercer día postoperatorio.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS® v.21 (SPSS®, Chicago, Illinois, EE.UU.). Las variables cualitativas se expresaron como número y porcentaje y las variables cuantitativas como media y desviación estándar (DE) en caso de seguir una distribución normal y mediana con rango intercuartílico cuando no seguían una distribución normal. Las variables categóricas se analizaron con la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se evaluaron previamente con los test de Shapiro-Wilk, Kolmogorov-Smirnoff y Levene (p>0,05) para evaluar si seguían o no una distribución normal y se analizaron con la t de Student cuando seguían una distribución normal y la U de Mann-Whitney en los demás casos. Los datos de supervivencia se analizaron mediante el método de Kaplan-Meier y se compararon con la prueba log-rank. Las diferencias se consideraron significativas para valores de p<0,05.

Resultados

El estudio incluyó 109 pacientes con tumores periampulares (tabla 1): 63 ACDP, 27 adenocarcinomas de la ampolla de Vater, 15 colangiocarcinomas y 4 tumores duodenales.

Tabla 1.

Variables demográficas, perioperatorias y supervivencia

  TotalACDP
  n=109n=63
Edad (M±DE) (años)  65  ±10,9  67  ±10,4 
Sexo femenino [n (%)]  40  (36,7)  27  (44) 
IMC (M±DE) (kg/m2)  27,1  ±5,2  26,6  ±4,86 
Infiltración venosa preoperatoria [n (%)]  24  (22,0)  24  (38) 
Drenaje biliar preoperatorio [n (%)]  79  (72,4)  43  (68) 
Resección venosa [n (%)]  22  (20,1)  22  (30) 
Resección arterial [n (%)]  (0,9)  (2) 
Tamaño tumoral [mediana (RIQ)] (mm)  25  (18-35)  30  (25-40) 
pN+ [n (%)]  48  (44,0)  30  (48) 
Invasión microvascular [n (%)]  53  (48,6)  41  (67) 
Invasión linfática [n (%)]  55  (50,4)  43  (68) 
Invasión perineural [n (%)]  72  (66,1)  53  (84) 
Diferenciación tumoral [n (%)]
Bien  25  (22,9)  11  (17) 
Moderadamente  55  (50,5)  34  (54) 
Pobremente  25  (22,9)  15  (24) 
Indiferenciado  (3,7)  (5) 
R1 [n (%)]  31  (28,4)  26  (41) 
Complicaciones post-operatorias ≥Dindo-Clavien 3a [n (%)]  43  (39,4)  15  (24) 
Fístula pancreática [n (%)]  38  (34,8)  16  (25) 
Tipo B  15  (13,7)  (14) 
Tipo C  (5,5)  (2) 
Mortalidad [n (%)]  (5,5)  (5) 
Estancia [mediana (RIQ)] (días)  17,5  (12-29)  15,0  (11-18) 
Tratamiento neoadyuvante [n (%)]  (1,8)  (3) 
Tratamiento adyuvante [n (%)]  62  (56,8)  38  (60) 
TR [n (%)]  57  (52,2)  43  (68) 
Tasa de recurrencia locorregional [n (%)]  26  (23,8)  20  (32) 
SLE [mediana (RIQ)] (meses)  25  (7-57)  16  (5-25) 
SG [mediana (RIQ)] (meses)  38  (14-72)  24  (11-39) 

ACDP: adenocarcinoma ductal pancreático; CG15: cociente ganglionar>15%; IMC: índice de masa corporal; M±DE: media más o menos desviación estándar; RIQ: rango intercuartílico; SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de enfermedad; TR: tasa de recurrencia.

Características de los pacientes con tumores periampulares y del subgrupo de ACDP

A la hora de analizar toda la serie, la edad media fue de 65±11 años; 40 pacientes eran mujeres (36,7%). Se realizó resección venosa en 22 pacientes (20,1%), en los que se encontró infiltración de forma intraoperatoria y solo uno (0,9%) tuvo una resección arterial (un paciente con una arteria hepática derecha accesoria, reconstruida mediante un injerto protésico de politetrafluoroetileno). Treinta y una resecciones (28,4%) resultaron R1. Se observaron complicaciones postoperatorias ≥grado 3a según la clasificación de Clavien-Dindo en 43 casos (39,4%). La mortalidad postoperatoria fue del 5,5% (6 pacientes) y la estancia mediana fue de 17,5 días (12,5-29,5 días). Se administró terapia adyuvante a 62 pacientes (56,8%). Después de la exclusión de las muertes postoperatorias se observó una SLE mediana de 25 meses (7-57 meses), con una SG de 38 meses (14-72 meses). Los datos relativos al subgrupo de ACDP se ilustran en la tabla 1.

