ORIGINAL
Efectos agudos y a largo plazo del tratamiento con zolendronato en pacientes adultos con osteogénesis imperfecta. Estudio español observacional con 5 años de seguimiento
Acute and long-term effects of zoledronate in adult patients with osteogenesis imperfecta. An observational Spanish study with five years of follow-up
Isabel Pavón de Paz
, José Antonio Rosado Sierra, Carmen Pérez Blanco, Naiara Modroño Móstoles, Guadalupe Guijarro de Armas, Cristina Navea Aguilera
Autor para correspondencia
Sección de Endocrinología, Hospital Universitario de Getafe, Getafe, Madrid, España
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In the chart each spoke represents one of the variables. 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Spearman's correlation test; *<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.05 was considered statistically significant.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Kathryna Fontana Rodrigues, Nathalia Teixeira Pietrani, Laura Machado Lara Carvalho, Adriana Aparecida Bosco, Valéria Cristina Sandrim, Cláudia Natália Ferreira, Karina Braga Gomes" "autores" => array:7 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Kathryna Fontana" "apellidos" => "Rodrigues" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Nathalia Teixeira" "apellidos" => "Pietrani" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Laura Machado Lara" "apellidos" => "Carvalho" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Adriana Aparecida" "apellidos" => "Bosco" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Valéria Cristina" "apellidos" => "Sandrim" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Cláudia Natália" "apellidos" => "Ferreira" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "Karina Braga" "apellidos" => "Gomes" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2530016418301927?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/25300164/0000006600000002/v1_201901250635/S2530016418301927/v1_201901250635/en/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">ORIGINAL</span>" "titulo" => "Efectos agudos y a largo plazo del tratamiento con zolendronato en pacientes adultos con osteogénesis imperfecta. 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Es debida a la mutación de genes que intervienen en la formación del colágeno tipo 1, la principal proteína estructural de la piel y el hueso. Afecta a uno de cada 15.000-20.000 nacidos vivos y aunque su característica principal y común es la fragilidad ósea, se han descrito varios tipos en función de sus características clínicas, radiológicas y genéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>. Generalmente la OI es causada por mutaciones heterocigotas en los genes que codifican para las cadenas α1 y α2 del procolágeno tipo 1 (genes <span class="elsevierStyleItalic">COL1A1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">COL1A2</span>) con herencia autosómica dominante aunque también se han identificado otros genes implicados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">1–4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alta incidencia de dolor óseo, fracturas y deformidades óseas progresivas obliga a plantear tratamiento farmacológico aunque no está claramente establecido cuál debe ser el tratamiento de elección en estos casos. Dado que la mayor parte de estos pacientes presentan osteoporosis o baja densidad mineral ósea (DMO), con aumento del remodelado óseo, parece lógico plantear el tratamiento farmacológico antirreabsortivo. Los bifosfonatos han sido los fármacos más utilizados hasta el momento y varios estudios han mostrado sus efectos favorables, tanto cuando se administran por vía oral como intravenosa (iv), sobre la DMO, los parámetros de remodelado óseo e incluso la histomorfometría, por lo que estos fármacos se consideran hoy en día la terapia de elección para el tratamiento de pacientes adultos con OI y baja DMO, aunque faltan datos concluyentes sobre su efecto en la prevención de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5–8</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos, tanto agudos como a largo plazo (evolución de la DMO y parámetros bioquímicos de remodelado y metabolismo óseo) del tratamiento con ácido zoledrónico en pacientes adultos con diagnóstico de OI, así como su seguridad.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Pacientes y métodos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un estudio observacional, prospectivo en el que se incluyeron pacientes adultos diagnosticados de OI (tipos I, III o IV) en base a sus características clínicas y su historia familiar y de fracturas. Se evaluó en cada caso la presencia de escleróticas azules, dentinogénesis imperfecta, talla baja, cifoescoliosis u otras deformidades óseas e hipoacusia confirmada por audiometría para clasificación del tipo de OI.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Criterios de inclusión</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleUnderline">></span>17 años.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio densitométrico con T score a nivel de columna lumbar y/o fémur total <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-2.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio hormonal que descartara otras causas de osteoporosis (hiperparatiroidismo primario, hipertiroidismo, déficit de hormona de crecimiento (GH), hipogonadismo e hipercortisolismo).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Que firmaran un documento de consentimiento informado ante testigo, tramitándose la solicitud del fármaco (ácido zoledrónico) para uso compasivo, que fue aceptado en cada caso por las autoridades competentes.