Introducción y objetivos: Los factores de transcripción HIF (hypoxia inducible factor) son los principales efectores de la respuesta a la hipoxia a nivel celular activando genes implicados en una variedad de funciones biológicas. Se han identificado tres tipos de subunidades alfa de HIF, HIF-1α, HIF-2α y HIF-3α, siendo HIF1α y HIF2α las más estudiadas. Se ha descrito que HIF2α se activa en células beta pancreáticas durante la diabetes, lo que sugiere un papel causal de este factor en la progresión de la diabetes. Nuestro objetivo es evaluar directamente esta hipótesis activando HIF2α en células beta mediante métodos genéticos en ratones.

Material y métodos: Hemos activado específicamente HIF2α en células beta en ratones mediante la tecnología Cre/Lox (ratones Ins-Cre;HIF2dPA). Hemos analizado las células beta de estos ratones mediante técnicas de histología, inmunohistoquímica y biología molecular.

Resultados: Los ratones Ins-Cre;HIF2dPA adultos desarrollan una clara intolerancia a glucosa que es causada por un defecto en la secreción de insulina en respuesta a glucosa. Los islotes de Langerhans de estos ratones no muestran anomalías morfológicas aparentes, pero el área total de células beta está disminuida. Mediante análisis de microarrays hemos podido determinar que la sobreactivación de HIF2α causa cambios en la expresión de genes implicados en glucólisis, vascularización, así como varias rutas de señalización importantes en la función de las células beta. Sorprendentemente, las células beta de los ratones Ins-Cre;HIF2dPA expresan marcadores característicos de células pancreáticas inmaduras.

Conclusiones: La sobreactivación de HIF-2α afecta negativamente a la función de la célula beta impidiendo una respuesta adecuada a las concentraciones elevadas de glucosa.

Este estudio ha sido financiado con un proyecto del Programa Estatal de I+D+i Orientada a los Retos de la Sociedad del Ministerio de Ciencia e Innovación (PID2020-120095RB-I00/AEI/10,13039/501100011033).