Comparación de los hallazgos de PE vs. PNE en los pacientes con tumores periampulares y en el subgrupo de ACDP

Debido a las diferencias en el pronóstico de los diferentes tipos histológicos de tumores periampulares (ACDP, colangiocarcinomas, carcinomas de la ampolla de Vater y carcinomas duodenales), después de analizar los resultados de toda la serie en su conjunto analizamos los resultados y el pronóstico oncológico a largo plazo del ACDP como un subgrupo separado. En el grupo de tumores periampulares, cuando el PE se comparó con el PNE, se evidenció un mayor número de ganglios linfáticos aislados (17 [13-20] vs. 8 [5-17]) en el grupo PE (p=0,003), así como una mayor tasa de pN+: 29 (60%) vs. 19 (31%) (p<0,001); invasión microvascular: 32 (67%) vs. 21 (34%) (p=0,001); y R1: 20 pacientes (42%) vs. 11 (18%) (p=0,010). Los hallazgos del subgrupo ACDP fueron superponibles con el grupo general de tumores periampulares y se muestran en la tabla 2.

Tabla 2.

Evaluación del estudio estandarizado

  Tumores periampularesACDP
  PNEPEPNEPE
  n=61n=48  n=30n=33 
Edad (M±DE) (años)  64  ±10  66  ±11  0,394  67  ±11  68  ±10  0,661 
Sexo (femenino) [n (%)]  39  (64)  30  (62)  18  (60)  18  (54)  0,800 
IMC (M±DE) (kg/m2)  27,4  ±4,4  26,5  ±4,7  0,576  27,8  ±5,0  26,1  ±4,9  0,419 
Drenaje biliar preoperatorio [n (%)]  45  (74)  34  (71)  0,830  22  (73)  21  (64)  0,432 
Resección vascular [n (%)]  10  (16)  12  (25)  0,338  10  (33)  12  (36) 
Complicaciones postoperatorias ≥Dindo-Clavien 3a [n (%)]  29  (47)  14  (29)  0,075  12  (40)  (24)  0,278 
Fístula pancreática [n (%)]  20  (33)  (16)  0,108  (20)  (9)  0,289 
pT [n (%)]          0,665          0,788 
T1  10  (16)  (4)    (3)  (6)   
T2  16  (26)  13  (27)    (20)  (27)   
T3  35  (57)  33  (68)    23  (77)  22  (67)   
pN+ [n (%)]  19  (31)  29  (60)  0,003  11  (33)  19  (60)  0,044 
N ganglios aislados [mediana (RIQ)]  6  (3-11)  16  (12-20)  <0,001  8  (5-12)  17  (13-20)  <0,001 
N ganglios positivos [mediana (RIQ)]  (0-1)  (0-3)  0,132  (0-1  (0-4)  0,132 
CG15 [n (%)]  13  (21)  13  (27)  0,505  (23)  13  (39)  0,189 
Diferenciación tumoral [n (%)]          0,097          0,546 
Bien  16  (26)  (18)    (23)  (12)   
Moderadamente  28  (46)  27  (56)    15  (50)  19  (58)   
Pobremente  14  (23)  11  (23)    (20)  (28)   
Indiferenciado  (5)  (2)    (7)  (3)   
Invasión microvascular [n (%)]  21  (34)  32  (67)  0,001  15  (50)  26  (79)  0,020 
Invasión linfática [n (%)]  25  (49)  30  (62)  0,226  18  (60)  25  (76)  0,278 
Invasión perineural [n (%)]  36  (59)  36  (75)  0,104  24  (80)  29  (88)  0,498 
R1 [n (%)]  11  (18)  20  (42)  0,010  7  (23)  19  (57)  0,005 
Tratamiento neoadyuvante [n (%)]  (0)  (4)  0,107  (0)  (6)  0,170 
Tratamiento adyuvante [n (%)]  29  (47)  33  (69)  0,033  13  (43)  25  (76)  0,011 

ACDP: adenocarcinoma ductal pancreático; CG15: cociente ganglionar>15%; IMC: índice de masa corporal; M±DE: media más o menos desviación estándar; RIQ: rango intercuartílico; PE: protocolo estandarizado; PNE: protocolo no estandarizado. En negrita se evidencian los resultados con diferencias estadísticamente significativa.

