Documento de consenso
Recomendaciones sobre el efecto de los fármacos antidiabéticos en el hueso
Recommendations on the effect of antidiabetic drugs in bone
Pedro Rozas-Morenoa,
, Rebeca Reyes-Garcíab, Esteban Jódar-Gimenoc, Mariela Varsavskyd, Inés Luque-Fernándeze, María Cortés-Berdoncesf, Manuel Muñoz-Torresg, en representación del Grupo de Trabajo de Osteoporosis y Metabolismo Mineral de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición
Autor para correspondencia
a Sección de Endocrinología, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Ciudad Real, España
b Unidad de Endocrinología y Nutrición, Complejo Hospitalario Torrecárdenas; Servicio de Endocrinología, Clínica San Pedro, Almería, España
c Departamento de Endocrinología y Nutrición, Hospitales Universitarios Quirón Salud (Madrid Pozuelo, San Camilo, San José), Madrid, España
d Servicio de Endocrinología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
e Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España
f Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Ruber Juan Bravo, Madrid, España
g UGC Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Granada. Departamento de Medicina. Universidad de Granada. Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada, Granada, España
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Las recomendaciones se formularon de acuerdo al sistema <span class="elsevierStyleItalic">Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation</span> (GRADE) para establecer la fuerza de las recomendaciones y el grado de evidencia. Se distinguen recomendaciones fuertes, expresadas como «Recomendamos» y el número<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1, y recomendaciones débiles, expresadas como «Sugerimos» y el número<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2. La calidad de la evidencia se expresa con símbolos: ØOOO indica evidencia muy baja; ØØOO evidencia baja; ØØØO evidencia moderada, y ØØØØ evidencia alta.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Metformina</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Recomendaciones</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sugerimos utilizar metformina como fármaco de primera elección para el tratamiento de la DM2 en los pacientes con osteoporosis (2ØØOO). El tratamiento con metformina incrementa discretamente la densidad mineral ósea (DMO) (2ØØOO) y su efecto sobre el riesgo de fractura es neutro o beneficioso (2ØØOO).</p></li></ul></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Evidencia</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios acerca de los efectos de la metformina en humanos son limitados. Datos observacionales muestran un efecto protector sobre el riesgo de fractura, con una <span class="elsevierStyleItalic">Hazard Ratio</span> (HR) de 0,7 (intervalo de confianza [IC] al 95%: 0,6-0,96)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y una Odds Ratio (OR) de 0,8 (IC al 95%: 0,7-0,93)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">A Diabetes Outcome Progression Trial</span> (ADOPT) no se observaron efectos beneficiosos de la metformina en el riesgo de fractura en el seguimiento a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años, aunque sí una disminución en los niveles de marcadores de formación y resorción a los 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses de iniciar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Respecto al efecto de la metformina en la DMO, en el estudio de Borges et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> se observó un discreto incremento en la DMO de columna lumbar, cadera total y tercio distal de radio en los pacientes tratados con metformina durante 80 semanas.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Glitazonas</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Recomendaciones</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos evitar el uso de glitazonas en mujeres con diabetes y con osteoporosis o con alto riesgo de fractura (1ØØØO). En caso de emplearse, recomendamos considerar su uso como un factor de riesgo mayor de osteoporosis al evaluar el riesgo de fractura osteoporótica (1ØØØO).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos tener en cuenta que las glitazonas producen cambios variables de marcadores de remodelado (MRO) (1ØØØO), descensos de la DMO lumbar, femoral y apendicular (1ØØØO) y duplican el riesgo de fracturas osteoporóticas, especialmente en mujeres menopaúsicas (1ØØØO).</p></li></ul></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Evidencia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos acerca del efecto de rosiglitazona sobre la DMO son discordantes (revisado en Lecka-Czernik<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>), y en un metaanálisis reciente de 18 ensayos no ha mostrado un patrón consistente en los cambios en MRO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En lo que respecta a la DMO, las glitazonas reducen la DMO en columna lumbar (diferencia −1,1%; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: −1,6 a −0,7), cadera total (−1,0%; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: −1,4 a −0,6) y antebrazo (−0,9%; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: −1,6 a −0,3). Los cambios de DMO se mantienen un año tras la suspensión del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En lo referente al riesgo de fractura, estudios observacionales han mostrado un aumento de riesgo (pioglitazona: OR 2,59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,96-7,01, y rosiglitazona: OR 2,38; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,39-4,09), relacionado con la edad (mayor en sujetos a partir de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años), y