CARTA CIENTÍFICA
Hipercupremia secundaria a anticonceptivos orales: a propósito de 2 casos
Hypercupremia secondary to oral contraceptives: report of 2 cases
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A continuación se describen 2 casos de hipercupremia secundaria a la toma de ACHO y se discuten las potenciales implicaciones en su diagnóstico diferencial.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer caso trata de una mujer de 21 años que es remitida a consultas de Nutrición por desnutrición secundaria a enfermedad de Crohn (EC) con afectación colónica grave y síntomas extradigestivos (artritis monoarticular y uveítis anterior bilateral) de 2 años de evolución. En el momento de la consulta se encontraba en ensayo clínico con Mongersen (oligonucleótido antisentido, anti-Smad7) para su EC, y ACHO (0,03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg etinilestradiol/0,15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg levonorgestrel) desde hacía más de un año. La paciente refería peso habitual de 64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg con talla 1,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m y había perdido 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg el mes previo en relación con un brote de su EC. Se instauró soporte nutricional con suplementos nutricionales orales hasta la resolución del brote y recuperación ponderal. En un análisis nutricional de control, estando la paciente sin datos de actividad por su EC, destacaba niveles de albúmina y ferritina normales y no se objetivaron déficits vitamínicos de ácido fólico, vitamina B12 ni vitaminas liposolubles (A, E, D). Se detectó hipercupremia de 2,68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/l (rango 0,8 a 1,55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/l), con niveles normales de ceruloplasmina y zinc. Dado que la paciente tomaba ACHO, que potencialmente podrían aumentar los niveles de Cu, se decidió suspenderlos y reevaluar a los 3 meses, objetivándose la normalización de sus niveles (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo caso es el de una mujer de 19 años con síndrome de ovario poliquístico en tratamiento con ACHO (0,03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg etinilestradiol/3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg drospirenona) desde hacía 4 años, remitida a consultas de Nutrición por sobrepeso grado 2 (peso de 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg, talla de 1,59m e IMC 29,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>), por lo que se instauraron modificaciones del estilo de vida (dieta y ejercicio). En una analítica de control, estando la paciente asintomática, se detectó Cu de 2,39 mg/l (rango 0,8 a 1,55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/l) con ceruloplasmina normal. Tras la confirmación de los resultados, se suspendieron los ACHO y se reevaluó a los 3 meses objetivándose la normalización de la cupremia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ambos casos las determinaciones de Cu se realizaron en el mismo laboratorio. La técnica empleada para la determinación de la cupremia fue la espectrofotometría de absorción atómica. Dicho método se empleó para todas las mediciones de Cu (tanto las basales como las realizadas tras suspender los ACHO), por lo que no cabe esperar que la normalización de la cupremia se deba a un cambio en el método de medición.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cobre es el tercer oligoelemento más abundante del organismo después del zinc y el hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Se encuentra mayoritariamente unido a la ceruloplasmina y en menor medida a la albúmina o libre en plasma.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay evidencia que demuestra la influencia de los estrógenos en el metabolismo del cobre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>; así, existen diferencias entre hombres y mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, y variaciones cíclicas a lo largo del ciclo menstrual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">1,5</span></a> o durante el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. A pesar de que no consta en ficha técnica de la mayor parte de ACHO, se ha demostrado que estos incrementan los niveles de Cu plasmáticos en 0,57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/l como media. El mecanismo por el cual se produce la hipercupremia se atribuye fundamentalmente a un incremento de los niveles plasmáticos de ceruloplasmina por el efecto de los estrógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>, de forma no dosis dependiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Es probable que el tipo de progestágeno que contiene el ACHO pueda modular el efecto sobre el metabolismo del cobre, de forma que el incremento de la cupremia es mayor en aquellas pacientes que toman ACHO con progestágenos con efecto antiandrogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Los transportadores de cobre ATP7A y ATP7B posiblemente están implicados en la hipercupremia mediada por ACHO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>; existiría por tanto una susceptibilidad individual al desarrollo de este efecto secundario.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La repercusión clínica de la hipercupremia secundaria a ACHO no está clara. Se considera que los síntomas de toxicidad secundarios a hipercupremia (habitualmente digestivos) aparecen cuando los niveles plasmáticos superan los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, pudiendo ser letales por encima de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/l. Según un metanálisis publicado en 2013, la hipercupremia por ACHO no sobrepasa habitualmente los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. La cuestión es si la hipercupremia inducida por toma de ACHO durante largo tiempo puede dar lugar al depósito de cobre en los tejidos e inducir enfermedad a largo plazo, especialmente de tipo cardiovascular. Estudios epidemiológicos sugieren que existe una asociación entre los niveles de cobre y el incremento de la mortalidad por enfermedades coronarias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Sin embargo, se desconoce si esta relación se debe a un efecto directo del Cu en el proceso de arteriosclerosis o si se trata de un marcador de inflamación. Cabe destacar que se han descrito 3 casos de depósito corneal de Cu secundario a hipercupremia por ACHO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. Se desconoce si existe algún factor predisponente para el desarrollo de esta complicación en mujeres con hipercupremia secundaria a ACHO.