Afectación de los distintos márgenes de resección en ACDP tras la introducción del PE

En cuanto a la tasa de afectación de los MR, la gran mayoría de las resecciones R1 estaban constituidas por ACDP, presentando 17 de ellas (51%) una infiltración del MR posterior, 13 (39%) del MR medial y 4 (12%) del MR anterior (tabla 3). Un paciente presentó afectación del margen de transección pancreático en el estudio tras inclusión en parafina, que sin embargo se había considerado libre de infiltración tumoral en el estudio intraoperatorio. Nueve pacientes (27%) presentaron afectación de más de un MR.

Tabla 3.

R1 en relación con los distintos márgenes tras la evaluación con PE

  Tumores periampularesACDP
  n=48n=33
Margen afecto [n (%)]  20  (42)  19  (57) 
Posterior [n (%)]  18  (37)  17  (51) 
Medial [n (%)]  13  (28)  13  (39) 
Anterior [n (%)]  (8)  (12) 
Transección [n (%)]  (2)  (3) 
Biliar [n (%)]  (4)  (6) 
Duodenal [n (%)] 
Afectación múltiple [n (%)]  (19)  (27) 

ACDP: adenocarcinoma ductal pancreático; PE: protocolo estandarizado.

Comparación de resecciones R1 vs. R0 en ACDP tras la introducción del PE

Al comparar los datos de los ACDP con resección R1 analizados según un PE con los R0, los primeros presentaron un mayor porcentaje de resecciones vasculares (p=0,033), un estadio T más avanzado (p=0,022), mayores tasas de N+ (p=0,029), ganglios linfáticos positivos aislados (p=0,001), CG15 (p=0,015), invasión linfática (p=0,047) e invasión perineural (p=0,029) (tabla 4). Además, la resección R1 presentó una mayor TR (p=0,026) y una menor SLE (p=0,016) y SG (p=0,025) (tabla 4 y fig. 2).

Tabla 4.

Comparación de R0 y R1 tras la evaluación con PE

  ACDP
  R0R1
  n=14n=19 
Edad [mediana (RIQ)] (años)  65  (58-74)  75  (64-79)  0,133 
Sexo (femenino) [n (%)]  (43)  (47) 
IMC [mediana (RIQ)] (kg/m2)  24  (20-29)  27  (24-30)  0,296 
Drenaje biliar preoperatorio [n (%)]  (64)  12  (63) 
Resección vascular[n (%)]  2  (14)  10  (53)  0,033 
Complicaciones post-operatorias ≥ Dindo-Clavien 3a [n (%)]  (29)  (21)  0,695 
Fístula pancreática [n (%)]  (0)  (16)  0,244 
pT [n (%)]          0,022 
T1  2  (14)  0  (0)   
T2  6  (43)  3  (16)   
T3  7  (50)  16  (84)   
pN+ [n (%)]  5  (36)  15  (79)  0,029 
N ganglios aislados [mediana (RIQ)]  15  (11-22)  18  (16-21)  0,132 
N ganglios positivos [mediana (RIQ)]  0  (0-1)  3  (1-7)  0,001 
CG15 [n (%)]  2  (14)  11  (58)  0,015 
Diferenciación tumoral [n (%)]          0,844 
Bien  (14)  (10)   
Moderadamente  (64)  10  (53)   
Pobremente  (27)  (26)   
Indiferenciado  (0)  (5)   
Invasión microvascular [n (%)]  (64)  17  (89)  0,106 
Invasión linfática [n (%)]  8  (57)  17  (89)  0,047 
Invasión perineural [n (%)]  10  (71)  19  (100)  0,029 
Tratamiento neoadyuvante [n (%)]  (7)  (6)  0,692 
Tratamiento adyuvante [n (%)]  10  (71)  15  (79)  0,695 
TR [n (%)]  8  (57)  18  (95)  0,026 
SLE [mediana (RIQ)] (meses)  16  (4-23)  7  (6-8)  0,016 
SG [mediana (RIQ)] (meses)  32  (2-61)  13  (10-16)  0,025 

ACDP: adenocarcinoma ductal pancreático; CG15: cociente ganglionar>15%; IMC: índice de masa corporal; M±DE: media más o menos desviación estándar; PE: protocolo estandarizado; RIQ: rango intercuartílico; SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de enfermedad; TR: tasa de recurrencia. En negrita se evidencian los resultados con diferencias estadísticamente significativa.