</p></li></ul></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Criterios de exclusión</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deseo genésico en mujeres (a las mujeres premenopáusicas se les insistió en la toma de medidas anticonceptivas).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fracturas en periodo de consolidación.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina inferior a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml /min.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad concomitante grave.</p></li></ul></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Administración del tratamiento</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se les administró ácido zoledrónico (4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, diluido en suero salino 0,9%, iv en infusión continua durante al menos 15 min) cada 6 meses durante los 3 primeros años, pasando después a dosis anuales forzando la ingesta hídrica durante las h previas y posteriores a la administración del fármaco. Todos los pacientes recibieron suplementos diarios de calcio (500-1000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) y vitamina D (400-800 UI).</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se registraron tratamientos antirreabsortivos previos.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Densitometría</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó densitometría radiológica de doble energía previa al inicio del tratamiento y posteriormente de forma anual con densitómetro HOLOGIC en fémur (coeficiente de variación 1,72%) y/o columna lumbar (L2-L4) (coeficiente de variación 1,37%). La medida de la DMO se expresa en gramos/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>. En los pacientes portadores de prótesis femorales bilaterales solo pudo medirse DMO a nivel lumbar. En los paciente que habían sido intervenidos por deformidades de columna, con implante de material metálico, únicamente se midió la DMO en cadera.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Parámetros bioquímicos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se determinaron de forma basal y posteriormente cada 12 meses, calcio total, fósforo, PTHi (inmunoanálisis de quimioluminescencia, SIEMENS®), 25OH-vitamina D (inmunoanálisis de quimioluminiscencia, SIEMENS®), fosfatasa alcalina ósea (electroinmunoanálisis, SIEMENS®), β-cross-laps (electroquimioluminiscencia, SIEMENS®) y hemograma en ayunas antes de la infusión del fármaco, así como deoxipiridolina (quimioluminiscencia, SIEMENS®) en la segunda muestra de orina de la mañana. Asimismo 24 y 48 h tras la 1.ª infusión se realizó analítica de control con calcio total, creatinina, fósforo y hemograma en ayunas.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Seguridad</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de los parámetros analíticos se registraron los <span class="elsevierStyleItalic">efectos secundarios</span> clínicos en las primeras 48 h tras las primeras infusiones del fármaco: presencia de fiebre o febrícula, cefalea, astenia y dolores musculares o osteoarticulares (síndrome pseudogripal), náuseas u otros síntomas gastrointestinales o molestias oculares.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se registraron las <span class="elsevierStyleItalic">nuevas fracturas</span> durante el seguimiento.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Estudio estadístico</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados se muestran como media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviación estándar. En la comparación de los valores se utilizó el test estadístico t de Student para muestras pareadas, previa comprobación del supuesto de normalidad mediante la prueba de Shapiro-Wilk. En caso de no cumplirse se utilizó el estadístico de Fisher-Pitman para muestras pareadas. Para evaluar la asociación entre el tratamiento previo con bifosfonatos y la presencia de síndrome pseudogripal se utilizó el test exacto de Fisher. Para evaluar la asociación entre el tratamiento previo con bifosfonatos con los valores de DMO durante el seguimiento se aplicó un modelo de regresión lineal utilizando como variable independiente el valor de DMO previo al inicio del tratamiento, la variable dependiente la DMO durante el seguimiento y la variable de ajuste el tratamiento previo con bifosfonatos. Se consideró significación estadística un valor de p<span class="elsevierStyleUnderline"><</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presentarán los datos de extensión de un estudio previo en el que se incluían 10 pacientes con periodo de seguimiento máximo de 36 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Veinte pacientes (6 varones y 14 mujeres), con edades comprendidas entre 17 y 60 años, recibieron tratamiento. Sus características basales se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Todas las mujeres, excepto una, eran premenopáusicas. Nueve pacientes habían recibido tratamiento previo con bifosfonatos orales. La mitad de los pacientes (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10) tienen un tiempo de seguimiento superior a 5 años.