con una mayor duración del tratamiento. El riesgo es superior en mujeres y en sujetos con fractura previa. También se ha descrito un aumento de riesgo en varones (estudios observacionales, revisado en Lecka-Czernik<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>). En cambio, en un estudio de casos y controles realizado en población asiática, las glitazonas se asociaron a un aumento del riesgo de fractura, especialmente en mujeres menores de 64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años (OR 1,74-2,58)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En el estudio ADOPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> la rosiglitazona en monoterapia se asoció a una mayor incidencia de fractura (9,30% en 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años) que metformina (5,08%) y que glibenclamida (3,47%) (RR 1,81 y 2,13, respectivamente). Pioglitazona también aumenta el riesgo de fractura en mujeres (1,9 versus 1,1 fracturas por 100 pacientes-año) (revisados en Lecka-Czernik<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y McCulloc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>). En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes</span> (ACCORD)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> el uso de glitazonas (74% rosiglitazona, 13% pioglitazona) aumentó la tasa de fracturas solo en mujeres, a partir de un año de uso (HR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2), y el riesgo se redujo a partir de un año de suspensión del fármaco. Un metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> de ensayos controlados (13.715 participantes) y estudios observacionales (31.679 participantes) han confirmado que las glitazonas doblan el riesgo de fractura, aunque solo en mujeres.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Sulfonilureas</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Recomendaciones</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sugerimos que el tratamiento con sulfonilureas puede incrementar el riesgo de fractura de cadera en pacientes mayores de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años y en sujetos con hipoglucemias documentadas (2ØØOO), así como la incidencia de caídas en pacientes institucionalizados (2ØØOO).</p></li></ul></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Evidencia</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio prospectivo aleatorizado se observó un aumento de DMO relacionado con el uso de sulfonilureas (SU), mediado por el incremento de los niveles de péptido C y proinsulina endógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Por otra parte, el mayor riesgo de hipoglucemia puede aumentar las caídas y el riesgo de fractura. En un estudio de casos y controles los autores reportaron un menor riesgo de fractura de cadera en pacientes tratados con SU<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En otro estudio de casos y controles, con un menor número de casos no existió asociación entre el tratamiento con SU y el riesgo de fractura (OR 0,77; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,44-1,37)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Al analizar el riesgo de fractura vertebral, el tratamiento con SU fue un factor protector en mujeres pero no en varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisión sistemática realizada en 2013 se concluye que no existe evidencia suficiente para afirmar que existe una relación entre el uso de SU y el riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Sin embargo, en un estudio observacional posterior, en los pacientes con diabetes mayores de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años el uso de SU se asoció a un mayor riesgo de fractura de cadera (OR 1,46; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,17-1,82), tanto en mujeres como en varones. Los pacientes con hipoglucemia documentada tienen un riesgo de fractura de cadera mayor (OR 2,42; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,35-4,34)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. En pacientes institucionalizados, el inicio de tratamiento con SU no se asoció a un mayor riesgo de fractura, aunque sí de caídas (HR 1,13; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,00-1,26)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) e inhibidores de DPP-4</span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Recomendaciones</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideramos que el uso de inhibidores de la DPP-4 no modifica el riesgo de fractura (1ØØØO).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideramos que el tratamiento con arGLP-1 (exenatida, liraglutida) no afecta a la DMO (1ØØOO) ni al riesgo de fractura (1ØØØO).</p></li></ul></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Evidencia</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus</span> (SAVOR) — <span class="elsevierStyleItalic">Thrombolysis in Myocardial Infarction</span> (TIMI)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53 no se observaron diferencias en el riesgo de fractura entre saxagliptina o placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Estos resultados se han confirmado en un estudio de cohortes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> realizado entre los años 2007 y 2012, en el que no existieron diferencias en el riesgo de fractura al comparar los pacientes tratados con inhibidores de DPP-4 con los controles (HR ajustada 0,89; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,71-1,13). Tampoco se observó un mayor riesgo al comparar el tratamiento con inhibidores de DPP-4 con otras terapias antidiabéticas no insulínicas (HR 1,03; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,92-1,15). Sin