Figura 2.

Curva Kaplan-Meyer de la SLE y SG en ACDP R1 analizado con un PE.

ACDP: adenocarcinoma ductal de páncreas; PE: protocolo estandarizado; SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de enfermedad.

(0.11MB).
Pronóstico oncológico en función de los distintos MR afectos en ACDP tras la introducción del PE

En la tabla 5 se ilustran las variables demográficas y perioperatorias en relación con la afectación de los distintos MR afectos. Cuando analizamos el impacto de la infiltración de cada MR sobre el pronóstico oncológico a largo plazo, encontramos que solo la positividad del MR medial estaba relacionada con una mayor TR (p=0,028) y una menor SLE (p=0,028) y SG (p=0,022), mientras que la positividad de los MR anterior, posterior y de transección no mostró diferencias significativas en el pronóstico oncológico a largo plazo (tabla 6).

Tabla 5.

Variables demográficas y perioperatorias en relación con la afectación de los distintos márgenes de resección afectos

  ACDP
  MM afectoMP afectoMA afecto
  n=13n=17n=4
Edad [mediana (RIQ)] (años)  66  (61-74)  68  (63-75)  62  (58-70) 
Sexo (femenino) [n (%)]  (38)  (47)  (50) 
Resección vascular[n (%)]  (54)  (47)  (25) 
Complicaciones postoperatorias ≥Dindo-Clavien 3a [n (%)]  (23)  (12)  (0) 
pT [n (%)]
T1  (0)  (0)  (0) 
T2  (8)  (23)  (0) 
T3  12  (92)  13  (76)  (100) 
pN+ [n (%)]  11  (85)  13  (76)  (100) 
Diferenciación tumoral [n (%)]
Bien  (15)  (6)  (0) 
Moderadamente  (54)  11  (65)  (50) 
Pobremente  (23)  (29)  (50) 
Indiferenciado  (8)  (0)  (0) 
Invasión microvascular [n (%)]  11  (85)  14  (87)  (50) 
Invasión linfática [n (%)]  10  (77)  13  (81)  (50) 
Invasión perineural [n (%)]  13  (100)  17  (100)  (100) 

ACDP: adenocarcinoma ductal pancreático; M±DE: media más o menos desviación estándar; MA: margen anterior; MM: margen medial; MP: margen posterior; margen de transección; RIQ: rango intercuartílico.

Tabla 6.

Comparación de TR, SLE, SG en relación con los distintos márgenes de resección

  ACDP
  Margen  TR [n (%)]SLE [mediana (RIQ)] (meses)SG [mediana (RIQ)] (meses)
Cualquier margen de resección positivo  R0 (n=14)  8 (57)  p=0,02616 (4-23)  p=0,01634 (2-61)  p=0,025
  R1 (n=19)  18 (95)  7 (6-8)  13 (10-16) 
MM  R0 (n=20)  13 (65)  p=0,02814 (6-18)  p=0,02828 (7-45)  p=0,022
  R1 (n=13)  13 (100)  7 (6-8)  13 (9-16) 
MP  R0 (n=16)  11 (69)  p=0,22514 (7-20)  p=0,16128 (9-43)  p=0,233
  R1 (n=17)  15 (88)  7 (5-9)  13 (9-17) 
MA  R0 (n=29)  22 (76)  p=0,55512 (6-14)  p=0,12520 (10-26)  p=0,117
  R1 (n=4)  4 (100)  6 (2-10)  11 (1-21) 
MT  R0 (n=32)  24 (75)  p=1,0008 (5-10)    17 (12-22)   
  R1 (n=1)  1 (100)  10    12   

ACDP: adenocarcinoma ductal pancreático; MA: margen anterior; MM: margen medial; MP: margen posterior; MT: margen de transección; SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de enfermedad; TR: tasa de recurrencia; RIQ: rango intercuartílico.

