Introducción: La hipofunción tiroidea gestacional (HTG) es una patología frecuente. Su etiología se atribuye exclusivamente a la deficiencia de yodo, pero se desconoce su posible componente genético. El objetivo de este estudio es comprobar si variantes genéticas en factores de transcripción tiroideos (PAX8, NKX2.1, FOXE1) o en proteínas implicadas en la síntesis de hormonas tiroideas (TG, TPO, DUOX2, NIS, PDS, DEHAL1), pueden causar hipotiroidismo materno y en el producto de la gestación.

Métodos: Cohorte de 32 mujeres con HTG (TSH elevada -criterios ATA- y/o T4L en rangos locales bajos), anticuerpos antitiroideos negativos y suplementadas con yodo durante el embarazo. Se secuenció el ADN a través de un panel dirigido de secuenciación masiva (NGS) de diseño propio con 390 genes tiroideos (Illumina NextSeq500). Las variantes se filtraron por frecuencia poblacional (MAF < 1%), predicción in silico de patogenicidad y co-segregación familiar fenotipo-genotipo por PCR y secuenciación Sanger.

Resultados: Se identificaron 5 mutaciones patogénicas: 3 en DUOX2 (p.S965fsX994, p.A1277G, p.P303R en 8 mujeres, 1 en TPO (p.H770fsX791) y 1 en DEHAL1 (p.105_106del). Adicionalmente, 13 variantes con alta predicción patogénica: 3 en DUOX2 (c.3516-8C > A, p.V1514L; p.R929W); 5 en TG (p.G67S, 1p.R1066H, p.P2420R, p.L1063M y p.F2526L) en 4 mujeres; 1 en TPO (p.R491C); 1 en PDS (p.L597S) y tres variantes en NIS (p.G288S), PAX8 (p.T356M) y KCNE2 (p.T8A) en la misma mujer. Todos los cambios se presentaban en heterocigosis. Las mutaciones de DUOX2 se han demostrado patogénicas en ensayo funcional de generación de peróxido de hidrógeno (H₂O₂). 7/32 tuvieron hijos con hipotiroidismo o hipertirotropinemia neonatales, 4 detectados por cribado neonatal.

Conclusiones: La HTG no autoinmune se asocia a defectos parciales en genes de la hormonosíntesis tiroidea. Los resultados indican una asociación con hipotiroidismo congénito borderline o de expresión posterior al periodo neonatal.