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Efectos agudos de la infusión de zolendronato</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de calcio total disminuyeron de manera significativa tanto a las 24 como a las 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la primera infusión con respecto a los basales. En 3 pacientes (2 a las 24 y uno a las 48 h) se objetivaron niveles de calcemia inferiores a 8,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, con normalización espontánea en las siguientes 24 h. Ningún paciente desarrolló clínica de hipocalcemia. Los valores-recuento de hematíes a las 24 h y los de plaquetas a las 24 y 48 h descendieron significativamente, sin alcanzar en ningún paciente el límite inferior del rango de normalidad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). En 7 pacientes apareció sintomatología compatible con síndrome pseudogripal, en 3 pacientes molestias gastrointestinales y en ningún caso molestias oculares tras la infusión. Los pacientes que habían sido tratados previamente con bifosfonatos tuvieron menos riesgo de presentar síndrome pseudogripal, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (OR: 13,7 IC 95%: 1,7-113, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,02). Tras la segunda dosis presentaron sintomatología compatible con síndrome pseudogripal solo 3 pacientes, apareciendo únicamente en un paciente después de una tercera dosis.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Efectos a largo plazo del tratamiento con zolendronato</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se evidenciaron diferencias significativas en los niveles de calcio ni de 25OH-vitamina D a lo largo del seguimiento. Los valores de fósforo disminuyeron de manera significativa al año de seguimiento, sin alcanzar el límite inferior de la normalidad (2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) en ningún paciente. Los niveles de PTHi aumentaron a los 3 años de manera significativa (42,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7,4 vs. 32,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 pg/ml; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05). Los niveles de β−cross-laps disminuyeron significativamente al año de seguimiento. No se evidenciaron cambios significativos en los valores de desoxipiridolina y fosfatasa alcalina ósea (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores de DMO en columna lumbar mostraron un incremento medio del 6,7, 5,7 y 9% al año, 3 años y 5 años de tratamiento respectivamente, siendo los resultados estadísticamentes significativos. Al analizar los valores de cadera total, se observó un incremento de DMO al año, 3 años y 5 años de tratamiento del 3, 10,1 y 11%, alcanzando solamente la significación estadística a los 3 años de tratamiento. Con respecto a la DMO medida en cuello femoral, se objetivó un incremento al año y 3 años de tratamiento del 1,2 y 11,1% respectivamente, siendo los resultados estadísticamente significativos tras 3 años de tratamiento. Al 5.° año de tratamiento se observa una tendencia, sin significación estadística, a la disminución de DMO (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> y <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a> a, b y c). El tratamiento previo con bifosfonatos no influyó en los resultados. Solo un paciente ha presentado nuevas fracturas durante el seguimiento tras un traumatismo grave.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusión</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los pacientes adultos con OI tienen osteoporosis por varios motivos: no alcanzaron una masa ósea adecuada durante la infancia, han tenido periodos de inmovilización tras fracturas repetidas y además muchos de ellos han tenido o tienen una actividad física muy limitada. El estudio histomorfométrico óseo de estos pacientes muestra un aumento del remodelado óseo que puede ser también causa de pérdida de masa ósea. Se calcula que más del 25% de las fracturas en pacientes con OI ocurren durante la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de la OI debe ser multidisciplinar con el objetivo de mejorar la calidad de vida, la fortaleza muscular, la movilidad y la independencia del paciente y de reducir el dolor y el número de fracturas. Se plantean una serie de medidas generales como abandono del hábito tabáquico en los paciente fumadores, evitar el exceso de alcohol, realizar ejercicio físico moderado, según las circunstancias de cada paciente, al menos 30 min al día y/o fisioterapia, mantenimiento de un peso adecuado y aporte suficiente tanto de calcio como de vitamina D<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11–13</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No está claramente establecido cuál debe ser el abordaje farmacológico de estos pacientes pero, debido al aumento del remodelado óseo que presentan, se plantean preferentemente los tratamientos antirreasortivos.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora los fármacos más utilizados en los afectados de OI son los bifosfonatos, administrados tanto por vía oral como intravenosa. En niños se han mostrado eficaces para aumentar la DMO y algunos estudios han demostrado también efectos beneficiosos sobre el crecimiento, la talla final, la movilidad, la calidad de vida y posiblemente, sobre la incidencia de fracturas (aunque esto es aún objeto de controversia)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14–19</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El acido zoledrónico es un bifosfonato de 3.