Discusión

La resección completa de un tumor, con un margen R0, clásicamente ha representado la piedra angular de la cirugía oncológica. Sin embargo, la amplia variabilidad en la tasa de resecciones R1 después de DPC3,11–14 y su inconstante relación con el pronóstico oncológico a largo plazo abrieron el debate sobre la falta de estandarización en el análisis histopatológico.

En 2006, Verbeke et al.2 resaltaron las dificultades relacionadas con el corte del espécimen pancreático así como la identificación y clasificación de los diferentes MR. Este grupo propuso un nuevo protocolo de estudio patológico estandarizado conocido como LEEPP, que posteriormente fue adoptado por el Royal College of Pathologists. En sus trabajos15,16, demostraron que después de la introducción de un PE, la tasa de resecciones R1 aumentó drásticamente del 53% hasta el 85% (p=0,009). Resultados similares fueron confirmados por Esposito et al.17, quienes describieron un aumento del porcentaje de resecciones R1 del 14 al 76% (p<0,001), en el estudio francés multicéntrico dirigido por Delpero et al.18, que confirmó el aumento en el porcentaje de resección de R1 hasta el 61% tras la introducción de un PE, y por otros autores19–25. Nuestros hallazgos respaldan estos datos, mostrando un aumento de las resecciones R1 con el uso de un PE para el estudio de las piezas de DPC tanto en el caso de ACDP como en el conjunto de tumores periampulares. El impacto de estos resultados no debe subestimarse: la estandarización del análisis de las piezas tras resecciones de ACDP es imprescindible para su comparación entre distintos grupos de estudio con el fin de evaluar rigurosamente el pronóstico oncológico de estos pacientes así como los regímenes de quimiorradioterapia perioperatoria más favorables.

Un metaanálisis reciente26 revisó 19 series que analizaron muestras de DPC con un PE, confirmando que los MR medial y posterior se veían afectados en aproximadamente el 50% de las muestras. Nuestra serie corrobora estos resultados destacando un 51% de afección de los márgenes posteriores y un 39,4% de afección de los márgenes mediales en los pacientes intervenidos por ACDP.

Además, la introducción de un PE ha demostrado conseguir un análisis más detallado de los especímenes quirúrgicos. Slidell et al.27 demostraron que los pacientes con pN0, pero con menos de 12 ganglios linfáticos estudiados, presentaban un peor pronóstico que los tumores pN0 con un número superior de ganglios linfáticos resecados. Esto probablemente se debe a una infraestadificación de la enfermedad28,29. Nuestros datos mostraron una diferencia significativa en el número de ganglios linfáticos aislados cuando se aplicó un PE. Como ni la técnica quirúrgica ni los cirujanos cambiaron después de la introducción del PE, estos resultados pueden interpretarse como consecuencia de un análisis más meticuloso del espécimen quirúrgico. De la misma forma, en nuestro trabajo hemos observado una mayor prevalencia de pacientes pN+ y con invasión microvascular tras la introducción del PE.

Otro aspecto importante a considerar es la misma definición de márgenes R0/R1, ya que la mayoría de grupos europeos considera resección R1 aquella en la que el tumor se sitúa a menos de 1mm del MR, mientras que los patólogos estadounidenses consideran una resección R1 como un tumor directamente en contacto con el MR. El impacto de la distancia entre el tumor y el MR fue analizado por John et al.23, quienes encontraron diferencias en la SG solo cuando la resección R1 se definió como tumores localizado a menos de 1mm del MR. Chang et al.30, Jamieson et al.14 y Gebauer et al.25 analizaron la misma relación y encontraron diferencias en la SG cuando el tumor se localizó a menos de 1,5 o 2mm. Estos datos sugieren que la definición de R1 debe incluir tumores localizados a, al menos, 1mm del MR; estudios multicéntricos deberían evaluar si este límite debe de aumentarse hasta 1,5 o 2mm.

El impacto de la afectación de los MR en relación con la SLE fue investigado por Sugiura et al.31 y John et al.23, quienes no encontraron diferencias significativas en cuanto a la SLE. Sin embargo, otras series3,19,21,24,32–35, incluyendo un trabajo multicéntrico más reciente35, demostraron una disminución significativa tanto de la SLE como de la SG en relación con la afectación del MR. Estos hallazgos están respaldados por nuestra serie, que demuestra un aumento de la TR y una disminución de la SLE y SG en pacientes con MR afectos tras una evaluación con un PE. En cuanto a la influencia de la infiltración de cada margen sobre el pronóstico oncológico, Delpero et al.18 y Ghaneh et al.35 demostraron un empeoramiento de la SG en caso de afectación del MR medial. Nuestros datos corroboran los hallazgos relativos al empeoramiento del pronóstico oncológico en caso de afectación del MR medial, y evidencian una disminución de la SLE y SG en caso de afectación del MR posterior, que en nuestra serie no llega a alcanzar la significación estadística. Estos hallazgos tienen una relevancia clínica importante, ya que el aumento de las tasa de resección R0 del MR medial podría mejorarse mediante tratamientos neoadyuvantes o estrategias quirúrgicas más agresivas con resecciones vasculares en pacientes con infiltración dudosa de la VMS. Esta situación es compleja, ya que no existe una clara evidencia respecto a si tumores resecables con un contacto menor de 180̊ de la VMS en pruebas de imagen preoperatorias deberían someterse a tratamiento neoadyuvante o a resección quirúrgica como tratamiento inicial; además, la evaluación intraoperatoria de la infiltración de la VMS puede ser muy compleja debido a la difícil diferenciación entre la fibrosis peritumoral y la infiltración tumoral propiamente dicha. Nuestros datos sugieren un empeoramiento del pronóstico en caso de afectación del MR medial, sin embargo, se necesitan ensayos clínicos para encontrar la mejor forma de disminuir dicha tasa de R1.

Existen limitaciones en nuestro estudio, como el amplio intervalo de tiempo durante el cual se han reclutado los pacientes y los cambios en las estrategias de tratamiento y los regímenes de quimioterapia utilizados a lo largo del estudio. Otra limitación está representada por el reducido número de pacientes incluidos en nuestro trabajo, que no ha permitido realizar análisis de las variables de estudios en grupos apareados por los posibles factores de confusión. Por lo tanto, nuestra opinión es que una vez que la definición de los diferentes márgenes pancreáticos y la resección R1 estén estandarizados, estudios multicéntricos prospectivos deberían evaluar la influencia del tratamiento adyuvante y neoadyuvante así como la agresividad de las estrategias quirúrgicas para mejorar el porcentaje de R0 y mejorar la SLE y la SG.

En conclusión, nuestro trabajo muestra un aumento del porcentaje de resección R1 tras la introducción de un PE para el estudio del ACDP, así como un mayor número de ganglios linfáticos aislados, N+ e invasión microvascular, en relación con un informe patológico estandarizado. Las resecciones R1 en el grupo PE parecen mostrar una mayor TR y una disminución tanto en la SLE como en la SG, que únicamente se mantenía en la positividad del MR medial al analizar cada uno de los MR por separado.

Autoría

MDM: concepción y diseño, recopilación y análisis de datos, redacción, revisión; JLMN: recopilación de datos y revisión del manuscrito; MGR: recopilación de datos, edición de imágenes; EAM: revisión del manuscrito; EMP: concepción, revisión, aprobación final.

Conflicto de intereses

Los autores certifican que no existe ningún conflicto de intereses con ninguna organización financiera/de investigación/académica, con respecto al contenido que se analiza en el manuscrito.

Bibliografía
[1]
M. Malvezzi, P. Bertuccio, F. Levi, C. La Vecchia, E. Negri.
European cancer mortality predictions for the year 2012.
Ann Oncol., 23 (2012), pp. 1044-1052
[2]
C.S. Verbeke, D. Leitch, K.V. Menon, M.J. McMahon, P.J. Guillou, A. Anthoney.
Redefining the R1 resection in pancreatic cancer.
Br J Surg., 93 (2006), pp. 1232-1237
[3]
C.P. Raut, J.F. Tseng, C.C. Sun, H. Wang, R.A. Wolff, C.H. Crane, et al.
Impact of resection status on pattern of failure and survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma.
[4]
C.M. Schmidt, E.S. Powell, C.T. Yiannoutsos, T.J. Howard, E.A. Wiebke, C.A. Wiesenauer, et al.
Pancreaticoduodenectomy: a 20-year experience in 516 patients.
Arch Surg., 139 (2004), pp. 718-725
[5]
A.J. Gill, A.L. Johns, R. Eckstein, J.S. Samra, A. Kaufman, D.K. Chang, et al.
Synoptic reporting improves histopathological assessment of pancreatic resection specimens.
Pathology., 41 (2009), pp. 161-167
[6]
M. Bockhorn, F.G. Uzunoglu, M. Adham, C. Imrie, M. Milicevic, A.A. Sandberg, et al.
Borderline resectable pancreatic cancer: a consensus statement by the International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS).
Surgery., 155 (2014), pp. 977-988
[7]
M. Elshaer, G. Gravante, M. Kosmin, A. Riaz, A. Al-Bahrani.
A systematic review of the prognostic value of lymph node ratio, number of positive nodes and total nodes examined in pancreatic ductal adenocarcinoma.
Ann R Coll Surg Engl., 99 (2017), pp. 101-106
[8]
S.G. Farid, G.A. Falk, D. Joyce, S. Chalikonda, R.M. Walsh, A.M. Smith, et al.
Prognostic value of the lymph node ratio after resection of periampullary carcinomas.
HPB (Oxford)., 16 (2014), pp. 582-591
[9]
D. Dindo, N. Demartines, P.A. Clavien.
Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey.
[10]
C. Bassi, G. Marchegiani, C. Dervenis, M. Sarr, M. Abu Hilal, M. Adham, et al.
The 2016 update of the International Study Group (ISGPS) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 years after.
Surgery., 161 (2017), pp. 584-591
[11]
C.J. Yeo, J.L. Cameron, K.D. Lillemoe, J.V. Sitzmann, R.H. Hruban, S.N. Goodman, et al.
Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the pancreas. 201 patients.
Ann Surg., 221 (1995), pp. 721-731
[12]
K.W. Millikan, D.J. Deziel, J.C. Silverstein, T.M. Kanjo, J.D. Christein, A. Doolas, et al.
Prognostic factors associated with resectable adenocarcinoma of the head of the pancreas.
Am Surg., 65 (1999), pp. 618-623
[13]
T.A. Sohn, C.J. Yeo, J.L. Cameron, L. Koniaris, S. Kaushal, R.A. Abrams, et al.
Resected adenocarcinoma of the pancreas-616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators.
J Gastrointest Surg., 4 (2000), pp. 567-579
[14]
N.B. Jamieson, N.I. Chan, A.K. Foulis, E.J. Dickson, C.J. McKay, C.R. Carter.
The prognostic influence of resection margin clearance following pancreaticoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma.
J Gastrointest Surg., 17 (2013), pp. 511-521
[15]
C.S. Verbeke, K.V. Menon.
Redefining resection margin status in pancreatic cancer.
HPB (Oxford)., 11 (2009), pp. 282-289
[16]
K.V. Menon, D. Gomez, A.M. Smith, A. Anthoney, C.S. Verbeke.
Impact of margin status on survival following pancreatoduodenectomy for cancer: the Leeds Pathology Protocol (LEEPP).
HPB (Oxford)., 11 (2009), pp. 18-24
[17]
I. Esposito, J. Kleeff, F. Bergmann, C. Reiser, E. Herpel, H. Friess, et al.
Most pancreatic cancer resections are R1 resections.
Ann Surg Oncol., 15 (2008), pp. 1651-1660
[18]
J.R. Delpero, P. Bachellier, N. Regenet, Y.P. Le Treut, F. Paye, N. Carrere, et al.
Pancreaticoduodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma: a French multicentre prospective evaluation of resection margins in 150 evaluable specimens.
HPB (Oxford)., 16 (2014), pp. 20-33
[19]
F. Campbell, R.A. Smith, P. Whelan, R. Sutton, M. Raraty, J.P. Neoptolemos, et al.
Classification of R1 resections for pancreatic cancer: the prognostic relevance of tumour involvement within 1mm of a resection margin.
Histopathology., 55 (2009), pp. 277-283
[20]
J. Gaedcke, B. Gunawan, M. Grade, R. Szoke, T. Liersch, H. Becker, et al.
The mesopancreas is the primary site for R1 resection in pancreatic head cancer: relevance for clinical trials.
Langenbecks Arch Surg., 395 (2010), pp. 451-458
[21]
N.B. Jamieson, A.K. Foulis, K.A. Oien, J.J. Going, P. Glen, E.J. Dickson, et al.
Positive mobilization margins alone do not influence survival following pancreatico-duodenectomy for pancreatic ductal adenocarcinoma.
Ann Surg., 251 (2010), pp. 1003-1010
[22]
B.M. Rau, K. Moritz, S. Schuschan, G. Alsfasser, F. Prall, E. Klar.
R1 resection in pancreatic cancer has significant impact on long-term outcome in standardized pathology modified for routine use.
Surgery., 152 (2012), pp. S103-S111
[23]
B.J. John, P. Naik, A. Ironside, B.R. Davidson, G. Fusai, R. Gillmore, et al.
Redefining the R1 resection for pancreatic ductal adenocarcinoma: tumour lymph nodal burden and lymph node ratio are the only prognostic factors associated with survival.
HPB (Oxford)., 15 (2013), pp. 674-680
[24]
L. Sabater, M.C. Gómez-Mateo, J. López-Sebastián, E. Muñoz-Forner, F. Morera-Ocon, A. Cervantes, et al.
Prognostic implications of the standardized study of resection margins in pancreatic cancers.
Cir Esp., 92 (2014), pp. 532-538
[25]
F. Gebauer, M. Tachezy, Y.K. Vashist, A.H. Marx, E. Yekebas, J.R. Izbicki, et al.
Resection margin clearance in pancreatic cancer after implementation of the Leeds Pathology Protocol (LEEPP): clinically relevant or just academic?.
World J Surg., 39 (2015), pp. 493-499
[26]
M.D. Chandrasegaram, D. Goldstein, J. Simes, V. Gebski, J.G. Kench, A.J. Gill, et al.
Meta-analysis of radical resection rates and margin assessment in pancreatic cancer.
Br J Surg., 102 (2015), pp. 1459-1472
[27]
M.B. Slidell, D.C. Chang, J.L. Cameron, C. Wolfgang, J.M. Herman, R.D. Schulick, et al.
Impact of total lymph node count and lymph node ratio on staging and survival after pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma: a large, population-based analysis.
Ann Surg Oncol., 15 (2008), pp. 165-174
[28]
R.E. Schwarz, D.D. Smith.
Extent of lymph node retrieval and pancreatic cancer survival: information from a large US population database.
Ann Surg Oncol., 13 (2006), pp. 1189-1200
[29]
M. Hellan, C.L. Sun, A. Artinyan, P. Mojica-Manosa, S. Bhatia, J.D. Ellenhorn, et al.
The impact of lymph node number on survival in patients with lymph node-negative pancreatic cancer.
[30]
D.K. Chang, A.L. Johns, N.D. Merrett, A.J. Gill, E.K. Colvin, C.J. Scarlett, et al.
Margin clearance and outcome in resected pancreatic cancer.
J Clin Oncol., 27 (2009), pp. 2855-2862
[31]
T. Sugiura, K. Uesaka, K. Mihara, K. Sasaki, H. Kanemoto, T. Mizuno, et al.
Margin status, recurrence pattern, and prognosis after resection of pancreatic cancer.
Surgery., 154 (2013), pp. 1078-1086
[32]
C.W. Kimbrough, C.R. St Hill, R.C. Martin, K.M. McMasters, C.R. Scoggins.
Tumor-positive resection margins reflect an aggressive tumor biology in pancreatic cancer.
J Surg Oncol., 107 (2013), pp. 602-607
[33]
T.C. Pang, O. Wilson, M.A. Argueta, T.J. Hugh, A. Chou, J.S. Samra, et al.
Frozen section of the pancreatic neck margin in pancreatoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma is of limited utility.
Pathology., 46 (2014), pp. 188-192
[34]
O. Strobel, T. Hank, U. Hinz, F. Bergmann, L. Schneider, C. Springfeld, et al.
Pancreatic Cancer Surgery: The New R-status Counts.
Ann Surg., 265 (2017), pp. 565-573
[35]
P. Ghaneh, J. Kleeff, C.M. Halloran, M. Raraty, R. Jackson, J. Melling, et al.
The impact of positive resection margins on survival and recurrence following resection and adjuvant chemotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma.
Ann Surg., 269 (2019), pp. 520-529
Copyright © 2019. AEC
Descargar PDF
Opciones de artículo
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos