covid
Buscar en
Diálisis y Trasplante
Toda la web
Inicio Diálisis y Trasplante Influencia genética en la mortalidad de pacientes diabéticos de tipo 2 en diá...
Información de la revista

Estadísticas

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

Original
Influencia genética en la mortalidad de pacientes diabéticos de tipo 2 en diálisis
Influence of genetic factors on mortality in patients with type II diabetes under dialysis
Ariadna Padró Miquela,
Autor para correspondencia
apadro@bellvitgehospital.cat

Autor para correspondencia.
, Ma Teresa González Álvarezb, Pedro Alía Ramosa
a Laboratori Clínic, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona, España
b Servicio de Nefrología, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona, España
Leído
6833
Veces
se ha leído el artículo
1280
Total PDF
5553
Total HTML
Compartir estadísticas
 array:23 [
  "pii" => "S1886284511000105"
  "issn" => "18862845"
  "doi" => "10.1016/j.dialis.2011.02.001"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2011-01-01"
  "aid" => "58"
  "copyright" => "SEDYT"
  "copyrightAnyo" => "2010"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Dial Traspl. 2011;32:5-12"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 3121
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 35
      "HTML" => 2573
      "PDF" => 513
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:18 [
    "pii" => "S1886284511000087"
    "issn" => "18862845"
    "doi" => "10.1016/j.dialis.2010.12.003"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-01-01"
    "aid" => "56"
    "copyright" => "SEDYT"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Dial Traspl. 2011;32:13-6"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 14024
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 62
        "HTML" => 12840
        "PDF" => 1122
      ]
    ]
    "es" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
      "titulo" => "Concordancia entre el aclaramiento de creatinina con las f&#243;rmulas MDRD y CKD-EPI para estimar el filtrado glomerular en personas de 69 a&#241;os o m&#225;s"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "13"
          "paginaFinal" => "16"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Agreement between creatinine clearance with the MDRD and CKD-EPI formulas to estimate glomerular filtration rate in persons aged 69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>years or older"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Figura 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 2937
              "Ancho" => 1424
              "Tamanyo" => 129181
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diferencias en los niveles de filtrado glomerular estimados con la f&#243;rmula MDRD y el aclaramiento de creatinina &#40;A&#41; y los niveles de filtrado glomerular estimados con CKD-EPI y el aclaramiento de creatinina &#40;B&#41; &#40;m&#233;todo de Bland-Altmann&#41;&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Manuel Heras, Mar&#237;a Teresa Guerrero, Mar&#237;a Jos&#233; Fern&#225;ndez-Reyes, Rosa S&#225;nchez, Florentino Prado, Fernando &#193;lvarez-Ude"
          "autores" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Manuel"
              "apellidos" => "Heras"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Mar&#237;a Teresa"
              "apellidos" => "Guerrero"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Mar&#237;a Jos&#233;"
              "apellidos" => "Fern&#225;ndez-Reyes"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Rosa"
              "apellidos" => "S&#225;nchez"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Florentino"
              "apellidos" => "Prado"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Fernando"
              "apellidos" => "&#193;lvarez-Ude"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1886284511000087?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/18862845/0000003200000001/v1_201304291612/S1886284511000087/v1_201304291612/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:18 [
    "pii" => "S188628451100004X"
    "issn" => "18862845"
    "doi" => "10.1016/j.dialis.2010.11.003"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2011-01-01"
    "aid" => "52"
    "copyright" => "SEDYT"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "sco"
    "cita" => "Dial Traspl. 2011;32:3-4"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 2833
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 41
        "HTML" => 2253
        "PDF" => 539
      ]
    ]
    "es" => array:10 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>"
      "titulo" => "Congreso Internacional de Nefrolog&#237;a por Internet 2009"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "3"
          "paginaFinal" => "4"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "The 2009 International Congress of Nephrology through Internet"
        ]
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Carlos G&#46; Musso, Jordi Bover, Horacio Pe&#241;a, Gerardo Torres-Torres, Mar&#237;a Jes&#250;s Coma"
          "autores" => array:5 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Carlos G&#46;"
              "apellidos" => "Musso"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Jordi"
              "apellidos" => "Bover"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Horacio"
              "apellidos" => "Pe&#241;a"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Gerardo"
              "apellidos" => "Torres-Torres"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Mar&#237;a Jes&#250;s"
              "apellidos" => "Coma"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S188628451100004X?idApp=UINPBA00004N"
    "url" => "/18862845/0000003200000001/v1_201304291612/S188628451100004X/v1_201304291612/es/main.assets"
  ]
  "es" => array:19 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
    "titulo" => "Influencia gen&#233;tica en la mortalidad de pacientes diab&#233;ticos de tipo 2 en di&#225;lisis"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "5"
        "paginaFinal" => "12"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Ariadna Padr&#243; Miquel, M<span class="elsevierStyleSup">a</span> Teresa Gonz&#225;lez &#193;lvarez, Pedro Al&#237;a Ramos"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "Ariadna"
            "apellidos" => "Padr&#243; Miquel"
            "email" => array:1 [
              0 => "apadro&#64;bellvitgehospital&#46;cat"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "M<span class="elsevierStyleSup">a</span> Teresa"
            "apellidos" => "Gonz&#225;lez &#193;lvarez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Pedro"
            "apellidos" => "Al&#237;a Ramos"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:2 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Laboratori Cl&#237;nic&#44; Hospital Universitari de Bellvitge&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Nefrolog&#237;a&#44; Hospital Universitari de Bellvitge&#44; Barcelona&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Influence of genetic factors on mortality in patients with type II diabetes under dialysis"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1333
            "Ancho" => 1507
            "Tamanyo" => 80091
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de supervivencia de la variante I&#47;D del gen ACE1 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;198&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nefropat&#237;a es una de las complicaciones m&#225;s graves de la diabetes mellitus y se asocia a un incremento del riesgo de mortalidad prematura por enfermedad cardiovascular&#46; Es la primera causa de insuficiencia renal terminal en los pa&#237;ses desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; con un notable incremento en las &#250;ltimas d&#233;cadas y con previsi&#243;n de seguir creciendo en los pr&#243;ximos a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; En la actualidad&#44; el acceso a hemodi&#225;lisis y trasplante renal han desplazado la insuficiencia renal al tercer lugar como causa de muerte del paciente diab&#233;tico&#44; despu&#233;s de la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica y del accidente vascular cerebral&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supervivencia media a los dos a&#241;os del paciente en di&#225;lisis es del 67&#37;&#44; mientras que a los 10 a&#241;os es &#250;nicamente del 11&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Las principales causas de muerte de estos pacientes son enfermedades cardiovasculares &#40;50&#37;&#41;&#44; caquexia &#40;22&#37;&#41; y septicemia &#40;11&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Tanto la mortalidad como la comorbilidad de los pacientes con tratamiento renal sustitutivo es peor entre los diab&#233;ticos que entre los no diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de nefropat&#237;a diab&#233;tica parece tener cierta susceptibilidad gen&#233;tica tal y como han demostrado distintos estudios de agrupaci&#243;n familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Los genes del sistema renina-angiotensina &#40;RAS&#41; han tomado una gran importancia&#44; dada la evidencia cient&#237;fica que adjudica a la angiotensina II una actividad esencial en la hipertensi&#243;n intraglomerular&#44; y dado que la progresi&#243;n de la nefropat&#237;a se enlentece cuando este sistema es inhibido farmacol&#243;gicamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tres variantes m&#225;s ampliamente estudiadas del RAS en la susceptibilidad y desarrollo de la nefropat&#237;a diab&#233;tica son una inserci&#243;n&#47; deleci&#243;n &#40;I&#47;D&#41; del gen que codifica para la enzima convertidora de angiotensina I &#40;ACE1&#41;&#44; la variante p&#46;M235T del gen que codifica para el angiotensin&#243;geno &#40;AGT&#41; y la variante g&#46;1166A&#62;C del gen que codifica para el receptor de angiotensina II de tipo 1 &#40;AGTR1&#41;&#46; Sin embargo&#44; su estudio en relaci&#243;n con la mortalidad en di&#225;lisis es muy escaso&#46; El alelo D de la variante del ACE1&#44; que conlleva una s&#237;ntesis m&#225;s elevada de la enzima&#44; se ha relacionado con un incremento del riesgo de mortalidad de los pacientes en di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; pero no existen estudios concluyentes con respecto a las otras dos variantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el gen ACE2&#44; de reciente descubrimiento y que codifica para la enzima convertidora de angiotensina I de tipo 2&#44; se ha considerado como un factor protector del ri&#241;&#243;n&#44; dado que en los pacientes sanos se ha encontrado una expresi&#243;n en tejido renal superior a los pacientes con nefropat&#237;a diab&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Algunas variantes pertenecientes a este gen han sido estudiadas en relaci&#243;n con la enfermedad cardiovascular&#44; pero no se ha explorado su efecto sobre la mortalidad del paciente en di&#225;lisis&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo hemos estudiado la asociaci&#243;n de las variantes de los genes ACE1 &#40;I&#47;D&#41;&#44; AGT &#40;p&#46;M235T&#41; y AGTR1 &#40;g&#46;1166A&#62;C&#41;&#44; y tambi&#233;n tres variantes de haplotipos distintos del gen ACE2 &#40;rs4646124&#44; rs2285666 y rs879922&#41; con la mortalidad en pacientes diab&#233;ticos tipo 2 en di&#225;lisis&#46; Dado que el efecto de los genes sobre la mortalidad podr&#237;a ser polig&#233;nico&#44; fruto de la interacci&#243;n entre distintas variantes&#44; hemos valorado tanto el efecto individual como el combinado&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio se han seleccionado 100 pacientes diab&#233;ticos tipo 2 con nefropat&#237;a que han iniciado tratamiento con di&#225;lisis en nuestro centro hospitalario entre los a&#241;os 1993 y 2008&#44; y que han dado su consentimiento para participar en el trabajo&#46; Los pacientes que murieron durante los primeros tres meses del inicio de di&#225;lisis fueron excluidos porque probablemente otros factores cl&#237;nicos previos a la instauraci&#243;n del tratamiento contribuyeron al desenlace<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Se hizo un seguimiento de los pacientes desde la fecha en que iniciaron la di&#225;lisis hasta la fecha en que se produjo el evento estudiado&#44; definido como &#8220;mortalidad&#8221;&#46; Para los pacientes que no murieron durante el seguimiento se recogi&#243; la fecha de la p&#233;rdida&#44; ya fuese por transferencia a otro centro de di&#225;lisis o por trasplante renal&#44; o la fecha de fin de estudio para el resto&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para cada paciente se recogieron los datos relativos a sexo&#44; comorbilidad cardiovascular&#44; historia de hipertensi&#243;n no controlada y filtraci&#243;n glomerular renal a la primera visita en el hospital &#40;MDRD basal&#41; como caracter&#237;sticas previas a la di&#225;lisis&#46; En el momento de la instauraci&#243;n se recogieron adicionalmente los datos relativos a modalidad &#40;hemodi&#225;lisis o di&#225;lisis peritoneal&#41;&#44; filtraci&#243;n glomerular renal &#40;MDRD residual&#41;&#44; fracci&#243;n de hemoglobina glucosilada&#44; concentraci&#243;n de leucocitos y de hemoglobina en sangre y concentraci&#243;n de alb&#250;mina y de colesterol en plasma&#46; Se ha utilizado la f&#243;rmula MDRD-4 para calcular la filtraci&#243;n glomerular renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La genotipaci&#243;n de los pacientes se llev&#243; a cabo con ADN extra&#237;do a partir de leucocitos presentes en sangre perif&#233;rica siguiendo un procedimiento est&#225;ndar &#40;High Pure PCR Template Preparation Kit&#44; Roche<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripci&#243;n metodol&#243;gica para el estudio de las variantes ACE1 &#40;I&#47;D&#41;&#44; AGT &#40;p&#46;M235T&#41; y AGTR1 &#40;g&#46;1166A&#62;C&#41; est&#225; detallada en Padr&#243; et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Para la genotipaci&#243;n de las tres variantes del gen ACE2 se ha empleado la t&#233;cnica de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; a tiempo real con sondas Taqman<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> &#40;Applied Biosystems&#41; alelo-espec&#237;ficas&#46; Se ha amplificado el producto con la polimerasa iQ<span class="elsevierStyleSup">TM</span> Supermix &#40;Bio-Rad&#41; en un termociclador con detector de fluorescencia &#40;iQ5 Cycler&#44; Bio-Rad&#41; siguiendo el protocolo recomendado&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los an&#225;lisis estad&#237;sticos fueron realizados con el programa SPSS statistical software &#40;Version 15&#46;0 for Windows&#59; SPSS&#44; Chicago&#44; US&#41;&#46; Se consider&#243; significativa una p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; Para la interpretaci&#243;n de los resultados de la PCR a tiempo real se trabaj&#243; con el programa Bio-Rad iQ5 Optical System Software v&#46; 2&#46;0&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llev&#243; a cabo un an&#225;lisis de la supervivencia mediante la comparaci&#243;n de curvas de supervivencia de Kaplan-Meier &#40;prueba de <span class="elsevierStyleItalic">log-rank</span>&#41;&#46; Se control&#243; por otras variables mediante modelos multivariantes de regresi&#243;n de Cox&#46; Se utiliz&#243; la modalidad <span class="elsevierStyleItalic">backward</span>&#44; y &#250;nicamente las variables que se mantienen en los modelos finales se muestran en las tablas de resultados&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de la interacci&#243;n entre polimorfismos se hizo agrupando alelos de riesgo tal y como describen Jacobsen et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ha incluido 56 hombres y 44 mujeres&#44; todos ellos diab&#233;ticos tipo 2 con insuficiencia renal terminal&#46; El 56&#37; de los pacientes estudiados sufrieron alg&#250;n tipo de accidente cardiovascular previo a la instauraci&#243;n de di&#225;lisis&#44; y el 54&#37; presentaba historia de hipertensi&#243;n previa no controlada&#46; La media de la filtraci&#243;n glomerular a la primera visita al nefr&#243;logo fue de 38&#44;7 &#40;35&#44;1 - 42&#44;4&#41; ml&#47; min&#47; 1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El 25&#37; de los pacientes iniciaron di&#225;lisis peritoneal mientras que el resto opt&#243; por hemodi&#225;lisis&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra los datos que se recogieron en el momento de la instauraci&#243;n de la di&#225;lisis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La media del tiempo de seguimiento de estos pacientes fue de 1&#46;147 d&#237;as &#40;994 - 1&#46;300&#41;&#44; con un m&#225;ximo de 3&#46;811 d&#237;as &#40;10&#44;4 a&#241;os&#41;&#44; durante el cual 53 pacientes murieron&#44; tres fueron sometidos a trasplante renal y 4 abandonaron el estudio&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las frecuencias genot&#237;picas de las 6 variantes estudiadas se hallan resumidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; En todos los casos se cumple el equilibrio de Hardy-Weinberg&#46; Dado que el gen ACE2 se halla en el cromosoma X&#44; las mujeres tienen 2 alelos&#44; pero los hombres s&#243;lo tienen uno&#46; Para simplificar la presentaci&#243;n de los resultados los hombres se han tratado como homocigotos cuando se analizan conjuntamente con las mujeres&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La representaci&#243;n gr&#225;fica de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se puede ver en las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figuras 1&#8211;6</a><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> junto con la significaci&#243;n estad&#237;stica de la prueba de <span class="elsevierStyleItalic">log-rank</span> para la comparaci&#243;n de las curvas en funci&#243;n del genotipo&#46; No se observaron diferencias estad&#237;sticamente significativas en ning&#250;n caso&#46; Sin embargo&#44; cuando se estudia el riesgo de mortalidad controlando por el resto de variables mediante regresiones de Cox&#44; se hallaron diferencias tanto en la variante del ACE1 como en la del AGT&#46; Los pacientes con genotipo DD &#40;ACE1&#41; muestran 3&#44;5 veces m&#225;s riesgo de mortalidad que los individuos II &#40;HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;5&#59; IC 95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3 -9&#44;9&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;017&#41;&#44; mientras que los pacientes con genotipo MM &#40;AGT&#41; presentan 3&#44;8 veces m&#225;s riesgo de morir que los pacientes con genotipo TT &#40;HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;8&#59; IC 95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2 - 12&#44;4&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;025&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de las tendencias observadas en las curvas de supervivencia para cada variante se seleccion&#243; el alelo que parec&#237;a conferir un mayor riesgo de mortalidad&#44; exceptuando la variante rs2285666 del gen ACE2&#44; dado que las curvas se entrecruzan incluso parar los hombres&#46; Se consideraron los siguientes alelos de riesgo&#58; D &#40;I&#47;D&#41;&#44; M &#40;p&#46;M235T&#41;&#44; A &#40;g&#46;1166A&#62;C&#41;&#44; G &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ACE2</span>&#44; rs4646124&#41; y G &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ACE2</span>&#44; rs879922<span class="elsevierStyleItalic">&#41;&#46;</span> Se construy&#243; una nueva variable denominada &#8220;n&#250;mero de alelos de riesgo&#8221; que se obtiene sumando los alelos de riesgo que tiene cada paciente&#46; Por tanto&#44; esta variable puede tomar valores entre 0 &#8212;para los pacientes con ning&#250;n alelo de riesgo&#8212; y 10 &#8212;para los pacientes que tienen los dos alelos de riesgo posibles para las 5 variantes&#8212;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llevaron a cabo regresiones con todas las posibles combinaciones de 2&#44; 3&#44; 4 y 5 variantes&#46; En el caso de combinaciones de dos variantes la combinaci&#243;n que mejor explicaba el riesgo de morir en di&#225;lisis era la formada por los genes ACE1 y AGT&#46; Para combinaciones de tres variantes el modelo que mejor explicaba el riesgo de morir era el que a&#241;ad&#237;a la variante rs4646124 del gen ACE2&#44; mientras que para los modelos de 4 variantes se incorpor&#243; el gen <span class="elsevierStyleItalic">AGTR1</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Ambas adiciones sucesivas mejoraban la estimaci&#243;n del riesgo de morir en di&#225;lisis&#46; Sin embargo&#44; el modelo con las 5 variantes no mejor&#243; esta estimaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tal como se puede observar en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#44; para la combinaci&#243;n de 4 variantes el riesgo relativo de mortalidad en di&#225;lisis result&#243; ser un 42&#37; mayor por cada alelo de riesgo de m&#225;s que presentaba el paciente&#44; de tal forma que un paciente que tuviera los 8 alelos de riesgo &#8212;DD &#40;I&#47;D&#41;&#44; MM &#40;p&#46;M235T&#41;&#44; AA &#40;g&#46;1166A&#62;C&#41; y GG &#40;ACE2&#44; rs4646124&#41;&#8212; tendr&#237;a un riesgo de morir 16&#44;5 veces superior a un paciente que no tuviera ning&#250;n alelo de riesgo&#46; Este efecto fue estad&#237;sticamente significativo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0009&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el fin de ejemplificar este hallazgo se confeccion&#243; una curva de supervivencia clasificando los pacientes en dos grupos&#58; los que ten&#237;an hasta 4 alelos de riesgo y los que presentaban entre 5 y 8 alelos de riesgo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; La divergencia entre las dos curvas es notable y efectivamente queda demostrada con la significaci&#243;n estad&#237;stica de la prueba de log rank &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia de factores gen&#233;ticos en el desarrollo y progresi&#243;n de la nefropat&#237;a en el paciente diab&#233;tico se considera una realidad para la mayor&#237;a de autores&#46; Se basan en estudios epidemiol&#243;gicos que&#44; por un lado&#44; confirman que &#250;nicamente el 35&#37; de pacientes diab&#233;ticos tipo 2 desarrollan nefropat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; y por otro&#44; demuestran agrupaci&#243;n familiar de los pacientes que sufren dicha complicaci&#243;n secundaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de distintos genes pertenecientes a una misma v&#237;a metab&#243;lica minimiza el riesgo de obtener falsos positivos&#44; confiere plausibilidad biol&#243;gica a los resultados y permite el estudio de posibles asociaciones entre ellos&#46; El RAS constituye un mecanismo muy importante en la patog&#233;nesis de la nefropat&#237;a del paciente diab&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; El RAS es el regulador mejor conocido de la tensi&#243;n arterial y determina los &#243;rganos diana que se lesionan por causa de la hipertensi&#243;n&#46; La producci&#243;n local &#8212;en las c&#233;lulas renales&#8212; de angiotensina II incrementa la presi&#243;n intraglomerular mediante la constricci&#243;n de las arteriolas eferentes y&#44; por tanto&#44; contribuye al desarrollo y progresi&#243;n de la glomeruloesclerosis observada en la enfermedad&#46; La angiotensina 1-7&#44; un heptap&#233;ptido descubierto recientemente&#44; derivado de la angiotensina II por la acci&#243;n de la enzima convertidora de angiotensina I de tipo 2&#44; bloquea la acci&#243;n vasoconstrictora&#44; especialmente en situaciones de sobreactividad del RAS&#44; dando lugar a una vasodilataci&#243;n renal y aumentando enormemente la complejidad e inter&#233;s de este sistema&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo hemos examinado el efecto de 6 variantes de genes pertenecientes al RAS sobre la mortalidad de los pacientes diab&#233;ticos tipo 2 en tratamiento con di&#225;lisis&#58; I&#47;D de la ACE1&#44; p&#46;M235T del AGT&#44; g&#46;1166A&#62;C del AGTR1 y tres polimorfismos de la ACE2&#58; rs4646124&#44; rs2285666 y rs879922&#46; El efecto de dichas variantes se ha estudiado de forma individual y tambi&#233;n combinada&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen muy pocos art&#237;culos que exploren el papel de estas variantes en la mortalidad en di&#225;lisis&#46; La m&#225;s ampliamente estudiada es la variante I&#47;D del gen ACE1&#46; El alelo D se ha relacionado con la mortalidad de origen cardiovascular en distintos metaan&#225;lisis&#59; concretamente&#44; la presencia de este alelo se ha asociado con un incremento de ateroesclerosis y de las complicaciones microvasculares renales&#44; as&#237; como enfermedad coronaria&#44; infarto de miocardio&#44; ictus y nefropat&#237;a diab&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Hadjadj et al han corroborado estos hallazgos mediante un estudio con 3&#46;126 pacientes diab&#233;ticos de tipo 2 que les ha permitido relacionar el alelo D con una mayor probabilidad de muerte de origen card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estos resultados fueron cuestionados posteriormente en otro metaan&#225;lisis con poblaci&#243;n blanca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios que a&#241;aden el factor &#8216;di&#225;lisis&#8217; presentan tambi&#233;n cierta controversia&#58; Higashiuesato et al evaluaron el riesgo relativo de muerte en 727 pacientes hemodializados de origen nip&#243;n&#44; y concluyeron que la variante I&#47;D no predice la supervivencia a corto t&#233;rmino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Contrariamente&#44; Yoshida et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; en un estudio con 168 pacientes&#44; concluyeron que el genotipo DD incrementa el riesgo de morir una vez la di&#225;lisis ya ha sido iniciada&#46; Este mismo estudio no pudo demostrar la existencia de relaci&#243;n entre la mortalidad en di&#225;lisis y las variantes p&#46;M235T del AGT y g&#46;1166A&#62;C del AGTR1&#46; Coincidiendo con este &#250;ltimo autor se ha publicado que la mortalidad de los pacientes diab&#233;ticos con genotipo DD es 2&#44;3 veces