ª generación con una gran potencia (100-1000 veces superior a pamidronato), gran afinidad por el hueso y acción prolongada (de 6 a 12 meses en series de adultos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Ha demostrado su eficacia en osteoporosis posmenopáusica y secundaria a enfermedades hematológicas, tratamiento con glucocorticoides, hipogonadismos y pacientes trasplantados, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">21–25</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha demostrado una eficacia y un perfil de seguridad del ácido zoledrónico similares a pamidronato en una serie de niños con OI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. Sus efectos secundarios son similares a los descritos para otros bisfosfonatos de uso intravenoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Los más frecuentes son reacciones de fase aguda en forma de cuadro pseudogripal con febrícula, astenia, cefalea o mialgias que aparecen en las primeras 24-72 h de la infusión y que desaparecen en menos de 3 días. El 35% de los pacientes de nuestro estudio presentaron alguno de estos síntomas en grado leve y 15% clínica gastrointestinal también leve. La frecuencia de aparición disminuye con las siguientes dosis. Como posible efecto secundario está descrita la hipocalcemia transitoria. Nosotros evidenciamos una disminución de los niveles de calcio a las 24 y 48 h de la primera infusión con recuperación espontánea. Tres pacientes presentaron hipocalcemia bioquímica leve sin repercusión clínica. Es de destacar que todos los pacientes recibieron tratamiento con suplementos de calcio y vitamina D, lo que posiblemente pudo minimizar este efecto hipocalcemiante. También se han descrito aumentos transitorios de la creatinina en un 1,2% de pacientes tratados con zolendronato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. En todos nuestros pacientes se forzó la ingesta hídrica pre- y postinfusión sin que se evidenciara deterioro de la función renal en ningún caso. Tampoco se objetivaron alteraciones relevantes en los recuentos hematológicos.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios sobre los efectos, a largo plazo, del tratamiento con bifosfonatos en adultos con OI son escasos y nuestro trabajo es el que, de los publicados hasta la fecha, muestra resultados con mayor tiempo de seguimiento. Como limitaciones se encuentran el pequeño tamaño muestral debido a la baja prevalencia de la enfermedad y el no disponer de grupo control. En nuestro trabajo hemos objetivado un aumento significativo de la DMO en columna lumbar al año del tratamiento que se mantiene a los 3 y 5 años, con incrementos de 6,7, 5,7 y 9% respectivamente. Al analizar la densidad mineral ósea a nivel de cadera total, también se demuestra mejoría con incrementos de 3, 10,1 y 11% al año, 3 y 5 años. Los resultados obtenidos a nivel de cuello femoral tras 5 años de tratamiento podrían ser explicados por el pequeño tamaño muestral.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio de Adami et al., 23 hombres y 23 mujeres premenopáusicas (tipos I, III y IV) fueron aleatorizados para recibir neridronato 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv cada 3 meses o placebo (ratio 2:1) durante un año. Ambos grupos recibieron tratamiento durante el segundo año. La media de la población del estudio fue 35 años y la media del T-score de la columna lumbar era de -3.4. La DMO aumentó de forma significativa en el grupo de tratamiento comparado con el grupo control. Después de dos años, la DMO aumentó 6,4% en hombres y 7,5% en mujeres en el grupo de tratamiento, siendo significativamente menor la incidencia de fracturas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. En un estudio de extensión a 3 años publicado recientemente por Viapiana et al. se trataron 114 pacientes objetivando efectos positivos de neridronato sobre la DMO y los marcadores de remodelado óseo con un perfil de seguridad adecuado. No fueron capaces de demostrar un efecto significativo sobre el riesgo de fracturas. El porcentaje de pacientes con fracturas no cambió, aunque el número de fracturas por paciente sí disminuyó significativamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Nuestro estudio no estaba diseñado para valorar la influencia del tratamiento sobre las fracturas, aunque cabe señalar que solo un paciente ha presentado nueva fractura desde el inicio del tratamiento y en relación con un traumatismo grave.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio observacional, 90 adultos con OI (tipos I, III y IV) fueron tratados con diferentes bifosfonatos: pamidronato iv (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28), alendronato oral (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10), risedronato oral (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17) o no tratados (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35) durante una media de 52 meses. Pudo constatarse un aumento significativo de DMO por año de tratamiento en todos los pacientes con OI tratados con pamidronato, pero solo en los tipo I de los tratados con bifosfonatos orales. La tasa de fracturas disminuyó únicamente en los tipos III y IV (los más graves) tratados con pamidronato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Más recientemente, 60 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con alendronato 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a la semana por vía oral o ácido zoledrónico 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en infusión intravenosa anual (2:1) durante 2 años. Un total de 52 pacientes completaron el estudio. La DMO en columna lumbar, cuello femoral y cadera se elevó de forma equivalente en ambos grupos de tratamiento, 10,5%, 13,2% y 14,7% en el grupo de alendronato y 11,3%, 13,7% y 11,7% en el grupo de zoledrónico. En comparación con las tasas de fracturas previas, la incidencia de fracturas clínicas disminuyó significativamente en ambos grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia con otros fármacos antirreabsortivos como denoxumab es limitada a pequeñas series de casos de niños con OI tipo VI donde se presentan resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>. No existen publicaciones en relación con este tratamiento en pacientes adultos con OI.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro trabajo, utilizando tratamiento osteoanabólico con teriparatide, 79 pacientes adultos con OI fueron aleatorizados a recibir 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg de PTH recombinante o placebo durante 18 meses en un ensayo doble ciego. Los pacientes, particularmente aquellos con enfermedad más leve (tipo I), experimentaron un incremento de DMO (en columna lumbar 6,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,0% vs. 2,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,0%; p<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,05 y en cadera 2,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,0% vs. -2,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,0%; p<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001) pero no hubo diferencias en pacientes más graves afectados con los tipos III y IV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclusiones</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ácido zoledrónico es un fármaco cómodo y eficaz para el tratamiento de la osteoporosis en pacientes adultos con OI ya que induce un aumento de DMO significativo tanto a nivel lumbar como en cadera. Su perfil de seguridad es aceptable. La dosis óptima, el intervalo entre dosis, la duración del tratamiento y la seguridad a largo plazo están por establecerse.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son necesarios estudios con mayor número de pacientes y a largo plazo que permitan confirmar y contrastar nuestros hallazgos.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1140493" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1071763" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1140494" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0025" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Patients and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1071764" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Criterios de inclusión" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Criterios de exclusión" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Administración del tratamiento" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Densitometría" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Parámetros bioquímicos" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Seguridad" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Estudio estadístico" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Efectos agudos de la infusión de zolendronato" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Efectos a largo plazo del tratamiento con zolendronato" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-03-21" "fechaAceptado" => "2018-05-22" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1071763" "palabras" => array:5 [ 0 => "Osteogénesis imperfecta" 1 => "Tratamiento" 2 => "Adultos" 3 => "Zolendronato" 4 => "Densidad mineral ósea" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1071764" "palabras" => array:5 [ 0 => "Osteogenesis imperfecta" 1 => "Treatment" 2 => "Adults" 3 => "Zoledronic acid" 4 => "Bone mineral density" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad genética que cursa con baja densidad mineral y fragilidad ósea. Varios trabajos han demostrado la eficacia de los bisfosfonatos para mejorar la densidad mineral ósea (DMO). El objetivo de este estudio es evaluar la evolución de la DMO y parámetros bioquímicos de metabolismo óseo, en pacientes adultos con OI tratados con ácido zoledrónico intravenoso (iv) durante un periodo medio de 5 años, así como valorar la seguridad de dicho tratamiento.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Pacientes y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudio prospectivo, observacional en pacientes adultos con OI con osteoporosis u osteopenia, con T-score<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-2, a los que se administró ácido zoledrónico (4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv) cada 6 meses durante 3 años y posteriormente de forma anual. Se registraron a las 24 y 48 h los cambios agudos en calcio, fósforo, creatinina y hemograma así como los efectos secundarios tras la infusión. Se realizó densitometría basal y cada año. Se determinaron basal y anualmente calcio, fósforo, paratohormona (PTHi), 25OH-vitamina D y marcadores de remodelado óseo (fosfatasa alcalina ósea, ß-cross-lap y deoxipiridolina en orina).</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se registraron las nuevas fracturas.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Resultados</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se trataron 20 pacientes, 6 hombres y 14 mujeres con una mediana de seguimiento de 5 años. Los niveles de calcio y las plaquetas disminuyeron significativamente a las 24 y 48 h tras la primera infusión. El recuento de hematíes disminuyó a las 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Estos cambios no fueron clínicamente relevantes. Siete pacientes presentaron un cuadro pseudogripal tras la primera dosis. La DMO medida en columna lumbar mostró un aumento significativo (6,7%) a los 12 meses de seguimiento (0,741<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,178 vs. 0,791<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,003) así como a los tres (5,7%) y 5 años (9%) de seguimento. 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Solo un paciente ha presentado nuevas fracturas.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conclusiones</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El ácido zoledrónico es un tratamiento cómodo, seguro y eficaz para mejorar la DMO en pacientes adultos con OI.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Osteogenesis imperfecta (OI) is an inherited disorder that causes low mineral density and bone fragility. Previous studies have shown the efficacy of bisphosphonates to increase bone mineral density (BMD). This study assessed changes over time in BMD and biochemical markers of bone metabolism in adult patients with osteogenesis imperfecta treated with intravenous zoledronic acid and the safety of this treatment.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Patients and methods</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A prospective, observational study in patients with OI, osteoporosis or osteopenia (T score <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>-2) who were administered zoledronic acid infusions (4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg IV) every 6 months for three years and annually thereafter. Densitometry was performed annually. Acute changes in complete blood count and calcium, phosphate, and creatinine levels, as well as side effects of the infusion, were recorded 24 and 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h after treatment. Calcium, phosphate, parathyroid hormone (iPTH), 25OH-vitamin D and bone turnover markers (bone alkaline phosphatase, ß-crosslaps and urinary deoxypyridinoline) were measured at baseline and every 12 months.</p><p id="spar0090" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adverse events and new fractures were recorded.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Results</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Twenty patients (6 men and 14 women) were treated. Median follow-up time was five years. Calcium levels and platelet counts significantly decreased 24 and 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hours after the first infusion, and the red blood cell count decreased at 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hours. These changes were not clinically relevant. Seven patients experienced a flu-like episode after the first dose. Treatment induced significant increases in BMD in the lumbar spine (6.7%) after 12 months of follow-up (0.791<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.178 vs. 0.791<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.003) and at three (5.7%) and five years (9%) of follow-up. Femoral neck BMD significantly increased after 3 years (11.1%): 0.648<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.148 vs. 0.720<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.138<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.01. In total hip, increase in BMD (10.1%) was significant after three years of treatment (0.706<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.118 vs. 0.720<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.138, p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>.01). There were no significant differences in calcium and 25OH-vitamin D levels during follow-up, phosphorus significantly decreased after one year, and iPTH increased at three years. ß-crosslaps decreased after one year of treatment. Only one patient sustained new fractures.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conclusions</span><p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Zoledronic acid is a convenient, safe, and effective treatment that increases BMD in adult patients with OI.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0025" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Patients and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3170 "Ancho" => 1425 "Tamanyo" => 219114 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución de la DMO. a) Columna. b) Cadera. c) Cuello femoral.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo (n/%)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Masculino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 (30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Femenino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14 (70) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tipo OI (n/%)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 (40) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tipo 3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tipo 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 (25) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Desconocida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 (10) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Edad (años) al inicio de tratamiento (media/DE)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35,2 (11,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Seguimiento (años) (mediana/RI)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,5 (5,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento previo con bifosfonatos (n/%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13 (65) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">DMO columna (g/cm</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">) (media/DE)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,741 (0,178) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">DMO cadera total (g/cm</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">) (media/DE)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,665 (0,174) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">DMO cuello femoral (g/cm</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">) (media/DE)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,759 (0,159) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1946198.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características de los pacientes al inicio del tratamiento</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes que intervienen en el análisis; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>t de Student para muestras pareadas.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">24 h<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">48 h<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Calcio (mg/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,4 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,2 (0,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,01<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">*</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,5 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,1 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fósforo (mg/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,9 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,8 (0,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,2 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,2 (0,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,82 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Creatinina (mg/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,68 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,66 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,47<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">*</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,71 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,66 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hematíes (x10<span class="elsevierStyleSup">6</span>/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,729 (8,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,525 (8,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,01<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">*</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,762 (0,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,658 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Leucocitos (mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7331 (1701) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7378 (2037) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,85<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">*</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7954 (1687) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7708 (1423) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Plaquetas (x10<span class="elsevierStyleSup">3</span>/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">282,9 (81,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">265,5 (76,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">279,3 (83,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">258,8 (76,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1946197.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">: test de aleatorización de Fisher-Pitmann.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Efectos bioquímicos agudos tras la administración de ácido zoledrónico iv</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes que intervienen en el análisis; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>t de Student para muestras pareadas.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1 año<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3 años<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">5 años<br>media(DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Calcio (mg/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,4 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,3 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,6 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,3 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,6 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,2 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fósforo (mg/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,9 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,6 (0,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,1(0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,7(0,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,0 (0,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,7 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,25<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">*</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Vitamina D (ng/dl) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31,7 (22,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27,0 (15,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33,8 (24,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">29,1 (15,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">43,4 (31,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27 (3,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PTH (pg/ml) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33,3 (21,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32,8 (16,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32,7 (26,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">42,5 (24,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26,8 (16,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">41,1 (21,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Deoxipiridolina (nM/mM Cr) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,0 (3,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,8 (4,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,85 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,83 (2,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,3 (3,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,09 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,4 (1,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,4 (1,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">FA ósea (ng/ml) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,2 (12,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15,2 (13,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,81<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">*</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,6 (4,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,1 (4,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,82 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,9 (0,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10,3 (2,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">β-cross-laps (ng/ml) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,19 (0,15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,07 (0,06) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,09 (0,07) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,10 (0,07) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1946196.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "*" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Test de aleatorización de Fisher-Pitmann.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Efectos bioquímicos a largo plazo tras la administración de ácido zoledrónico iv</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0085" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes que intervienen en el análisis; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>:<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>t de Student para muestras pareadas.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1 año<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3 años<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Basal<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">5 años<br>Media (DE) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DMO columna (g/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,741(0,178) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,791(0,140) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">*</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,760(0,130) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,803(0,104) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,758(0,142) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,826(0,101) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,02 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DMO cadera total (g/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,724(0,134) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,746(0,099) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,706(0,118) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,777(0,131) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,725(0,117) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,805(0,137) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DMO cuello femoral (g/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,652(0,170) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,660(0,122) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,74 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,648(0,148) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,720(0,138) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,635(0,159) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,620(0,177) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,64 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1946195.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "*" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">: test de aleatorización de Fisher-Pitmann.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Efectos en la densidad mineral ósea a largo plazo tras la administración de ácido zoledrónico iv</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:31 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Osteogenesis imperfecta: comprehensive management" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "J.C. 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| 2024 Octubre | 368 | 22 | 390 |
| 2024 Septiembre | 448 | 9 | 457 |
| 2024 Agosto | 452 | 11 | 463 |
| 2024 Julio | 726 | 11 | 737 |
| 2024 Junio | 554 | 4 | 558 |
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| 2024 Abril | 559 | 8 | 567 |
| 2024 Marzo | 608 | 12 | 620 |
| 2024 Febrero | 646 | 9 | 655 |
| 2024 Enero | 644 | 8 | 652 |
| 2023 Diciembre | 485 | 12 | 497 |
| 2023 Noviembre | 654 | 7 | 661 |
| 2023 Octubre | 645 | 13 | 658 |
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| 2023 Julio | 496 | 6 | 502 |
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| 2023 Marzo | 281 | 9 | 290 |
| 2023 Febrero | 242 | 17 | 259 |
| 2023 Enero | 163 | 4 | 167 |
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| 2022 Noviembre | 240 | 13 | 253 |
| 2022 Octubre | 227 | 16 | 243 |
| 2022 Septiembre | 238 | 15 | 253 |
| 2022 Agosto | 143 | 12 | 155 |
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| 2022 Junio | 174 | 6 | 180 |
| 2022 Mayo | 143 | 9 | 152 |
| 2022 Abril | 110 | 15 | 125 |
| 2022 Marzo | 154 | 19 | 173 |
| 2022 Febrero | 144 | 6 | 150 |
| 2022 Enero | 118 | 7 | 125 |
| 2021 Diciembre | 97 | 8 | 105 |
| 2021 Noviembre | 97 | 11 | 108 |
| 2021 Octubre | 87 | 10 | 97 |
| 2021 Septiembre | 56 | 6 | 62 |
| 2021 Agosto | 64 | 13 | 77 |
| 2021 Julio | 45 | 4 | 49 |
| 2021 Junio | 57 | 9 | 66 |
| 2021 Mayo | 61 | 6 | 67 |
| 2021 Abril | 112 | 24 | 136 |
| 2021 Marzo | 106 | 23 | 129 |
| 2021 Febrero | 83 | 10 | 93 |
| 2021 Enero | 80 | 24 | 104 |
| 2020 Diciembre | 62 | 12 | 74 |
| 2020 Noviembre | 31 | 10 | 41 |
| 2020 Octubre | 23 | 7 | 30 |
| 2020 Septiembre | 36 | 10 | 46 |
| 2020 Agosto | 48 | 12 | 60 |
| 2020 Julio | 48 | 13 | 61 |
| 2020 Junio | 45 | 8 | 53 |
| 2020 Mayo | 47 | 8 | 55 |
| 2020 Abril | 36 | 4 | 40 |
| 2020 Marzo | 48 | 4 | 52 |
| 2020 Febrero | 51 | 7 | 58 |
| 2020 Enero | 46 | 8 | 54 |
| 2019 Diciembre | 39 | 7 | 46 |
| 2019 Noviembre | 40 | 4 | 44 |
| 2019 Octubre | 51 | 15 | 66 |
| 2019 Septiembre | 36 | 16 | 52 |
| 2019 Agosto | 18 | 7 | 25 |
| 2019 Mayo | 1 | 0 | 1 |
| 2019 Marzo | 4 | 0 | 4 |
| 2019 Febrero | 30 | 10 | 40 |
| 2019 Enero | 10 | 2 | 12 |
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