Introducción: La maquinaria responsable del proceso de splicing del ARNm podría ser una fuente de dianas moleculares para la enfermedad hepática metabólica (EHMET) y su estadio más avanzado, el carcinoma hepatocelular (CHC).

Objetivos: Analizar la desregulación y el potencial clínico de los componentes de la maquinaria de splicing en EHMET/CHC.

Métodos: La expresión (ARNm/proteína) de componentes de la maquinaria de splicing (n = 72) se analizó en 2 cohortes retrospectivas (n = 154 y n = 172) y 8 cohortes in silico de EHMET y CHC. EIF4A3 se manipuló (silenciamiento/sobreexpresión/bloqueo farmacológico) en células hepáticas (HepG2/Hep3B/SNU-387) y en tumores xenógrafos. Se analizó un RNAseq de HepG2 silenciadas para EIF4A3 y se realizaron experimentos de rescate (sobreexpresando FGFR4).

Resultados: Numerosos componentes de la maquinaria de splicing se encontraron desregulados (ARNm/proteína) en EHMET y CHC. Entre ellos, EIF4A3 estaba sobreexpresado en todas las cohortes y asociado al desarrollo de EHMET/CHC. El silenciamiento y/o bloqueo farmacológico de EIF4A3 redujo la proliferación, migración y formación de colonias/tumorosferas in vitro y el crecimiento tumoral in vivo, mientras que su sobreexpresión tuvo el efecto contrario in vitro. Análisis de RNAseq y ensayos in vitro mostraron que EIF4A3 controla la expresión y el splicing de FGFR4. De hecho, la sobreexpresión de FGFR4 rescató parcialmente la disminución de la proliferación y la formación de colonias/tumorosferas producida por el silenciamiento de EIF4A3. Además, EIF4A3 parece ser clave para mantener la señalización prooncogénica inducida por FGF19 y mediada por FGFR4.

Conclusiones: La maquinaria de splicing se encuentra desregulada en EHMET/CHC. EIF4A3 está sobreexpresado y asociado con la agresividad tumoral en CHC, un efecto que ejerce a través de la regulación de la expresión y splicing de FGFR4.

Financiación: ISCIII (PI20/01301), MINECO (FPU20/03957), JdA (PEMP-0036-2020/BIO-0139), FSEEN y CIBERobn/ehd.