superior a los portadores del alelo I en di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Un riesgo similar ha sido descrito por van der Sman-de Beer et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">B&#246;ger et al estudiaron la asociaci&#243;n de la interacci&#243;n entre las variantes I&#47;D del ACE1&#44; p&#46;M235T del AGT y g&#46;1166A&#62;C del AGTR1 y el tratamiento farmacol&#243;gico con IECA o ARA-II&#44; con la mortalidad de 445 pacientes germ&#225;nicos con nefropat&#237;a diab&#233;tica y hemodializados&#46; &#218;nicamente encontraron un incremento estad&#237;sticamente significativo del riesgo de morir en el grupo en tratamiento con ARA-II&#44; y a su vez&#44; homocigotos AA de la variante g&#46;1166A&#62;C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay bibliograf&#237;a disponible hasta el momento que explore el papel de variantes del gen ACE2 en la mortalidad de pacientes diab&#233;ticos en di&#225;lisis&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente trabajo las siguientes covariables se introdujeron en los modelos de Cox&#58; edad&#44; sexo&#44; comorbilidad cardiovascular&#44; hipertensi&#243;n&#44; MDRD basal como indicador de remisi&#243;n tard&#237;a al especialista&#44; modalidad de di&#225;lisis&#44; MDRD residual&#44; san-hemoglobina&#59; c&#46; masa como marcador de anemia&#44; srm-alb&#250;mina&#59; c&#46; masa como marcador del estado nutricional&#44; san-leucocitos&#59; c&#46; n&#250;m&#46; como marcador de septicemia&#44; srm-colesterol&#59; c&#46; sust&#46; como marcador de dislipemia y Hb &#40;san&#41;-hemoglobina A<span class="elsevierStyleInf">1c</span>&#59; fr&#46; sust&#46; como marcador del control gluc&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una primera aproximaci&#243;n se ha estudiado el efecto individual de cada variante y se ha observado que la I&#47;D del ACE1 y el p&#46;M235T del AGT presentan efectos significativos sobre la mortalidad&#46; Concretamente el genotipo DD explica un aumento del riesgo de mortalidad de 3&#44;5 &#40;1&#44;3 - 9&#44;9&#41; veces el de los pacientes II&#44; y el genotipo MM&#44; a su vez&#44; explica un aumento del riesgo de mortalidad de 3&#44;8 &#40;1&#44;2 - 12&#44;4&#41; veces el de los pacientes TT&#46; Es de destacar que estos coeficientes de regresi&#243;n est&#225;n estimados con un elevado error est&#225;ndar&#44; hecho que explica por qu&#233; los intervalos de confianza est&#225;n tan pobremente acotados&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el fin de estudiar el efecto combinado de estas variantes e intentar mejorar la estimaci&#243;n del riesgo&#44; definimos una nueva variable que cuantificaba el n&#250;mero de &#8220;alelos de riesgo&#8221; que ten&#237;a cada paciente&#46; La definici&#243;n de &#8220;alelo de riesgo&#8221; se bas&#243; en los patrones observados en las curvas de supervivencia individuales&#46; De esta forma clasificamos los alelos D &#40;I&#47;D&#41;&#44; M &#40;p&#46;M235T&#41;&#44; A &#40;g&#46;1166A&#62;C&#41;&#44; G &#40;ACE2&#44; rs4646124&#41; y G &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ACE2</span>&#44; rs879922&#41; como alelos de riesgo&#44; mientras que la variante rs2285666 del gen ACE2 qued&#243; fuera de la clasificaci&#243;n&#46; A continuaci&#243;n llevamos a cabo modelos multivariantes con todas las posibles combinaciones de 2&#44; 3&#44; 4 y 5 variantes&#44; y escogimos el modelo de cada grupo que estimaba el riesgo de mortalidad con una mayor precisi&#243;n&#46; La variante rs879922 del gen ACE2 no mejor&#243; ning&#250;n modelo&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El principal hallazgo de este trabajo es que hemos encontrado una relaci&#243;n entre el efecto combinado de las variantes estudiadas y la mortalidad en di&#225;lisis&#46; M&#225;s concretamente&#44; por cada alelo adicional D &#40;I&#47;D&#41;&#44; M &#40;p&#46;M235T&#41;&#44; A &#40;g&#46;1166A&#62;C&#41; o G &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ACE2</span>&#44; rs4646124&#41; que tiene un paciente diab&#233;tico de tipo 2 el riesgo de morir en di&#225;lisis se multiplica por 1&#44;42 &#40;IC 95&#37;&#58; 1&#44;15 - 1&#44;77&#41;&#46; Es importante destacar que la estimaci&#243;n del riesgo es mucho m&#225;s precisa&#46; Resultados similares se encontraron cuando prescindimos de la variante AGTR1&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; nuestros datos sugieren que algunas de las variantes aqu&#237; estudiadas &#40;I&#47;D&#44; p&#46;M235T&#41; tienen un efecto individual sobre la mortalidad en di&#225;lisis de los pacientes diab&#233;ticos tipo 2&#46; Por otro lado&#44; el efecto derivado de su presencia combinada con la de otras variantes&#44; cuya influencia individual no es concluyente &#40;g&#46;1166A&#62;C&#44; rs4646124&#41;&#44; resulta incluso m&#225;s notorio&#44; lo que sugiere la existencia de una interacci&#243;n entre los efectos y pone de relieve la importancia de estudiar conjuntamente diferentes variantes en situaciones patol&#243;gicas cuya base gen&#233;tica es compleja&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:10 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "xres104402"
          "titulo" => array:5 [
            0 => "Resumen"
            1 => "Introducci&#243;n y objetivo"
            2 => "M&#233;todos"
            3 => "Resultados"
            4 => "Conclusiones"
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec91816"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:2 [
          "identificador" => "xres104401"
          "titulo" => array:5 [
            0 => "Abstract"
            1 => "Introduction and aim"
            2 => "Methods"
            3 => "Results"
            4 => "Conclusions"
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec91815"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Pacientes y m&#233;todos"
        ]
        6 => array:2 [
          "identificador" => "sec0015"
          "titulo" => "Resultados"
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0020"
          "titulo" => "Discusi&#243;n"
        ]
        8 => array:2 [
          "identificador" => "sec0025"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        9 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2010-06-15"
    "fechaAceptado" => "2010-11-10"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec91816"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Nefropat&#237;a diab&#233;tica"
            1 => "Polimorfismo"
            2 => "Sistema renina-angiotensina"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec91815"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Diabetic nephropathy"
            1 => "Polymorphism"
            2 => "Renin-angiotensin system"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n y objetivo</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La nefropat&#237;a diab&#233;tica origina un tercio de los casos de enfermedad renal terminal en Espa&#241;a&#46; Este proceso parece tener cierta susceptibilidad gen&#233;tica&#44; tal y como han demostrado distintos estudios de agrupaci&#243;n familiar&#8901; Dado que los f&#225;rmacos inhibidores del sistema renina-angiotensina tienen efecto sobre dicha enfermedad&#44; parece l&#243;gico estudiar polimorfismos pertenecientes a genes de este sistema como son&#58; I&#47;D de la enzima convertidora de angiotensina 1 &#40;ACE1&#41;&#44; p&#46;M235T del angiotensin&#243;geno &#40;AGT&#41;&#44; g&#46;1166A&#62;C del receptor de angiotensina 2 de tipo 1 &#40;AGTR1&#41; y tres polimorfismos de la enzima convertidora de angiotensina 2 &#40;ACE2&#41;&#58; rs4646124&#44; rs2285666 y rs879922&#46;</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El objetivo de este trabajo fue estudiar la relaci&#243;n de los polimorfismos mencionados con el tiempo de supervivencia de pacientes diab&#233;ticos de tipo 2 en di&#225;lisis&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">M&#233;todos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se estudiaron 100 pacientes&#44; de los cuales se recogieron las fechas tanto de entrada al programa de di&#225;lisis como de mortalidad&#44; junto con otras caracter&#237;sticas de inter&#233;s cl&#237;nico&#8901; La genotipaci&#243;n de cada individuo se realiz&#243; mediante PCR a tiempo real&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las curvas de supervivencia halladas para cada polimorfismo no presentaron diferencias significativas entre los genotipos&#8901; Sin embargo&#44; las regresiones de Cox que permitieron la inclusi&#243;n de otras variables cl&#237;nicas evidenciaron diferencias significativas en el ACE1 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;013&#41; y el <span class="elsevierStyleItalic">AGT</span> &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;015&#41;&#46;</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">De