embargo, como reconocen los autores, la duración del tratamiento podría haber sido demasiado corta para poder determinar el efecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Estos resultados contrastan con los de un metaanálisis de ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> que mostró un 40% de reducción del riesgo de fractura en los usuarios de inhibidores de DPP-4 comparado con el tratamiento activo o el placebo. La identificación de fracturas como efectos adversos y no como objetivo primario, el bajo número de fracturas observado y el uso de diferentes comparadores podría haber influido en los resultados. En un estudio poblacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> de pacientes con DM2 (edad media 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años) el uso de sitagliptina no se asoció a un mayor riesgo de fractura, mientras que sí se observó un mayor riesgo en los pacientes tratados con sulfonilureas o insulina.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 66 pacientes con DM2 tratados con metformina, el tratamiento con exenatida (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>33) o insulina glargina (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>33) durante 44 semanas no afectó la DMO, los MRO o las hormonas calciotropas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. En un subanálisis de 61 pacientes del estudio LEAD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> no se observaron cambios significativos en la DMO desde la situación basal en los pacientes que recibieron liraglutida o glimepirida tras 104 semanas de tratamiento.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a> y estudios de cohortes han confirmado que el tratamiento con arGLP-1 no afecta al riesgo de fractura. En un estudio de cohortes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> no se observó un menor riesgo de fractura en los pacientes tratados con arGLP-1 comparado con aquellos que nunca habían usado este tratamiento (HR ajustada 0,97; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,72-1,32). Tampoco se observó una relación entre el riesgo de fractura y la dosis acumulada. Estos hallazgos se han confirmado en otro estudio de casos y controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>, en el que el tratamiento con arGLP-1 no se asoció con un descenso del riesgo de fractura (OR 1,16; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,83-1,63). Tampoco se observó una asociación entre el tratamiento actual con arGLP-1 y el riesgo de fractura osteoporótica (OR 0,78; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,44-1,39).</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el metaanálisis de Su et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> el tratamiento con liraglutida se asoció a un descenso del riesgo de fracturas incidentes (Mantel-Haenszel OR 0,38; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 0,17-0,87), mientras que exenatida se asoció a un aumento del riesgo de fracturas incidentes (Mantel-Haenszel OR 2,09; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,03-4,21). Según los autores, la mayor homología de liraglutida con el GLP-1 humano, así como una mayor vida media, podrían explicar los efectos diferenciales sobre el riesgo de fractura. Sin embargo, el bajo número de fracturas reportado y la corta duración de muchos de los estudios limitan la fortaleza de las conclusiones.</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Inhibidores de SGLT2</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Recomendaciones</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos considerar que el uso de canagliflozina se asocia a un aumento de los MRO y a una disminución discreta de la DMO en cadera total (1ØØOO).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sugerimos que el tratamiento con empagliflozina puede aumentar los marcadores urinarios de resorción ósea sin un aumento significativo del número de fracturas (2ØØOO).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sugerimos utilizar con precaución dapagliflozina y canagliflozina en determinados grupos de pacientes, ya que podrían incrementar el riesgo de fractura (2ØØOO).</p></li></ul></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Evidencia</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de canagliflozina y dapagliflozina se ha asociado a un leve aumento de las concentraciones de fosfato, magnesio y PTHi, sin cambios significativos en el calcio sérico y con un descenso discreto de 1,25 dihidroxivitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. En un estudio aleatorizado y doble ciego<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, el tratamiento con canagliflozina se asocia a una disminución del estradiol sérico, a un aumento significativo de MRO a las 52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de tratamiento y a un descenso de la DMO a nivel de cadera total (−0,9% y −1,2%, canagliflozina 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, respectivamente). Los cambios observados en MRO y DMO se explican, en parte, por la pérdida de peso observada. No se objetivaron cambios significativos en los parámetros de resistencia ósea analizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. El tratamiento con dapagliflozina no se ha asociado a alteraciones significativas en los MRO, en la 25-hidroxivitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D (25OHD) ni en la DMO en las diferentes regiones analizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Con empagliflozina no se han notificado cambios significativos en el calcio sérico, el fósforo, 25OHD, PTHi ni fosfatasa alcalina, si bien la dosis de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg sí aumenta de manera discreta pero estadísticamente significativa los valores de <span class="elsevierStyleItalic">amino-terminal collagen crosslinks</span> (NTX) en orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Con relación a la DMO, el uso de empagliflozina no parece asociarse a cambios clínicamente significativos en base a los resultados de un subestudio del ensayo clínico comparativo con glimepirida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo que respecta a las fracturas, el riesgo podría estar aumentado en determinados subgrupos de pacientes, aunque los datos son limitados. Los estudios fase IIb/III con dapagliflozina no han mostrado un aumento significativo del riesgo de fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Sin embargo, en sujetos con insuficiencia renal moderada, el 9,4 y el 6% de los pacientes tratados con dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, respectivamente, presentaron una fractura durante el tratamiento a 104 semanas, mientras que los sujetos que recibieron placebo no presentaron ninguna fractura. Tras excluir aquellas de localización no típicamente osteoporótica, el 7% de los pacientes con dapagliflozina 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg presentaron fractura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. En un metaanálisis reciente de 9 ensayos clínicos el uso de canagliflozina se asocia a un aumento de la incidencia de fracturas principalmente en los sujetos incluidos en el <span class="elsevierStyleItalic">Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study</span> (CANVAS) (4% canagliflozina vs 2,6% placebo) que representan a una población de mayor edad y elevado riesgo cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. La exposición media al fármaco fue de 85<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas, y aunque el riesgo aparece desde las primeras semanas de tratamiento, parece mantenerse a lo largo del tiempo. Finalmente, los resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> y el análisis de los datos agrupados de los diferentes ensayos clínicos no indican una mayor tasa de fracturas para empagliflozina comparada con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Insulina</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Recomendaciones</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sugerimos que el tratamiento con insulina se asocia a un incremento del riesgo de fracturas en pacientes con hipoglucemias y un aumento de la incidencia de caídas <span class="elsevierStyleBold">(</span>2ØØOO).</p></li></ul></p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Evidencia</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios observacionales encuentran una relación positiva entre el tratamiento con insulina y un mayor riesgo de fractura, tanto en varones como mujeres, con diabetes tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">13-39</span></a>. Estos datos deben ser interpretados con cuidado por la presencia de sesgos de prescripción, por el uso mayor de insulina en pacientes con insuficiencia renal y en diabetes más avanzada, y por la posible coexistencia de complicaciones microvasculares. Sin embargo, la asociación del tratamiento con insulina y riesgo de fractura se mantiene a pesar de ajustar por distintos factores confusores, aunque sin llegar a poder descartar que se deba a mayor riesgo de caídas por hipoglucemia más que a un efecto de la insulina per se<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Por otro lado, los estudios observacionales no confirman la relación entre el tratamiento con insulina y las fracturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>, e incluso muestran una tendencia no significativa a un menor número de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conclusión</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diabetes conlleva un mayor riesgo de fractura, por lo que los efectos sobre el hueso deben ser considerados como un factor más a tener en cuenta al seleccionar el tratamiento antidiabético. Esto es de especial relevancia en los pacientes con DM2, donde existen diferentes opciones de tratamiento. A pesar de que la evidencia disponible en algunos casos es escasa, el efecto sobre la DMO y el riesgo de fractura de las terapias antidiabéticas desarrolladas más recientemente, como pioglitazona, terapias incretínicas e inhibidores de SGLT-2, sí está mejor definido. Exceptuando la familia de las glitazonas, globalmente podríamos afirmar que el resto de familias de antidiabéticos son razonablemente seguras para el hueso. La consideración del riesgo de fractura asociado a las terapias antidiabéticas puede ser de especial relevancia en pacientes con diabetes en los que, además, existen otros factores de riesgo de osteoporosis y fracturas, como posmenopausia, edad avanzada y presencia de complicaciones crónicas macro y microvasculares.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Financiación</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La realización de este documento no ha contando con ninguna fuente de financiación.</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Conflicto de intereses</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses en relación con la elaboración de este documento.</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Nota de los autores</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente artículo representa el resumen ejecutivo del documento completo que se puede consultar en la página web de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres834846" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Participantes" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec830768" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ 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SEEN.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Métodos</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se empleó el sistema <span class="elsevierStyleItalic">Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation</span> (GRADE) para establecer tanto la fuerza de las recomendaciones como el grado de evidencia. Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed usando las siguientes palabras clave asociadas al nombre de cada tratamiento antidiabético: AND «osteoporosis», «fractures», «bone mineral density», «bone markers», «calciotropic hormones». Se revisaron artículos escritos en inglés con fecha de inclusio¿n hasta 30 de abril de 2016. Tras la formulación de las recomendaciones, estas se discutieron de forma conjunta por el Grupo de Trabajo.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Este documento resume los datos acerca de los potenciales efectos de los diferentes tratamientos antidiabéticos sobre el metabolismo óseo y el riesgo de fractura.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Participantes" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Métodos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objective</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To provide recommendations on the effect of antidiabetic drugs on bone fragility to help select the most adequate antidiabetic treatment, especially in diabetic patients with high risk of fracture.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Participants</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Members of the Bone Metabolism Working Group of the Spanish Society of Endocrinology.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Methods</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The GRADE system (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) was used to establish both the strength of recommendations and the quality of evidence. A systematic search was made in MEDLINE (Pubmed) using the following terms associated to the name of each antidiabetic drug: AND “osteoporosis”, “fractures”, “bone mineral density”, “bone markers”, “calciotropic hormones”. Papers in English with publication date before 30 April 2016 were reviewed. Recommendations were jointly discussed by the Working Group.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The document summaries the data on the potential effects of antidiabetic drugs on bone metabolism and fracture risk.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Participants" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Methods" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:42 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Fracture risk in type<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 diabetes: Update of a population-based study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "L.J. 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| 2024 Octubre | 224 | 18 | 242 |
| 2024 Septiembre | 225 | 14 | 239 |
| 2024 Agosto | 125 | 8 | 133 |
| 2024 Julio | 157 | 13 | 170 |
| 2024 Junio | 169 | 13 | 182 |
| 2024 Mayo | 199 | 8 | 207 |
| 2024 Abril | 155 | 17 | 172 |
| 2024 Marzo | 170 | 16 | 186 |
| 2024 Febrero | 156 | 11 | 167 |
| 2024 Enero | 133 | 8 | 141 |
| 2023 Diciembre | 155 | 14 | 169 |
| 2023 Noviembre | 293 | 15 | 308 |
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| 2023 Marzo | 175 | 32 | 207 |
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| 2023 Enero | 113 | 23 | 136 |
| 2022 Diciembre | 151 | 29 | 180 |
| 2022 Noviembre | 171 | 29 | 200 |
| 2022 Octubre | 243 | 55 | 298 |
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| 2022 Marzo | 96 | 24 | 120 |
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| 2022 Enero | 138 | 19 | 157 |
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| 2021 Noviembre | 130 | 22 | 152 |
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| 2021 Julio | 58 | 16 | 74 |
| 2021 Junio | 87 | 17 | 104 |
| 2021 Mayo | 112 | 18 | 130 |
| 2021 Abril | 260 | 54 | 314 |
| 2021 Marzo | 149 | 33 | 182 |
| 2021 Febrero | 78 | 22 | 100 |
| 2021 Enero | 94 | 31 | 125 |
| 2020 Diciembre | 103 | 14 | 117 |
| 2020 Noviembre | 135 | 20 | 155 |
| 2020 Octubre | 85 | 22 | 107 |
| 2020 Septiembre | 67 | 20 | 87 |
| 2020 Agosto | 76 | 20 | 96 |
| 2020 Julio | 82 | 11 | 93 |
| 2020 Junio | 90 | 20 | 110 |
| 2020 Mayo | 110 | 23 | 133 |
| 2020 Abril | 74 | 16 | 90 |
| 2020 Marzo | 85 | 25 | 110 |
| 2020 Febrero | 87 | 18 | 105 |
| 2020 Enero | 69 | 24 | 93 |
| 2019 Diciembre | 85 | 22 | 107 |
| 2019 Noviembre | 59 | 10 | 69 |
| 2019 Octubre | 85 | 9 | 94 |
| 2019 Septiembre | 71 | 10 | 81 |
| 2019 Agosto | 53 | 10 | 63 |
| 2019 Julio | 63 | 17 | 80 |
| 2019 Junio | 112 | 42 | 154 |
| 2019 Mayo | 253 | 45 | 298 |
| 2019 Abril | 88 | 10 | 98 |
| 2019 Marzo | 37 | 14 | 51 |
| 2019 Febrero | 46 | 11 | 57 |
| 2019 Enero | 19 | 4 | 23 |
| 2018 Diciembre | 16 | 12 | 28 |
| 2018 Noviembre | 24 | 15 | 39 |
| 2018 Octubre | 40 | 3 | 43 |
| 2018 Septiembre | 12 | 8 | 20 |
| 2018 Agosto | 11 | 11 | 22 |
| 2018 Julio | 20 | 9 | 29 |
| 2018 Junio | 16 | 9 | 25 |
| 2018 Mayo | 10 | 4 | 14 |
| 2018 Abril | 10 | 2 | 12 |
| 2018 Marzo | 10 | 2 | 12 |
| 2018 Febrero | 17 | 3 | 20 |
| 2018 Enero | 5 | 6 | 11 |
| 2017 Diciembre | 15 | 3 | 18 |
| 2017 Noviembre | 21 | 1 | 22 |
| 2017 Octubre | 16 | 2 | 18 |
| 2017 Septiembre | 11 | 0 | 11 |
| 2017 Agosto | 1 | 0 | 1 |
| 2017 Julio | 5 | 0 | 5 |
| 2017 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2017 Mayo | 2 | 1 | 3 |
| 2017 Abril | 4 | 0 | 4 |
| 2017 Marzo | 1 | 3 | 4 |
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