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen múltiples causas de hipercupremia cuyo diagnóstico diferencial, en ocasiones, requiere de múltiples y costosas pruebas. Así, la identificación de los ACHO como causa de Cu elevado permite simplificar el estudio de algunas pacientes. No está claramente establecido el tiempo necesario de exposición a ACHO para producir hipercupremia, aunque según algunos estudios, no parece determinante en su aparición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Tampoco se conoce con exactitud el tiempo que debe transcurrir tras la suspensión del tratamiento para reevaluar los niveles de cobre, aunque disponemos de algunos casos reportados donde se objetiva la normalización del Cu pasadas 3 – 4 semanas de la retirada de los ACHO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. No disponemos hasta la fecha de ningún marcador que nos permita predecir qué mujeres presentarán hipercupremia secundaria a ACHO y cuáles no.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestros 2 casos se puede atribuir la hipercupremia a los anticonceptivos dada la normalización de los niveles de Cu tras su suspensión y la ausencia de otras causas que la pudiesen justificar (función hepática, niveles de ferritina y resto de parámetros analíticos normales, no evidencia de enfermedad neoplásica ni de otro tipo asociada a hipercupremia). En ambos casos no existía evidencia de repercusión clínica ni depósito corneal de Cu; sin embargo, dado el potencial efecto perjudicial que podría tener la exposición crónica se recomendó suspender los ACHO.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se dispone de evidencia suficiente para recomendar la realización sistemática de cupremia y ceruloplasmina a todas las pacientes que toman ACHO. Sin embargo, debe solicitarse en aquellas que presenten tras su inicio datos clínicos o analíticos de exceso de cobre (hepatopatía, síntomas digestivos o neurológicos, etc.).</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellas pacientes en estudio por hipercupremia que estén tomando ACHO, estos deben considerarse como una posible causa. Ante una hipercupremia atribuible a un efecto farmacológico mediado por ACHO, estos se deben retirar siempre que existan síntomas atribuibles a la hipercupremia y/o niveles >3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/l. En pacientes asintomáticas con valores plasmáticos inferiores a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/l la decisión de continuar con el tratamiento debe tener en cuenta los escasos datos disponibles del efecto a largo plazo y el potencial riesgo asociado a la hipercupremia mantenida.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ACHO: anticonceptivos hormonales orales.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 1</th><th class="td" title="table-head " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso 2</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo tratamiento con ACHO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3 meses tras suspender ACHO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo tratamiento con ACHO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3 meses tras suspender ACHO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Niveles plasmáticos de cobre (rango normalidad 0,8-1,55 mg/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Niveles plasmáticos de ceruloplasmina (rango normalidad 20-60 mg/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">52 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Niveles plasmáticos de zinc (rango normalidad 0,6-1,5 mg/l) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,85 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,78 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,94 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Niveles de cobre orina de 24 h (rango normalidad 5-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/24h) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No disponible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No disponible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No disponible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Presencia de anillo Kayser-Fleischer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1539100.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución de los datos bioquímicos de los casos 1 y 2</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Studies on serum copper during pregnancy, during the menstrual cycle, and after the administration of oestrogens" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "W. 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| 2024 Septiembre | 147 | 6 | 153 |
| 2024 Agosto | 88 | 9 | 97 |
| 2024 Julio | 114 | 13 | 127 |
| 2024 Junio | 73 | 6 | 79 |
| 2024 Mayo | 98 | 9 | 107 |
| 2024 Abril | 106 | 12 | 118 |
| 2024 Marzo | 99 | 11 | 110 |
| 2024 Febrero | 111 | 11 | 122 |
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| 2023 Diciembre | 97 | 1 | 98 |
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| 2023 Enero | 87 | 16 | 103 |
| 2022 Diciembre | 101 | 23 | 124 |
| 2022 Noviembre | 140 | 30 | 170 |
| 2022 Octubre | 77 | 46 | 123 |
| 2022 Septiembre | 100 | 33 | 133 |
| 2022 Agosto | 88 | 27 | 115 |
| 2022 Julio | 62 | 19 | 81 |
| 2022 Junio | 117 | 27 | 144 |
| 2022 Mayo | 64 | 17 | 81 |
| 2022 Abril | 112 | 24 | 136 |
| 2022 Marzo | 156 | 26 | 182 |
| 2022 Febrero | 122 | 6 | 128 |
| 2022 Enero | 134 | 16 | 150 |
| 2021 Diciembre | 118 | 15 | 133 |
| 2021 Noviembre | 108 | 17 | 125 |
| 2021 Octubre | 82 | 34 | 116 |
| 2021 Septiembre | 75 | 16 | 91 |
| 2021 Agosto | 73 | 13 | 86 |
| 2021 Julio | 70 | 10 | 80 |
| 2021 Junio | 57 | 19 | 76 |
| 2021 Mayo | 101 | 17 | 118 |
| 2021 Abril | 149 | 20 | 169 |
| 2021 Marzo | 103 | 25 | 128 |
| 2021 Febrero | 58 | 14 | 72 |
| 2021 Enero | 52 | 13 | 65 |
| 2020 Diciembre | 75 | 14 | 89 |
| 2020 Noviembre | 100 | 14 | 114 |
| 2020 Octubre | 27 | 5 | 32 |
| 2020 Septiembre | 48 | 11 | 59 |
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| 2020 Julio | 49 | 5 | 54 |
| 2020 Junio | 35 | 11 | 46 |
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| 2020 Abril | 27 | 9 | 36 |
| 2020 Marzo | 43 | 8 | 51 |
| 2020 Febrero | 42 | 7 | 49 |
| 2020 Enero | 36 | 6 | 42 |
| 2019 Diciembre | 42 | 15 | 57 |
| 2019 Noviembre | 42 | 10 | 52 |
| 2019 Octubre | 49 | 8 | 57 |
| 2019 Septiembre | 42 | 4 | 46 |
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| 2018 Noviembre | 13 | 17 | 30 |
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| 2018 Septiembre | 14 | 0 | 14 |
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