cada polimorfismo se escogi&#243; el alelo que se asociaba a una mayor mortalidad y se cre&#243; una nueva variable llamada &#8220;n&#176; de alelos de riesgo&#8221;&#46; Se observ&#243; que el riesgo relativo de muerte se multiplicaba por 1&#44;42 &#40;IC 95&#37;&#58;1&#44;15-1&#44;77&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0009&#41; por cada alelo de riesgo adicional que ten&#237;a el paciente &#8212;D &#40;ACE1&#41;&#44; M &#40;AGT&#41;&#44; A &#40;AGTR1&#41; y G &#40;ACE2&#44; rs4646124&#41;&#8212;&#46; Resultados similares se obtuvieron excluyendo el genotipo AGTR1 &#40;1&#44;46&#59; IC 95&#37;&#58;1&#44;16-1&#44;84&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0014&#41;&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La presencia combinada de estas variantes de genes del sistema renina-angiotensina tiene un papel significativo en el riesgo de mortalidad de pacientes diab&#233;ticos de tipo 2 en di&#225;lisis&#46;</p>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction and aim</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diabetic nephropathy causes one-third of cases of end-stage renal disease in Spain&#46; Several familial clustering studies have shown that genetic susceptibility may be involved in this pathologic process&#46; Since renin-angiotensin system inhibitors have an important effect on this disease&#44; it seems rational to study polymorphisms belonging to genes of this system such as angiotensin-converting enzyme 1 &#40;ACE1&#41; I&#47;D&#44; angiotensinogen &#40;AGT&#41; p&#46;M235T&#44; type 1 angiotensin II receptor &#40;AGTR1&#41; g&#46;1166A&#62;C and three polymorphisms of the type 2 angiotensin-converting enzyme &#40;ACE2&#41;&#58; rs4646124&#44; rs2285666 and rs879922&#46;</p><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The aim of this study was to evaluate the relationship between these polymorphisms and survival time of type II diabetic patients undergoing dialysis&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Methods</span><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We included 100 patients&#46; We collected both the dates of entry in the dialysis program and death&#44; along with other clinical features of interest&#46; Individual genotypes were assigned by real-time polymerase chain reaction&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The survival curves for each polymorphism showed no significant differences between genotypes&#46; However&#44; multivariate Cox regression analysis&#44; which allowed inclusion of other clinical variables&#44; revealed statistically significant differences in the ACE1 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;013&#41; and AGT &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;015&#41; polymorphisms&#46;</p><p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">For each variant&#44; we chose the allele that carried the highest mortality risk and created a new variable called &#8220;number of risk alleles&#8221;&#46; The relative risk of death was multiplied by 1&#46;42 &#40;95&#37;&#58;1&#46;15-1&#46;77 p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0009&#41; for each additional risk allele carried by the patient&#58; D &#40;ACE1&#41;&#44; M &#40;AGT&#41;&#44; A &#40;AGTR1&#41; and G &#40;ACE2&#44; rs4646124&#41;&#46; Similar results were obtained when the AGTR1 genotype was excluded &#40;95&#37; CI 1&#46;46&#58; 1&#46;16-1&#46;84 p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;0014&#41;&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The combination of these allelic variants of the renin-angiotensin system genes plays a significant role in the mortality risk of type II diabetic patients on dialysis&#46;</p>"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:10 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1333
            "Ancho" => 1507
            "Tamanyo" => 80091
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de supervivencia de la variante I&#47;D del gen ACE1 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;198&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 1333
            "Ancho" => 1500
            "Tamanyo" => 80366
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de supervivencia de la variante p&#46;M235T del gen AGT &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;076&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 1333
            "Ancho" => 1500
            "Tamanyo" => 77460
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de supervivencia de la variante g&#46;1166A&#62;C del gen AGTR1 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;189&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "fig0020"
        "etiqueta" => "Figura 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr4.jpeg"
            "Alto" => 1042
            "Ancho" => 2507
            "Tamanyo" => 131083
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de supervivencia de la variante rs4646124 del gen ACE2 en hombres &#40;curva de la izquierda&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;134&#41; y en mujeres &#40;curva de la derecha&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;317&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      4 => array:7 [
        "identificador" => "fig0025"
        "etiqueta" => "Figura 5"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr5.jpeg"
            "Alto" => 1056
            "Ancho" => 2514
            "Tamanyo" => 135113
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de supervivencia de la variante rs2285666 del gen ACE2 en hombres &#40;curva de la izquierda&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;559&#41; y en mujeres &#40;curva de la derecha&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;655&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      5 => array:7 [
        "identificador" => "fig0030"
        "etiqueta" => "Figura 6"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr6.jpeg"
            "Alto" => 1035
            "Ancho" => 2514
            "Tamanyo" => 133931
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de supervivencia de la variante rs879922 del gen ACE2 en hombres &#40;curva de la izquierda&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;058&#41; y en mujeres &#40;curva de la derecha&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;379&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      6 => array:7 [
        "identificador" => "fig0035"
        "etiqueta" => "Figura 7"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr7.jpeg"
            "Alto" => 1333
            "Ancho" => 1507
            "Tamanyo" => 80962
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0095" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Curva de supervivencia de Kaplan-Meier &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;018&#41; que compara los pacientes que tienen hasta 4 alelos de riesgo con los que tienen de 5 a 8 alelos de riesgo para la combinaci&#243;n de las cuatro variantes&#58; ACE1&#44; AGT&#44; AGTR1 y rs4646124 del ACE2&#46;</p>"
        ]
      ]
      7 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:1 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Covariable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Media &#40;IC 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">68&#44;2 &#40;66&#44;4 - 70&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MDRD residual &#40;ml&#47; min&#47; 1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;7 &#40;8&#44;0 - 9&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">San-leucocitos &#40;x10<span class="elsevierStyleSup">9</span> &#47;l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;7 &#40;8&#44;0 - 9&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">San-hemoglobina &#40;g&#47; l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">117&#44;5 &#40;113&#44;3 - 121&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Srm-colesterol &#40;mmol&#47; l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;5 &#40;4&#44;3 - 4&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Srm-alb&#250;mina &#40;g&#47; l&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&#44;1 &#40;37&#44;0 - 39&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hb &#40;San&#41;-hemoglobina A<span class="elsevierStyleInf">1c</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;5 &#40;6&#44;3 - 6&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab186295.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0100" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Media e intervalo de confianza del 95&#37; &#40;IC 95&#37;&#41; de las caracter&#237;sticas recogidas en la instauraci&#243;n de la di&#225;lisis</p>"
        ]
      ]
      8 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0010"
        "etiqueta" => "Tabla 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Variante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="4" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencias genot&#237;picas &#40;&#37;&#41;</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">p &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ACE1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DD &#40;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ID &#40;52&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">II &#40;15&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;756&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AGT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MM &#40;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MT &#40;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TT &#40;11&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;185&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AGTR1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AA &#40;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AC &#40;43&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CC &#40;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;402&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ACE2 rs4646124&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">mujeres&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AA &#40;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AG &#40;35&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GG &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;742&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">hombres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A &#40;68&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">G &#40;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ACE2 rs2285666&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">mujeres&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CC &#40;65&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CT &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TT &#40;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;925&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">hombres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C &#40;76&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T &#40;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ACE2 rs879922&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">mujeres&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GG &#40;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GC &#40;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CC &#40;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;956&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">hombres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">G &#40;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C &#40;72&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab186294.png"
              ]
            ]
          ]
          "notaPie" => array:1 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "tblfn0005"
              "etiqueta" => "a"
              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara">En los hombres las distribuciones son al&#233;licas en vez de genot&#237;picas&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0105" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Frecuencias genot&#237;picas &#8212;expresadas en porcentaje&#8212; de las 6 variantes&#44; acompa&#241;adas de la significaci&#243;n estad&#237;stica de la comparaci&#243;n de proporciones &#40;prueba de &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; obtenida al comprobar el equilibrio de Hardy-Weinberg</p>"
        ]
      ]
      9 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0015"
        "etiqueta" => "Tabla 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0115" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se muestra &#250;nicamente la mejor de las combinaciones para cada n&#250;mero de variantes&#46; La combinaci&#243;n de 5 variantes no mejor&#243; el modelo con 4 variantes&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Combinaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo relativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">IC 95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 variantes &#40;ACE1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AGT&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;04 &#8211; 1&#44;92&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;028&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 variantes &#40;ACE1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AGT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ACE2 rs4646124&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;16 &#8211; 1&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;0014&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 variantes &#40;ACE1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AGT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ACE2 rs4646124<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AGTR1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;15 &#8211; 1&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;0009&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab186293.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0110" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Coeficientes de correlaci&#243;n de Cox de los modelos multivariantes que relacionan la variable &#8220;n&#250;mero de alelos de riesgo&#8221; con el riesgo de mortalidad en di&#225;lisis&#44; acompa&#241;ados del intervalo de confianza del 95&#37; y de la significaci&#243;n estad&#237;stica</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:24 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical practice&#46; Nephropathy in patients with type 2 diabetes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "G&#46; Remuzzi"
                            1 => "A&#46; Schieppati"
                            2 => "P&#46; Ruggenenti"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMcp011773"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "346"
                        "paginaInicial" => "1145"
                        "paginaFinal" => "1151"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11948275"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "National kidney foundation practice guideline for chronic kidney disease&#58; evaluation&#44; classification&#44; and stratification"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;S&#46; Levey"
                            1 => "J&#46; Coresh"
                            2 => "E&#46; Balk"
                            3 => "A&#46;T&#46; Kausz"
                            4 => "A&#46; Levin"
                            5 => "M&#46;W&#46; Steffes"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Intern Med&#46;"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "139"
                        "paginaInicial" => "137"
                        "paginaFinal" => "147"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12859163"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Informe de di&#225;lisis y trasplante correspondiente al a&#241;o 2002 de la Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a y Registros Auton&#243;micos"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Ceballos"
                            1 => "K&#46; L&#243;pez-Revuelta"
                            2 => "R&#46; Saracho"
                            3 => "F&#46; Garc&#237;a L&#243;pez"
                            4 => "P&#46; Castro"
                            5 => "J&#46;A&#46; Guti&#233;rrez"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nefrolog&#237;a&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "121"
                        "paginaFinal" => "129"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15912648"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Renal replacement therapy in Europe&#58; The results of a collaborative effort by the ERA-EDTA registry and six national or regional registries"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;C&#46; Van Dijk"
                            1 => "K&#46;J&#46; Jager"
                            2 => "F&#46; De Charro"
                            3 => "F&#46; Collart"
                            4 => "R&#46; Cornet"
                            5 => "F&#46;W&#46; Dekker"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nephrol Dial Transplant&#46;"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "1120"
                        "paginaFinal" => "1129"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11390709"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Prognosis of Diabetic Patients on dialysis&#58; analysis of Lombardy Registry data"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "D&#46; Marcelli"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nephrol Dial Transplant&#46;"
                        "fecha" => "1995"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "1895"
                        "paginaFinal" => "1900"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8592600"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Familial clustering of chronic kidney disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "S&#46;G&#46; Satko"
                            1 => "J&#46;R&#46; Sedor"
                            2 => "S&#46;K&#46; Iyengar"
                            3 => "B&#46;I&#46; Freedman"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1525-139X.2007.00282.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Semin Dial&#46;"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "229"
                        "paginaFinal" => "236"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17555489"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus&#58; results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "colaboracion" => "Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators"
                          "etal" => false
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "355"
                        "paginaInicial" => "253"
                        "paginaFinal" => "259"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10675071"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "ACE I&#47;D polymorphism is associated with mortality in a cohort study of patients starting with dialysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "F&#46; van der Sman-de Beer"
                            1 => "C&#46; Verhagen"
                            2 => "S&#46;M&#46; Rombach"
                            3 => "P&#46; Boorsma"
                            4 => "J&#46;G&#46; van Manen"
                            5 => "J&#46;C&#46; Korevaar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1523-1755.2005.00681.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Kidney Int&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "68"
                        "paginaInicial" => "2237"
                        "paginaFinal" => "2243"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16221224"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes mellitus"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "H&#46; Yoshida"
                            1 => "S&#46; Kuriyama"
                            2 => "Y&#46; Atsumi"
                            3 => "H&#46; Tomonari"
                            4 => "T&#46; Mitarai"
                            5 => "A&#46; Hamaguchi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Kidney Int&#46;"
                        "fecha" => "1996"
                        "volumen" => "50"
                        "paginaInicial" => "657"
                        "paginaFinal" => "664"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8840299"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Expression of ACE and ACE2 in individuals with diabetic kidney disease and healthy controls"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Mizuiri"
                            1 => "H&#46; Hemmi"
                            2 => "M&#46; Arita"
                            3 => "Y&#46; Ohashi"
                            4 => "Y&#46; Tanaka"
                            5 => "M&#46; Miyagi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1053/j.ajkd.2007.11.022"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Kidney Dis&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "51"
                        "paginaInicial" => "613"
                        "paginaFinal" => "623"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18371537"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine&#58; a new prediction equation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [
                          "colaboracion" => "Modification of Diet in Renal Disease Study Group"
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46;S&#46; Levey"
                            1 => "J&#46;P&#46; Bosch"
                            2 => "J&#46;B&#46; Lewis"
                            3 => "T&#46; Greene"
                            4 => "N&#46; Rogers"
                            5 => "D&#46; Roth"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Intern Med&#46;"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "130"
                        "paginaInicial" => "461"
                        "paginaFinal" => "470"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10075613"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Survival in type 2 diabetic patients in dialysis and the number of risk alleles in polymorphisms of the renin-angiotensin system genes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "A&#46; Padr&#243;-Miquel"
                            1 => "P&#46; Al&#237;a-Ramos"
                            2 => "M&#46;T&#46; Gonz&#225;lez-&#193;lvarez"
                            3 => "M&#46;A&#46; Navarro Moreno"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.clinbiochem.2008.10.011"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Biochem&#46;"
                        "fecha" => "2009"
                        "volumen" => "42"
                        "paginaInicial" => "5"
                        "paginaFinal" => "11"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19014923"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Genetic variation in the Renin-Angiotensin system and progression of diabetic nephropathy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46; Jacobsen"
                            1 => "L&#46; Tarnow"
                            2 => "B&#46; Carstensen"
                            3 => "P&#46; Hovind"
                            4 => "O&#46; Poirier"
                            5 => "H&#46;H&#46; Parving"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Am Soc Nephrol&#46;"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "2843"
                        "paginaFinal" => "2850"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14569094"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Epidemiology of diabetic nephropathy in Spain"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "A&#46; Mart&#237;nez Castelao"
                            1 => "F&#46; De Alvaro"
                            2 => "J&#46;L&#46; G&#243;rriz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Kidney Int Suppl&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "Suppl99"
                        "paginaInicial" => "S20"
                        "paginaFinal" => "24"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Assessing genetic susceptibility to diabetic nephropathy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "N&#46; Tanaka"
                            1 => "T&#46; Babozono"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/j.1440-1797.2005.00451.x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nephrology &#40;Carlton&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "S17"
                        "paginaFinal" => "21"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16174281"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0080"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mechanisms of diabetic vasculopathy&#58; an overview"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "M&#46;E&#46; Cooper"
                            1 => "F&#46; Bonnet"
                            2 => "M&#46; Oldfield"
                            3 => "K&#46; Jandeleit-Dahm"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Hypertens&#46;"
                        "fecha" => "2001"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "475"
                        "paginaFinal" => "486"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11368471"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0085"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Role of angiotensin II in diabetic nephropathy"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "D&#46;J&#46; Leehey"
                            1 => "A&#46;K&#46; Singh"
                            2 => "N&#46; Alavi"
                            3 => "R&#46; Singh"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Kidney Int&#46;"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "58"
                        "numero" => "Suppl 77"
                        "paginaInicial" => "S93"
                        "paginaFinal" => "S98"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0090"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The deletion&#47;insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular&#8211;renal risk"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;A&#46; Staessen"
                            1 => "J&#46;G&#46; Wang"
                            2 => "G&#46; Ginocchio"
                            3 => "V&#46; Petrov"
                            4 => "A&#46;P&#46; Saavedra"
                            5 => "F&#46; Soubrier"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Hypertens&#46;"
                        "fecha" => "1997"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "1579"
                        "paginaFinal" => "1592"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9488209"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0095"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Prognostic value of the insertion&#47;deletion polymorphism of the ACE gene in type 2 diabetic subjects&#58; results from the Non-insulin-dependent Diabetes&#44; Hypertension&#44; Microalbuminuria or Proteinuria&#44; Cardiovascular Events&#44; and Ramipril &#40;DIABHYCAR&#41;&#44; Diabete de type 2&#46; Nephropathie et Genetique &#40;DIAB2NEPHROGENE&#41;&#44; and Survie&#44; Diabete de type 2 et Genetique &#40;SURDIAGENE&#41; studies"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "S&#46; Hadjadj"
                            1 => "F&#46; Fumeron"
                            2 => "R&#46; Roussel"
                            3 => "P&#46;J&#46; Saulnier"
                            4 => "Y&#46; Gallois"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.2337/dc07-2079"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Diabetes Care&#46;"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "31"
                        "paginaInicial" => "1847"
                        "paginaFinal" => "1852"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18523145"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0100"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "ACE Gene Polymorphism in Cardiovascular disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "B&#46; Agerholm-Larsen"
                            1 => "B&#46;G&#46; Nordestgaard"
                            2 => "A&#46; Tybjaerg-Hansen"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arterioscler Thromb Vasc Biol&#46;"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "484"
                        "paginaFinal" => "492"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10669647"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0105"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Angiotensin-converting enzyme &#40;ACE&#41; insertion&#47;deletion polymorphism and survival in a cohort of chronic hemodialysis patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "Y&#46; Higashiuesato"
                            1 => "T&#46; Tana"
                            2 => "M&#46; Tozawa"
                            3 => "C&#46; Iseki"
                            4 => "K&#46; Iseki"
                            5 => "K&#46; Fukiyama"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Nephrol&#46;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "370"
                        "paginaFinal" => "375"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12425488"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0110"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "ACE gene polymorphism&#44; left ventricular geometry&#44; and mortality in diabetic patients with end-stage renal disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "Y&#46; Sakka"
                            1 => "T&#46; Babazono"
                            2 => "A&#46; Sato"
                            3 => "N&#46; Ujihara"
                            4 => "Y&#46; Iwamoto"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.diabres.2003.10.010"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Diabetes Res Clin Pract&#46;"
                        "fecha" => "2004"
                        "volumen" => "64"
                        "paginaInicial" => "41"
                        "paginaFinal" => "49"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15036826"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0115"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effect of genetic variation on therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers in dialysis patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46;A&#46; B&#246;ger"
                            1 => "A&#46;K&#46; G&#246;tz"
                            2 => "B&#46; Kr&#252;ger"
                            3 => "M&#46; H&#246;sl"
                            4 => "G&#46; Schmitz"
                            5 => "G&#46;A&#46; Riegger"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Med Res&#46;"
                        "fecha" => "2005"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "161"
                        "paginaFinal" => "168"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15946912"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0120"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "KDOQI Clinical Practice Guidelines for Cardiovascular Disease in Dialysis Patients&#46; Am J Kidney Dis&#46; 2005&#59;45&#58;S1&#8211;153&#46;"
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/18862845/0000003200000001/v1_201304291612/S1886284511000105/v1_201304291612/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "6848"
    "tipo" => "SECCION"
    "en" => array:2 [
      "titulo" => "Originales"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/18862845/0000003200000001/v1_201304291612/S1886284511000105/v1_201304291612/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1886284511000105?idApp=UINPBA00004N"
]
Información del artículo
ISSN: 18862845
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 4 1 5
2024 Octubre 25 10 35
2024 Septiembre 23 10 33
2024 Agosto 19 11 30
2024 Julio 24 5 29
2024 Junio 22 1 23
2024 Mayo 22 3 25
2024 Abril 62 10 72
2024 Marzo 76 2 78
2024 Febrero 38 11 49
2024 Enero 34 17 51
2023 Diciembre 31 11 42
2023 Noviembre 50 12 62
2023 Octubre 55 17 72
2023 Septiembre 50 7 57
2023 Agosto 14 16 30
2023 Julio 25 29 54
2023 Junio 36 11 47
2023 Mayo 62 10 72
2023 Abril 45 1 46
2023 Marzo 74 2 76
2023 Febrero 44 7 51
2023 Enero 29 4 33
2022 Diciembre 38 17 55
2022 Noviembre 59 12 71
2022 Octubre 44 10 54
2022 Septiembre 51 17 68
2022 Agosto 44 20 64
2022 Julio 35 7 42
2022 Junio 45 14 59
2022 Mayo 34 15 49
2022 Abril 55 21 76
2022 Marzo 89 24 113
2022 Febrero 47 9 56
2022 Enero 67 14 81
2021 Diciembre 47 17 64
2021 Noviembre 52 14 66
2021 Octubre 46 15 61
2021 Septiembre 36 9 45
2021 Agosto 33 9 42
2021 Julio 23 13 36
2021 Junio 16 16 32
2021 Mayo 39 13 52
2021 Abril 90 20 110
2021 Marzo 52 14 66
2021 Febrero 47 10 57
2021 Enero 62 18 80
2020 Diciembre 64 11 75
2020 Noviembre 63 18 81
2020 Octubre 35 19 54
2020 Septiembre 22 11 33
2020 Agosto 432 21 453
2020 Julio 53 16 69
2020 Junio 55 20 75
2020 Mayo 73 27 100
2020 Abril 98 22 120
2020 Marzo 61 29 90
2020 Febrero 24 27 51
2020 Enero 8 16 24
2019 Diciembre 24 11 35
2019 Noviembre 6 4 10
2019 Octubre 11 4 15
2019 Septiembre 23 8 31
2019 Agosto 6 3 9
2019 Julio 8 13 21
2019 Junio 45 26 71
2019 Mayo 99 41 140
2019 Abril 63 17 80
2019 Marzo 8 8 16
2019 Febrero 8 11 19
2019 Enero 10 8 18
2018 Diciembre 5 6 11
2018 Noviembre 19 8 27
2018 Octubre 22 22 44
2018 Septiembre 5 9 14
2018 Agosto 6 0 6
2018 Julio 9 4 13
2018 Junio 7 1 8
2018 Mayo 11 1 12
2018 Abril 21 0 21
2018 Marzo 2 1 3
2018 Febrero 15 2 17
2018 Enero 6 0 6
2017 Diciembre 8 0 8
2017 Noviembre 12 0 12
2017 Octubre 6 2 8
2017 Septiembre 10 3 13
2017 Agosto 10 2 12
2017 Julio 15 4 19
2017 Junio 15 1 16
2017 Mayo 9 2 11
2017 Abril 15 3 18
2017 Marzo 16 31 47
2017 Febrero 18 5 23
2017 Enero 21 1 22
2016 Diciembre 30 6 36
2016 Noviembre 37 4 41
2016 Octubre 39 8 47
2016 Septiembre 23 4 27
2016 Agosto 15 1 16
2016 Julio 25 1 26
2016 Junio 24 12 36
2016 Mayo 22 18 40
2016 Abril 18 8 26
2016 Marzo 17 12 29
2016 Febrero 15 13 28
2016 Enero 19 9 28
2015 Diciembre 13 10 23
2015 Noviembre 17 10 27
2015 Octubre 14 17 31
2015 Septiembre 21 10 31
2015 Agosto 9 2 11
2015 Julio 3 5 8
2015 Junio 3 2 5
2015 Mayo 16 1 17
2015 Abril 6 6 12
2015 Marzo 10 3 13
2015 Febrero 11 5 16
2015 Enero 32 4 36
2014 Diciembre 72 5 77
2014 Noviembre 44 3 47
2014 Octubre 69 3 72
2014 Septiembre 70 3 73
2014 Agosto 41 2 43
2014 Julio 53 4 57
2014 Junio 51 2 53
2014 Mayo 37 1 38
2014 Abril 28 2 30
2014 Marzo 44 1 45
2014 Febrero 39 2 41
2014 Enero 23 2 25
2013 Diciembre 46 2 48
2013 Noviembre 27 3 30
2013 Octubre 48 4 52
2013 Septiembre 43 7 50
2013 Agosto 44 6 50
2013 Julio 18 2 20
2011 Enero 720 0 720
Mostrar todo

Siga este enlace para acceder al texto completo del artículo

es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos