Rendimiento de las metanefrinas libres plasmáticas en el diagnóstico de los feocromocitomas y paragangliomas en la población asturiana

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Estos tumores están localizados en la médula suprarrenal (FEO, 80-85%) o en los ganglios del sistema nervioso simpático del tórax, abdomen y pelvis (PGL, 15-20%), y suelen producir cantidades anormalmente elevadas de catecolaminas y de sus metabolitos. Los PGL localizados en la cabeza y en la base del cráneo tienen un origen parasimpático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">2</a>.Los signos y síntomas típicos de los FEO/PGL son bien conocidos, aunque poco específicos. La secreción episódica de catecolaminas es la responsable de la mayoría de estos síntomas, incluyendo grandes fluctuaciones en los valores de presión arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">3,4</a> y la tríada clásica de palpitaciones (58%), cefalea (52%) y diaforesis (49%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">5</a>. Sin embargo, tan solo el 30-40% de los pacientes van a presentar estos 3 síntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">3,6</a>. Además, la identificación clínica de un FEO/PGL no es fácil, ya que aproximadamente la mitad de los pacientes presentan hipertensión arterial (HTA) paroxística o normotensión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180">7,8</a>, y los estudios de autopsias muestran que aproximadamente un 0,05% de los fallecidos presentan un FEO/PGL no diagnosticado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">9</a>. Actualmente, se considera que hasta un 40% de los FEO/PGL son hereditarios, siendo el 60% restante casos espontáneos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">10</a>.Los FEO/PGL se producen con mayor frecuencia en individuos con edades comprendidas entre los 40 y 50 años, con una incidencia ligeramente superior en mujeres (55%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">11</a>. Presentan una prevalencia diferente según la población estudiada. 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Los métodos bioquímicos tradicionalmente utilizados han sido el análisis del ácido vanilmandélico (AVM), catecolaminas y metanefrinas (MN) totales urinarias, así como la determinación de las catecolaminas plasmáticas.Sin embargo, en los últimos años varias publicaciones han mostrado que las MN fraccionadas en orina de 24h y las metanefrinas libres plasmáticas (MLP) son pruebas bioquímicas con un mayor rendimiento diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">14–18</a>.De hecho, según las recomendaciones actuales de la Sociedad Americana de Endocrinología, el estudio bioquímico inicial de un FEO/PGL debe incluir la medida de una de estas 2 pruebas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">19</a>.Dado que los FEO/PGL son tumores potencialmente mortales, especialmente si el paciente desarrolla una crisis adrenérgica, el diagnóstico temprano es muy importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">20</a>. La disponibilidad de pruebas bioquímicas con un buen rendimiento diagnóstico, y en las que la extracción de la muestra sea rápida y sencilla, resultaría muy útil para conseguir este diagnóstico precoz. El laboratorio de Medicina del Servicio de Bioquímica Clínica del Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA) ha sido, según nuestro conocimiento, el primer laboratorio de España en incorporar la determinación por espectrometría de masas de las MLP a su cartera de servicios. El objetivo del presente trabajo fue la validación clínica de la prueba de MLP, implantada en el año 2015, mediante la revisión del rendimiento diagnóstico de esta prueba a lo largo de sus 2 primeros años de utilización y comparación de dicho rendimiento con el obtenido con otras pruebas bioquímicas clásicas utilizadas con el mismo fin. Además, se verificó la transferibilidad de los valores de referencia utilizados para la MN y normetanefrina (NMN) plasmáticas y se estimaron sus parámetros de variabilidad biológica.Materiales y métodosCondiciones preanalíticasLa extracción de la muestra para la determinación de las MN y catecolaminas plasmáticas se realizó en un tubo de tapón malva (conteniendo K3-EDTA). Para dicha extracción se solicita que el paciente no haya comido previamente chocolate, plátanos, vainilla, piña, nueces, café o té. Tampoco debe haber ingerido bebidas alcohólicas. Además, se solicita la supresión de medicamentos como levodopa, hidracina y sus derivados, inhibidores de la monoaminooxidasa y prodorperazina. La extracción se realizó con el paciente en posición supina tras un reposo mínimo de 15min.La determinación de las MN, catecolaminas y AVM urinarios se realizó en orinas de 24h recogidas en envases específicos de 3L, color topacio, con toma de vacío, que contienen 10mL de HCl 6N como conservante estabilizador.Métodos analíticosLas MLP fueron cuantificadas en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo, modelo QTRAP 5500 (AB Sciex), acoplado a un cromatógrafo de líquidos, modelo Ekspert ultra LC 100 (Eksigent). El método fue desarrollado y validado en nuestro laboratorio. Brevemente, incluye una separación inicial de las MN (500μL de plasma-EDTA) por medio de cartuchos de extracción en fase sólida (SampliQ WCX, 30mg, 1ml [Agilent]). Una vez extraídas, las MN son separadas cromatográficamente (en gradiente) mediante el uso de 2 fases móviles: formiato amónico con ácido fórmico al 0,2%, pH=3,2 (solución A) y metanol con ácido fórmico al 0,2% (solución B). Estas fases móviles se preparan con reactivos de alta pureza: metanol LiChrosolv® (Merck-Millipore), agua ultrapura Milli-Q®, ácido fórmico Suprapur® (Merck-Millipore) y formiato amónico, pureza≥99% (Fluka). La precolumna y columna cromatográfica utilizadas fueron: Pursuit 3 PFP MetaGuard 10×2mm y Pursuit 3 PFP, 2×150mm (Agilent), respectivamente. Los calibradores son preparados a partir de material de referencia certificado: Catecholamine Mix 2 (Metanephrines) solution (Sigma-Aldrich). Además, también se utilizan patrones internos marcados isotópicamente (deuterados) para la normalización de todos los pasos del proceso analítico: (±)-Metanephrine-D3 hydrochloride solution y (±)-Normetanephrine-D3 hydrochloride solution, 100μg/mL en metanol (Sigma-Aldrich). Para el manejo del espectrómetro de masas y el análisis de los resultados se utilizan los programas informáticos: Analyst® (versión 1.6.2) y MultiQuantTM (versión 2.1.1296.0).La linealidad del método es de 20-2.000pg/mL, tanto para MN como NMN, con coeficientes de correlación (r2)>0,995. Los coeficientes de variación (CV) interensayo son≤4,1% y 6,2%, para MN y NMN, respectivamente. El límite de cuantificación fue establecido en 20pg/mL.El resto de las pruebas bioquímicas evaluadas (catecolaminas en plasma y MN, catecolaminas y AVM en orina) fueron analizadas por medio de métodos analíticos comerciales previamente implantados en nuestro laboratorio. En concreto, estas pruebas son cuantificadas por medio de cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica. El equipo utilizado es un cromatógrafo de líquidos, modelo 1200 series (Agilent) con detector electroquímico, modelo 1640 (Bio-Rad®). Los kits utilizados para la preparación y análisis de las muestras son de Bio-Rad®.Los valores de referencia utilizados para todas estas pruebas son: <100 y <165pg/mL (para MN y NMN plasmáticas, respectivamente), 10-67 y 95-446pg/mL (para epinefrina y norepinefrina plasmáticas, respectivamente), 64-302 y 162-528μg/24h (para MN y NMN urinarias, respectivamente), 0,6-20 y 15-80μg/24h (para epinefrina y norepinefrina urinarias, respectivamente) y 1,8-6,7mg/24h (para AVM en orina).PacientesSe llevó a cabo una revisión de las historias clínicas de los pacientes indicados a continuación, con la intención de determinar si presentaban o habían presentado un FEO/PGL, en base a los informes médicos, pruebas de imagen y resultados de anatomía patológica:- Criterios de inclusión: pacientes con muestra de orina de 24horas y/o plasma recibida en el Servicio de Bioquímica Clínica del HUCA, entre el 1 de septiembre de 2015 y el 31 de octubre de 2017 (25 meses), y con solicitud de al menos una las siguientes pruebas: MLP, catecolaminas en plasma, MN, catecolaminas y AVM en orina.- Criterios de exclusión: se excluyeron aquellos pacientes en los que no pudieron obtenerse datos de la historia clínica.Para la revisión de las historias clínicas digitales se utilizaron los programas informáticos: PowerChart de Cerner Millennium®, para la revisión de las historias clínicas de los pacientes atendidos en el HUCA, y Cerner Selene®, para la revisión de las historias clínicas de los pacientes atendidos en otros hospitales comarcales del Servicio de Salud del Principado de Asturias que derivan estas pruebas a nuestro servicio por ser el hospital de referencia.En el periodo de estudio se recibió solicitud de alguna de las pruebas bioquímicas seleccionadas de 1.794 pacientes. Sin embargo, solo se pudo acceder al 71,3% de las historias clínicas (1.279 pacientes), ya que el resto fueron pacientes atendidos en los hospitales comarcales y que no habían recibido atención sanitaria previa en el HUCA.Esta situación hizo que no fuera posible tener acceso a sus historias clínicas digitales desde el PowerChart de Cerner Millennium®.Los 1.279 pacientes con historia conocida tenían una edad comprendida entre los 0 y 90 años. La mediana fue de 60 años, con un rango intercuartílico entre 49 y 70 años. El 61,3% fueron mujeres. Las solicitudes de pruebas bioquímicas en estos pacientes fueron: MLP (n=662), catecolaminas urinarias (n=589), MN fraccionadas urinarias (n=586), AVM urinario (n=513) y catecolaminas plasmáticas (n=228). En aquellos pacientes a los que se les determinó alguna de estas pruebas más de una vez en el periodo de estudio, se utilizó el primero de los resultados bioquímicos.Los motivos de estos estudios bioquímicos fueron: masa suprarrenal (n=445; 34,8%), HTA (n=234; 18,3%), sospecha o presencia de un tumor neuroendocrino (TNE) distinto de un FEO/PGL (n=186; 14,5%), «tríada» (cefalea, diaforesis y/o palpitaciones) (n=73; 5,7%), FEO/PGL (n=64; 5,0%), trastorno genético (n=44; 3,4%), y otros motivos (n=233; 18,3%). Por lo tanto, más de la mitad de las peticiones (53,1%) correspondieron a pacientes con una masa suprarrenal o HTA. Los principales motivos de estudio en los pacientes con HTA fueron: crisis hipertensiva, HTA de difícil control y/o resistente a fármacos, HTA en paciente joven y descartar una causa secundaria de HTA en pacientes con enfermedad renal crónica o cardiopatía. Los pacientes en los que el motivo de estudio ha sido un FEO/PGL, TNE o tumor carcinoide fueron en muchos casos pacientes con un tumor ya conocido y a seguimiento o simples sospechas clínicas que no se confirmaron posteriormente. Muchos de los pacientes con un posible TNE fueron estudiados en el contexto de una sospecha de tumor carcinoide, al presentar «flushing» y/o trastornos digestivos (fundamentalmente diarrea crónica y pérdidas de peso pronunciadas).Finalmente, en el periodo de estudio se detectaron 19 casos de FEO/PGL (13 FEO y 6 PGL; 13 de estos casos fueron diagnosticados en mujeres y 6 en hombres), los cuales fueron diagnosticados mediante una combinación de resultados bioquímicos y de pruebas de imagen y posteriormente confirmados mediante estudio anatomopatológico (marcadores inmunohistoquímicos) tras ser intervenidos.La variabilidad biológica para la MN y la NMN fue estimada utilizando muestras seriadas de plasma (n=25), correspondientes a 8 individuos (3 muestras por paciente a excepción de un individuo con 4 muestras), 7 hombres y una mujer, y con edades comprendidas entre los 19 y 82 años. Se trata de pacientes seguidos periódicamente por presentar una mutación en el gen RET (n=5) o una masa suprarrenal (n=3), sin crecimiento ni funcionalidad.Cálculos estadísticosSe revisó la idoneidad de los valores de referencia utilizados para las MLP (<100pg/mL para MN y <165pg/mL para NMN), los cuales fueron valores establecidos internamente y utilizados por la Clínica Mayo de Rochester (<a href="https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/81609">https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/81609</a>) y publicados en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">21</a>. Para ello, se utilizaron los resultados de todos los pacientes con solicitud de MLP en el periodo de estudio y sin presencia de FEO/PGL, y se aplicaron una serie de análisis estadísticos con MedCalc®, versión 12.5.La búsqueda de valores aberrantes se realizó por medio del test de Reed. Para comprobar si las distribuciones de valores se ajustaban a una distribución normal se aplicó el test de Kolmogorov-Smirnov. Dado que los valores de MN y NMN no seguían una distribución normal, para el resto de los análisis se utilizaron pruebas no paramétricas. Así, para la comparación de 2 o más grupos de valores de variables independientes se utilizaron las pruebas U de Mann-Whitney y de Kruskal-Wallis, respectivamente. La asociación entre variables fue establecida mediante el coeficiente de correlación de Spearman. Finalmente, los valores de referencia fueron estimados según las recomendaciones del documento EP28-A3c del Clinical and Laboratory Standards Institute, guía que proporciona pautas metodológicas y procedimientos estadísticos para establecer y verificar valores e intervalos de referencia para métodos analíticos cuantitativos de pruebas clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">22</a>.Los valores de referencia fueron calculados utilizando el método no paramétrico, para lo cual los datos deben ser ordenados de menor a mayor. A continuación, se definen los límites de referencia como los percentiles 2,5 y 97,5 de los datos previamente ordenados.Es decir, si tenemos los datos (x=1…n) ordenados del 1 al n, el número de orden se obtiene según la siguiente fórmula:<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="eq0010"></elsevierMultimedia>El dato correspondiente a ese número de orden o al número entero más próximo es el límite de referencia obtenido. En este caso, para los MLP se utilizó únicamente el límite de referencia superior.Por otro lado, se estimaron los parámetros de variabilidad biológica para MN y NMN, de acuerdo al método de Fraser<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">23</a>. Los CV intra- (CVI) e interindividuales (CVG) fueron calculados con las siguientes fórmulas:<elsevierMultimedia ident="eq0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="eq0020"></elsevierMultimedia>donde S2A+I es la varianza experimental obtenida con los resultados de cada individuo, S2A es la varianza analítica, S2T es la varianza total obtenida con los resultados de todos los individuos y M es la concentración media.El índice de individualidad (II), fue calculado según la siguiente fórmula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">24</a>:<elsevierMultimedia ident="eq0025"></elsevierMultimedia>ResultadosRendimiento diagnóstico bioquímicoEl rendimiento diagnóstico de las diferentes pruebas bioquímicas, y por orden decreciente en sensibilidad, fue el descrito en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Las pruebas que presentaron una mayor sensibilidad fueron las MN fraccionadas urinarias (91,7%) seguidas de las MLP (82,4%). En cuanto a la especificidad, el AVM es el que presentó mejores resultados (96,7%), seguido de las MLP (94,7%). Al centrarse en los resultados obtenidos en orina de 24h, las MN presentaron una sensibilidad muy superior al resto de las pruebas (catecolaminas y AVM), aunque con una especificidad más baja. De forma similar, los resultados en plasma muestran que las MN presentaron mejor sensibilidad (82,4 vs. 71,4%) y especificidad (94,7 vs. 83,3%) que las catecolaminas.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Comparando únicamente los resultados obtenidos en las muestras de orina con solicitud simultánea de MN y catecolaminas, n=452, las MN urinarias seguían mostrando una mayor sensibilidad diagnóstica (90,9% [10/11] vs. 81,8% [9/11]) a pesar de presentar una peor especificidad (84,4% [372/441] vs. 91,4% [403/441]). De forma similar, al comparar únicamente los resultados obtenidos en las muestras de plasma con solicitud simultánea de MN y catecolaminas, n=129, se pudo confirmar que las MN seguían presentando mejores resultados de sensibilidad (85,7% [6/7] vs. 71,4% [5/7]) y especificidad (93,4% [114/122] vs. 78,7% [96/122]).Dado que las MN fueron las pruebas que mostraron una mayor sensibilidad diagnóstica, se compararon los resultados obtenidos en los pacientes con esta determinación tanto en orina como en plasma, n=243. En estos pacientes ambas pruebas detectaron los mismos casos (90,9% [10/11]), pero las MLP fueron más específicas (93,5% [217/232] vs. 88,8% [206/232]). Es importante destacar que solo hubo 3 falsos positivos (FP) con resultado elevado de MN en ambos especímenes (plasma y orina), estando las metanefrinas en el resto de los casos elevadas solo en plasma o en orina.Al obtener las curvas de rendimiento diagnóstico para las diferentes pruebas bioquímicas analizadas en los 1.279 pacientes, y centrándose en las pruebas con mayor rendimiento (NMN, norepinefrina y AVM), la NMN urinaria fue la que presentó una mayor área bajo la curva (AUC=0,954), seguida de la NMN plasmática (AUC=0,893) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Además, se calculó el índice de Youden para la NMN plasmática, siendo este de 0,715 (sensibilidad=76,5%; especificidad=95,0%).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Este resultado se obtendría usando como punto de corte para la NMN plasmática un valor de 168pg/mL, muy similar al utilizado actualmente (165pg/mL).Al obtener las curvas de rendimiento diagnóstico para MN y NMN urinarias y plasmáticas en los pacientes con ambas determinaciones (n=243), el AUC de las pruebas urinarias fue superior al de las plasmáticas, aunque sin diferencias estadísticamente significativas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Además, cuando se combinaron MN y NMN, las AUC obtenidas en orina y plasma fueron prácticamente iguales (0,972 y 0,971, respectivamente).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Valores de referencia y variabilidad biológicaLos niveles plasmáticos de MN y NMN en los individuos de la población de estudio (n=645) en los que no se identificó un FEO/PGL, y con edades comprendidas entre los 9 y 90 años, fueron de 20 a 479pg/mL para MN, y de 20 a 3.626pg/mL para NMN, respectivamente. Se excluyó un valor de MN (479pg/mL) y otro de NMN (3.626pg/mL), tras ser identificados como valores aberrantes. Por lo tanto, el rango de resultados en las 644 muestras restantes fue de 20 a 165pg/mL para MN, con una mediana de 25pg/mL y de 20 a 612pg/mL para NMN, con una mediana de 67pg/mL.Para la MN se observaron diferencias significativas (p<0,0001) entre hombres y mujeres, con mediana y rango intercuartílico de 29 (21-40)pg/mL para hombres (n=237), y de 24 (20-33)pg/mL para mujeres (n=407). Sin embargo, no se observó asociación entre las concentraciones de MN y la edad de los pacientes (rho=0,02; p=0,67).Para la NMN no se observaron diferencias significativas (p=0,95) entre hombres y mujeres, con mediana y rango intercuartílico de 68 (44-96)pg/mL para hombres (n=237), y de 67 (47-91)pg/mL para mujeres (n=407). Por el contrario, si se observó una asociación positiva significativa entre las concentraciones de NMN y la edad de los pacientes (rho=0,19; p<0,0001) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Al comparar los resultados de NMN en 3 grupos de pacientes según su edad (<40 años, 40-60 años, y>60 años), se observaron diferencias significativas (p<0,0001) entre los 3 grupos, con mediana y rango intercuartílico de 48 (40-61)pg/mL para<40 años (n=66), 65,5 (46-89)pg/mL para individuos de 40-60 años (n=250), y 76 (51-101,5)pg/mL para>60 años (n=328), respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>El valor de referencia obtenido para la MN según el método no paramétrico (Clinical and Laboratory Standards Institute, EP28-A3c) fue (valor e intervalo de confianza al 90%): 55 (53-60)pg/mL, para todos los individuos (n=644), independientemente de la edad o sexo.Los valores de referencia obtenidos para la NMN fueron: 168 (146-187)pg/mL para todos los individuos (n=644), 97 (85-129)pg/mL para los individuos<40 años (n=66), 164 (134-188)pg/mL para los individuos entre 40 y 60 años (n=250), y 180 (157-223) pg/mL para los individuos mayores de 60 años (n=328).En cuanto al estudio de la variabilidad biológica, la NMN presentó valores de entre 23 y 119pg/mL, con un valor medio de 72,4pg/mL. El CV analítico fue de un 8,2%. Los CVI y CVG obtenidos, según las fórmulas descritas previamente, fueron de un 32% y un 19,6%, respectivamente. Por lo tanto, el II obtenido fue 1,63. Al ser este índice mayor de 1,4, se considera que la individualidad de la prueba es baja, y no se recomienda utilizar el valor de referencia del cambio para detectar cambios significativos, sino que es más adecuado usar valores de referencia poblacionales. Los resultados obtenidos para la MN fueron similares, con un CVI>>CVG y, por lo tanto, un II>>1,4.DiscusiónSegún nuestro conocimiento, este es el primer estudio en España que evalúa el rendimiento diagnóstico obtenido con la determinación rutinaria de las MLP por método de referencia (cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem) y otras pruebas bioquímicas clásicas. Los resultados obtenidos muestran que las MN, tanto plasmáticas como urinarias, son mejores marcadores de los FEO/PGL que el resto de los parámetros bioquímicos (catecolaminas plasmáticas y urinarias, y AVM urinario). Esto apoya la idea de que las catecolaminas y el AVM aportan poca información adicional a la ya aportada por las MN y que, por lo tanto, son pruebas que no deberían ser utilizadas en el diagnóstico de los FEO/PGL. Sin embargo, son muchos los clínicos que aún siguen solicitando estos análisis.La determinación de las MLP permite disponer de una prueba con un buen rendimiento para el diagnóstico de estos tumores. Sin embargo, su cuantificación supone un reto analítico para el laboratorio dada su baja concentración plasmática. La espectrometría de masas es una tecnología que aporta excelentes resultados de sensibilidad y especificidad en la determinación de estos analitos y que se ha establecido como método de referencia.Las MLP presentan algunas ventajas con respecto a las MN urinarias, como son una extracción relativamente fácil de la muestra, un control más sencillo de la influencia de la dieta y la medicación, y la posibilidad de ser usadas en pacientes con enfermedad renal crónica, donde las MN urinarias carecen de utilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">25</a>. Sin embargo, una de sus principales limitaciones es la necesidad de controlar de forma muy estricta las condiciones preanalíticas en las que se produce la extracción de la muestra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">26,27</a>. Un reciente metaanálisis concluyó que la sensibilidad de las MLP es significativamente superior cuando las muestras de sangre son obtenidas con el paciente en posición supina en lugar de sentado (95 vs. 89%; p<0,02). Asimismo, la especificidad de las MLP en posición supina es significativamente superior que la de las MN urinarias (95 vs. 90%; p<0,03)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">28</a>. En el presente trabajo se obtuvieron resultados muy similares a estos, con ambas pruebas presentando la misma sensibilidad (91%) y las MLP una especificidad superior (94%) a las MN urinarias (89%), cuando se estudiaron los pacientes con ambas solicitudes.Otro aspecto fundamental para obtener un rendimiento óptimo en la determinación de las MLP es la utilización de valores de referencia adecuados. Para ello, la población de referencia ideal está formada por pacientes que son estudiados por la sospecha de presentar un FEO/PGL y en los que finalmente se descarta dicha enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">2</a>.Los resultados del presente estudio muestran que las concentraciones plasmáticas de MN no presentan diferencias por edad pero sí por sexo, con niveles significativamente más altos aunque clínicamente irrelevantes en hombres. Por el contrario, las concentraciones de NMN aumentan significativamente a medida que se incrementa la edad de los pacientes. Así, en los pacientes más jóvenes (<40 años), el valor de referencia obtenido estaba próximo a 100pg/mL, en pacientes de entre 40 y 60 años fue de 164pg/mL (muy similar al utilizado actualmente), y en los pacientes de mayor edad (>60 años) fue de 180pg/mL. Por lo tanto, usar valores de referencia diferenciados por edad permitiría reducir el número de falsos negativos en los pacientes más jóvenes y FP en los pacientes de mayor edad. Otros autores han obtenido resultados similares, con concentraciones de MN estables en todo el rango de edades y de NMN que se incrementan con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">29</a>. En concreto, Lenders y Eisenhofer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">2</a> recomiendan la utilización de un valor de referencia único para la MN (88,8pg/mL) y variable para la NMN, según la edad del paciente: 86,1pg/mL (5-17 años); 106,3pg/mL (18-29 años); 128,2pg/mL (30-39 años); 144,7pg/mL (40-49 años); 159,4pg/mL (50-59 años); y 192,4pg/mL (>60 años). En base a nuestros resultados y a los descritos en la literatura parece claro que, con el objetivo de maximizar la sensibilidad de esta prueba sin reducir la especificidad significativamente, sería necesario bajar el valor de referencia de NMN en pacientes<40 años, de 165pg/mL a 100pg/mL (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).En cuanto a la variabilidad biológica, dado que los CVI tanto para MN como NMN son superiores a los CVG, no resulta conveniente utilizar el valor de referencia del cambio para detectar cambios significativos individuales que puedan estar asociados a la presencia de un FEO/PGL, sino que es más adecuado utilizar valores de decisión clínica poblacionales.Por otro lado, el mayor reto a la hora de interpretar los resultados bioquímicos de las MN se produce cuando se obtienen resultados próximos al límite de normalidad. En estos casos, es más probable que se trate de un FP, por tratamiento farmacológico o elevación fisiológica de catecolaminas, que de un verdadero positivo, dada la baja prevalencia de los FEO/PGL. Los resultados del presente estudio muestran que la combinación de las MLP con las MN fraccionadas urinarias es una estrategia adecuada para diferenciar un verdadero positivo de un FP, dado que la elevación de ambas pruebas es muy sugestiva de FEO/PGL.En cuanto a las posibles causas de falsos negativos, es importante recordar que los PGL de cabeza y cuello son no secretores y, por lo tanto, estas pruebas no suelen ser útiles en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">2,13</a>. En el presente trabajo, uno de los 3 casos de FEO/PGL no detectados con las MLP fue el de una paciente con un PGL yugular (no secretor).Otro caso fue el de una paciente de 38 años y con valor de NMN de 110pg/mL (>100pg/mL propuestos como valor de referencia en<40 años). Por lo tanto, con valores de referencia ajustados por edad y excluyendo el tumor no secretor, la sensibilidad obtenida sería de un 94% (16/17 casos), con una disminución de la especificidad de tan solo un 0,4% (94,3%).Algunas de las limitaciones del presente estudio son el bajo número de pacientes con determinación de catecolaminas plasmáticas y el bajo número de casos de FEO con determinación de AVM en orina. Esto es debido a que ante una determinación simultánea de catecolaminas plasmáticas y urinarias, nuestro laboratorio anula las primeras por no ofrecer una información complementaria a la aportada por las catecolaminas urinarias. Además, la determinación del AVM en orina se realiza de forma simultánea con el ácido homovanílico y el ácido 5-hidroxi-indolacético, por lo que muchas de las determinaciones de AVM fueron realizadas en pacientes con sospecha de TNE/carcinoide. Otra posible limitación es que los valores de referencia de las MLP han sido calculados teniendo en cuenta a todos los pacientes estudiados, población que probablemente incluya algunos pacientes con diferentes tratamientos farmacológicos y algunos otros en los que el resto de las condiciones preanalíticas y de extracción de la muestra puedan no haber sido las recomendadas. Sin embargo, creemos que el tamaño muestral utilizado y las pruebas estadísticas aplicadas hacen que los resultados obtenidos sean fidedignos y representativos de nuestra población.En resumen, el presente trabajo valida la utilidad diagnóstica de las MLP en su uso clínico rutinario en un ambiente de trabajo real. El ajuste de los valores de decisión clínica para la NMN plasmática en los pacientes más jóvenes permite aumentar la sensibilidad de esta prueba. Todos los clínicos deberían centrar el diagnóstico bioquímico de los FEO/PGL en el análisis de las MLP y las MN fraccionadas urinarias, siempre que estén disponibles, evitando el resto de las pruebas bioquímicas clásicas.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1215665" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1131278" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1215666" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1131279" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Materiales y métodos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Condiciones preanalíticas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Métodos analíticos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Pacientes" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Cálculos estadísticos" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Rendimiento diagnóstico bioquímico" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Valores de referencia y variabilidad biológica" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-06-01" "fechaAceptado" => "2018-08-18" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1131278" "palabras" => array:4 [ 0 => "Feocromocitoma" 1 => "Paraganglioma" 2 => "Catecolaminas" 3 => "Metanefrinas" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1131279" "palabras" => array:4 [ 0 => "Pheochromocytoma" 1 => "Paraganglioma" 2 => "Catecholamines" 3 => "Metanephrines" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónLos feocromocitomas y paragangliomas son tumores poco frecuentes cuyos síntomas más conocidos son hipertensión arterial, palpitaciones, cefalea y diaforesis. Sin embargo, su identificación clínica no es fácil. Por ello, se utilizan pruebas bioquímicas que permitan un diagnóstico precoz, destacando las metanefrinas. El objetivo de este estudio fue evaluar el rendimiento diagnóstico de las metanefrinas libres plasmáticas (MLP) y verificar la transferibilidad de los valores de referencia utilizados. MétodosLas MLP fueron cuantificadas mediante cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectrometría de masas. Otras pruebas bioquímicas evaluadas (catecolaminas en plasma, metanefrinas, catecolaminas y ácido vanilmandélico en orina) fueron analizadas por cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica. Se revisaron las solicitudes de dichas pruebas del 01/09/2015 al 31/10/2017 y se estimaron los valores de referencia (documento EP28-A3c) y los parámetros de variabilidad biológica (método de Fraser) de las MLP. ResultadosSe estudiaron 1.279 pacientes (61,3% mujeres), con edades entre 0-90 años, incluyendo 19 casos de feocromocitoma/paraganglioma. Las solicitudes bioquímicas fueron: MLP (n=662), catecolaminas urinarias (n=589), metanefrinas urinarias (n=586), ácido vanilmandélico urinario (n=513) y catecolaminas plasmáticas (n=228). Las pruebas con mayor sensibilidad fueron las metanefrinas fraccionadas urinarias (91,7%) y las MLP (82,4%). Cuando se comparó el rendimiento en pacientes con ambas pruebas (n=243), estas detectaron los mismos casos (90,9%), pero las MLP fueron más específicas (93,5 vs. 88,8%). Para la normetanefrina plasmática se observó una asociación significativa con la edad (rho=0,19; p<0,0001). ConclusiónLas MLP y las metanefrinas fraccionadas urinarias son las pruebas bioquímicas que ofrecen un mayor rendimiento en el diagnóstico de los feocromocitomas/paragangliomas." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "IntroductionPheochromocytoma and paraganglioma are uncommon tumors whose best known symptoms include high blood pressure, palpitations, headache, and sweating. Clinical identification is not easy, however, and requires biochemical tests that allow for early diagnosis, including measurement of metanephrines levels. The aim of this study was to assess the diagnostic performance of plasma free metanephrines (PMETs) and to verify the transferability of the reference values used. MethodsPMETs levels were measured by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. Other biochemical tests evaluated (plasma catecholamine, urine metanephrine, catecholamine and vanilmandelic acid levels) were performed by liquid chromatography with electrochemical detection. Requests of these tests from 01/09/2015 to 31/10/2017 were reviewed, and both the reference values (document EP28-A3c) and the parameters of biological variation (Fraser method) for PMETs were estimated. ResultsThe study sample consisted of 1,279 patients (61.3% females) aged 0-90 years, including 19 with pheochromocytoma/paraganglioma. Tests requested included: PMETs (n=662), catecholamines (n=589), metanephrines (n=586), and vanilmandelic acid (n=513) in urine, and plasma catecholamines (n=228). Tests with higher sensitivity were urinary fractionated metanephrines (91.7%) and PMETs (82.4%). When performance was compared in patients with both tests (n=243), they detected the same number of tumors (90.9%), but PMETs showed greater specificity (93.5% vs 88.8%). Plasma normetanephrine levels showed a significant association with age (rho=0.19, P<.0001). ConclusionPMETs and urinary fractionated metanephrines are the biochemical tests with better performance in diagnosis of pheochromocytomas/paragangliomas." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Introduction" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "multimedia" => array:10 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 896 "Ancho" => 1456 "Tamanyo" => 98910 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Asociación de los valores de normetanefrina plasmática con la edad de los pacientes. Se añaden los puntos de corte sugeridos según la edad del paciente." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 906 "Ancho" => 1512 "Tamanyo" => 63321 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diagramas de cajas para los valores de normetanefrina plasmática por rangos de edad (<40 años, 40-60 años,>60 años)." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "AVM: ácido vanilmandélico." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sensibilidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Especificidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metanefrinas urinarias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">91,7% (11/12) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">86,6% (497/574) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metanefrinas plasmáticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">82,4% (14/17)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">94,7% (611/645) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Catecolaminas plasmáticas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">71,4% (5/7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">83,3% (184/221) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Catecolaminas urinarias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">69,2% (9/13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">92,9% (531/576) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AVM urinario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33,3% (1/3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">96,7% (493/510) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2075461.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Uno de los casos no detectados correspondía a una paciente con un paraganglioma yugular (tumor no secretor)." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Rendimiento diagnóstico de las diferentes pruebas bioquímicas" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AUC: área bajo la curva; AVM: ácido vanilmandélico; IC95%: intervalo de confianza al 95%." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AUC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC95% (valor p) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normetanefrina urinaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,954 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,934-0,970 (<0,0001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normetanefrina plasmática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,893 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,866-0,915 (<0,0001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Norepinefrina urinaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,833 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,800-0,862 (<0,0001) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AVM urinario \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,828 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,793-0,860 (<0,002) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Norepinefrina plasmática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,745 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,684-0,801 (0,08) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2075462.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Curvas de rendimiento diagnóstico para algunas de las pruebas bioquímicas individuales" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "IC95%: intervalo de confianza al 95%" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AUC (IC95%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">b</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metanefrina plasmática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,529 (0,464-0,593) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,28 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Metanefrina urinaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,616 (0,551-0,677) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normetanefrina plasmática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,946 (0,909-0,970) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Normetanefrina urinaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,960 (0,927-0,981) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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Original

Rendimiento de las metanefrinas libres plasmáticas en el diagnóstico de los feocromocitomas y paragangliomas en la población asturiana

Performance of plasma free metanephrines in diagnosis of pheochromocytomas and paragangliomas in the population of Asturias

Eduardo Martínez-Morilloa,

Autor para correspondencia

edumartinezmorillo@gmail.com

Autor para correspondencia.

, Nuria Valdés Gallegob, Edwin Eguia Ángelesa, Juan Carlos Fernández Fernándeza, Belén Prieto Garcíaa,c, Francisco V. Álvareza,c

a Laboratorio de Medicina, Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España

b Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España

c Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Oviedo, Oviedo, España

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aunque poco espec&#237;ficos&#46; La secreci&#243;n epis&#243;dica de catecolaminas es la responsable de la mayor&#237;a de estos s&#237;ntomas&#44; incluyendo grandes fluctuaciones en los valores de presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a> y la tr&#237;ada cl&#225;sica de palpitaciones &#40;58&#37;&#41;&#44; cefalea &#40;52&#37;&#41; y diaforesis &#40;49&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sin embargo&#44; tan solo el 30-40&#37; de los pacientes van a presentar estos 3 s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la identificaci&#243;n cl&#237;nica de un FEO&#47;PGL no es f&#225;cil&#44; ya que aproximadamente la mitad de los pacientes presentan hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41; parox&#237;stica o normotensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#44; y los estudios de autopsias muestran que aproximadamente un 0&#44;05&#37; de los fallecidos presentan un FEO&#47;PGL no diagnosticado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Actualmente&#44; se considera que hasta un 40&#37; de los FEO&#47;PGL son hereditarios&#44; siendo el 60&#37; restante casos espont&#225;neos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los FEO&#47;PGL se producen con mayor frecuencia en individuos con edades comprendidas entre los 40 y 50 a&#241;os&#44; con una incidencia ligeramente superior en mujeres &#40;55&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Presentan una prevalencia diferente seg&#250;n la poblaci&#243;n estudiada&#46; As&#237;&#44; en poblaci&#243;n general la prevalencia de FEO&#47;PGL es inferior al 0&#44;1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; en pacientes con HTA aumenta hasta un 0&#44;2-0&#44;6&#37;&#44; y en pacientes con un incidentaloma suprarrenal suele ser de un 3-7&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; pudiendo llegar a un 20&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las causas m&#225;s com&#250;nmente indicadas para el estudio bioqu&#237;mico de un FEO&#47;PGL son&#58; la presencia de HTA y s&#237;ntomas epis&#243;dicos de exceso de catecolaminas&#44; HTA resistente al tratamiento&#44; determinar la funcionalidad de un incidentaloma adrenal&#44; la predisposici&#243;n gen&#233;tica&#44; descartar la recurrencia de un tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; pacientes j&#243;venes con HTA&#44; y pacientes con antecedentes de crisis hipertensivas durante la anestesia&#46; Los m&#233;todos bioqu&#237;micos tradicionalmente utilizados han sido el an&#225;lisis del &#225;cido vanilmand&#233;lico &#40;AVM&#41;&#44; catecolaminas y metanefrinas &#40;MN&#41; totales urinarias&#44; as&#237; como la determinaci&#243;n de las catecolaminas plasm&#225;ticas&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os varias publicaciones han mostrado que las MN fraccionadas en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y las metanefrinas libres plasm&#225;ticas &#40;MLP&#41; son pruebas bioqu&#237;micas con un mayor rendimiento diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;18</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De hecho&#44; seg&#250;n las recomendaciones actuales de la Sociedad Americana de Endocrinolog&#237;a&#44; el estudio bioqu&#237;mico inicial de un FEO&#47;PGL debe incluir la medida de una de estas 2 pruebas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que los FEO&#47;PGL son tumores potencialmente mortales&#44; especialmente si el paciente desarrolla una crisis adren&#233;rgica&#44; el diagn&#243;stico temprano es muy importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La disponibilidad de pruebas bioqu&#237;micas con un buen rendimiento diagn&#243;stico&#44; y en las que la extracci&#243;n de la muestra sea r&#225;pida y sencilla&#44; resultar&#237;a muy &#250;til para conseguir este diagn&#243;stico precoz&#46; El laboratorio de Medicina del Servicio de Bioqu&#237;mica Cl&#237;nica del Hospital Universitario Central de Asturias &#40;HUCA&#41; ha sido&#44; seg&#250;n nuestro conocimiento&#44; el primer laboratorio de Espa&#241;a en incorporar la determinaci&#243;n por espectrometr&#237;a de masas de las MLP a su cartera de servicios&#46; El objetivo del presente trabajo fue la validaci&#243;n cl&#237;nica de la prueba de MLP&#44; implantada en el a&#241;o 2015&#44; mediante la revisi&#243;n del rendimiento diagn&#243;stico de esta prueba a lo largo de sus 2 primeros a&#241;os de utilizaci&#243;n y comparaci&#243;n de dicho rendimiento con el obtenido con otras pruebas bioqu&#237;micas cl&#225;sicas utilizadas con el mismo fin&#46; Adem&#225;s&#44; se verific&#243; la transferibilidad de los valores de referencia utilizados para la MN y normetanefrina &#40;NMN&#41; plasm&#225;ticas y se estimaron sus par&#225;metros de variabilidad biol&#243;gica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Condiciones preanal&#237;ticas</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La extracci&#243;n de la muestra para la determinaci&#243;n de las MN y catecolaminas plasm&#225;ticas se realiz&#243; en un tubo de tap&#243;n malva &#40;conteniendo K3-EDTA&#41;&#46; Para dicha extracci&#243;n se solicita que el paciente no haya comido previamente chocolate&#44; pl&#225;tanos&#44; vainilla&#44; pi&#241;a&#44; nueces&#44; caf&#233; o t&#233;&#46; Tampoco debe haber ingerido bebidas alcoh&#243;licas&#46; Adem&#225;s&#44; se solicita la supresi&#243;n de medicamentos como levodopa&#44; hidracina y sus derivados&#44; inhibidores de la monoaminooxidasa y prodorperazina&#46; La extracci&#243;n se realiz&#243; con el paciente en posici&#243;n supina tras un reposo m&#237;nimo de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de las MN&#44; catecolaminas y AVM urinarios se realiz&#243; en orinas de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h recogidas en envases espec&#237;ficos de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#44; color topacio&#44; con toma de vac&#237;o&#44; que contienen 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de HCl 6N como conservante estabilizador&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">M&#233;todos anal&#237;ticos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MLP fueron cuantificadas en un espectr&#243;metro de masas de triple cuadrupolo&#44; modelo QTRAP 5500 &#40;AB Sciex&#41;&#44; acoplado a un cromat&#243;grafo de l&#237;quidos&#44; modelo Ekspert ultra LC 100 &#40;Eksigent&#41;&#46; El m&#233;todo fue desarrollado y validado en nuestro laboratorio&#46; Brevemente&#44; incluye una separaci&#243;n inicial de las MN &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de plasma-EDTA&#41; por medio de cartuchos de extracci&#243;n en fase s&#243;lida &#40;SampliQ WCX&#44; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml &#91;Agilent&#93;&#41;&#46; Una vez extra&#237;das&#44; las MN son separadas cromatogr&#225;ficamente &#40;en gradiente&#41; mediante el uso de 2 fases m&#243;viles&#58; formiato am&#243;nico con &#225;cido f&#243;rmico al 0&#44;2&#37;&#44; pH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2 &#40;soluci&#243;n A&#41; y metanol con &#225;cido f&#243;rmico al 0&#44;2&#37; &#40;soluci&#243;n B&#41;&#46; Estas fases m&#243;viles se preparan con reactivos de alta pureza&#58; metanol LiChrosolv&#174; &#40;Merck-Millipore&#41;&#44; agua ultrapura Milli-Q&#174;&#44; &#225;cido f&#243;rmico Suprapur&#174; &#40;Merck-Millipore&#41; y formiato am&#243;nico&#44; pureza<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>99&#37; &#40;Fluka&#41;&#46; La precolumna y columna cromatogr&#225;fica utilizadas fueron&#58; Pursuit 3 PFP MetaGuard 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y Pursuit 3 PFP&#44; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm &#40;Agilent&#41;&#44; respectivamente&#46; Los calibradores son preparados a partir de material de referencia certificado&#58; Catecholamine Mix 2 &#40;Metanephrines&#41; solution &#40;Sigma-Aldrich&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se utilizan patrones internos marcados isot&#243;picamente &#40;deuterados&#41; para la normalizaci&#243;n de todos los pasos del proceso anal&#237;tico&#58; &#40;&#177;&#41;-Metanephrine-D3 hydrochloride solution y &#40;&#177;&#41;-Normetanephrine-D3 hydrochloride solution&#44; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL en metanol &#40;Sigma-Aldrich&#41;&#46; Para el manejo del espectr&#243;metro de masas y el an&#225;lisis de los resultados se utilizan los programas inform&#225;ticos&#58; Analyst&#174; &#40;versi&#243;n 1&#46;6&#46;2&#41; y MultiQuant<span class="elsevierStyleSup">TM</span> &#40;versi&#243;n 2&#46;1&#46;1296&#46;0&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La linealidad del m&#233;todo es de 20-2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#44; tanto para MN como NMN&#44; con coeficientes de correlaci&#243;n &#40;r<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;995&#46; Los coeficientes de variaci&#243;n &#40;CV&#41; interensayo son<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;1&#37; y 6&#44;2&#37;&#44; para MN y NMN&#44; respectivamente&#46; El l&#237;mite de cuantificaci&#243;n fue establecido en 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de las pruebas bioqu&#237;micas evaluadas &#40;catecolaminas en plasma y MN&#44; catecolaminas y AVM en orina&#41; fueron analizadas por medio de m&#233;todos anal&#237;ticos comerciales previamente implantados en nuestro laboratorio&#46; En concreto&#44; estas pruebas son cuantificadas por medio de cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n con detecci&#243;n electroqu&#237;mica&#46; El equipo utilizado es un cromat&#243;grafo de l&#237;quidos&#44; modelo 1200 series &#40;Agilent&#41; con detector electroqu&#237;mico&#44; modelo 1640 &#40;Bio-Rad&#174;&#41;&#46; Los kits utilizados para la preparaci&#243;n y an&#225;lisis de las muestras son de Bio-Rad&#174;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores de referencia utilizados para todas estas pruebas son&#58; &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100 y &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>165<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;para MN y NMN plasm&#225;ticas&#44; respectivamente&#41;&#44; 10-67 y 95-446<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;para epinefrina y norepinefrina plasm&#225;ticas&#44; respectivamente&#41;&#44; 64-302 y 162-528<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;para MN y NMN urinarias&#44; respectivamente&#41;&#44; 0&#44;6-20 y 15-80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;para epinefrina y norepinefrina urinarias&#44; respectivamente&#41; y 1&#44;8-6&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;para AVM en orina&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Pacientes</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se llev&#243; a cabo una revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas de los pacientes indicados a continuaci&#243;n&#44; con la intenci&#243;n de determinar si presentaban o hab&#237;an presentado un FEO&#47;PGL&#44; en base a los informes m&#233;dicos&#44; pruebas de imagen y resultados de anatom&#237;a patol&#243;gica&#58;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">- <span class="elsevierStyleUnderline">Criterios de inclusi&#243;n</span>&#58; pacientes con muestra de orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas y&#47;o plasma recibida en el Servicio de Bioqu&#237;mica Cl&#237;nica del HUCA&#44; entre el 1 de septiembre de 2015 y el 31 de octubre de 2017 &#40;25 meses&#41;&#44; y con solicitud de al menos una las siguientes pruebas&#58; MLP&#44; catecolaminas en plasma&#44; MN&#44; catecolaminas y AVM en orina&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">- <span class="elsevierStyleUnderline">Criterios de exclusi&#243;n</span>&#58; se excluyeron aquellos pacientes en los que no pudieron obtenerse datos de la historia cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas digitales se utilizaron los programas inform&#225;ticos&#58; PowerChart de Cerner Millennium&#174;&#44; para la revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas de los pacientes atendidos en el HUCA&#44; y Cerner Selene&#174;&#44; para la revisi&#243;n de las historias cl&#237;nicas de los pacientes atendidos en otros hospitales comarcales del Servicio de Salud del Principado de Asturias que derivan estas pruebas a nuestro servicio por ser el hospital de referencia&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el periodo de estudio se recibi&#243; solicitud de alguna de las pruebas bioqu&#237;micas seleccionadas de 1&#46;794 pacientes&#46; Sin embargo&#44; solo se pudo acceder al 71&#44;3&#37; de las historias cl&#237;nicas &#40;1&#46;279 pacientes&#41;&#44; ya que el resto fueron pacientes atendidos en los hospitales comarcales y que no hab&#237;an recibido atenci&#243;n sanitaria previa en el HUCA&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta situaci&#243;n hizo que no fuera posible tener acceso a sus historias cl&#237;nicas digitales desde el PowerChart de Cerner Millennium&#174;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 1&#46;279 pacientes con historia conocida ten&#237;an una edad comprendida entre los 0 y 90 a&#241;os&#46; La mediana fue de 60 a&#241;os&#44; con un rango intercuart&#237;lico entre 49 y 70 a&#241;os&#46; El 61&#44;3&#37; fueron mujeres&#46; Las solicitudes de pruebas bioqu&#237;micas en estos pacientes fueron&#58; MLP &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>662&#41;&#44; catecolaminas urinarias &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>589&#41;&#44; MN fraccionadas urinarias &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>586&#41;&#44; AVM urinario &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>513&#41; y catecolaminas plasm&#225;ticas &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>228&#41;&#46; En aquellos pacientes a los que se les determin&#243; alguna de estas pruebas m&#225;s de una vez en el periodo de estudio&#44; se utiliz&#243; el primero de los resultados bioqu&#237;micos&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los motivos de estos estudios bioqu&#237;micos fueron&#58; masa suprarrenal &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>445&#59; 34&#44;8&#37;&#41;&#44; HTA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>234&#59; 18&#44;3&#37;&#41;&#44; sospecha o presencia de un tumor neuroendocrino &#40;TNE&#41; distinto de un FEO&#47;PGL &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>186&#59; 14&#44;5&#37;&#41;&#44; &#171;tr&#237;ada&#187; &#40;cefalea&#44; diaforesis y&#47;o palpitaciones&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>73&#59; 5&#44;7&#37;&#41;&#44; FEO&#47;PGL &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>64&#59; 5&#44;0&#37;&#41;&#44; trastorno gen&#233;tico &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>44&#59; 3&#44;4&#37;&#41;&#44; y otros motivos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>233&#59; 18&#44;3&#37;&#41;&#46; Por lo tanto&#44; m&#225;s de la mitad de las peticiones &#40;53&#44;1&#37;&#41; correspondieron a pacientes con una masa suprarrenal o HTA&#46; Los principales motivos de estudio en los pacientes con HTA fueron&#58; crisis hipertensiva&#44; HTA de dif&#237;cil control y&#47;o resistente a f&#225;rmacos&#44; HTA en paciente joven y descartar una causa secundaria de HTA en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica o cardiopat&#237;a&#46; Los pacientes en los que el motivo de estudio ha sido un FEO&#47;PGL&#44; TNE o tumor carcinoide fueron en muchos casos pacientes con un tumor ya conocido y a seguimiento o simples sospechas cl&#237;nicas que no se confirmaron posteriormente&#46; Muchos de los pacientes con un posible TNE fueron estudiados en el contexto de una sospecha de tumor carcinoide&#44; al presentar &#171;flushing&#187; y&#47;o trastornos digestivos &#40;fundamentalmente diarrea cr&#243;nica y p&#233;rdidas de peso pronunciadas&#41;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; en el periodo de estudio se detectaron 19 casos de FEO&#47;PGL &#40;13 FEO y 6 PGL&#59; 13 de estos casos fueron diagnosticados en mujeres y 6 en hombres&#41;&#44; los cuales fueron diagnosticados mediante una combinaci&#243;n de resultados bioqu&#237;micos y de pruebas de imagen y posteriormente confirmados mediante estudio anatomopatol&#243;gico &#40;marcadores inmunohistoqu&#237;micos&#41; tras ser intervenidos&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variabilidad biol&#243;gica para la MN y la NMN fue estimada utilizando muestras seriadas de plasma &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25&#41;&#44; correspondientes a 8 individuos &#40;3 muestras por paciente a excepci&#243;n de un individuo con 4 muestras&#41;&#44; 7 hombres y una mujer&#44; y con edades comprendidas entre los 19 y 82 a&#241;os&#46; Se trata de pacientes seguidos peri&#243;dicamente por presentar una mutaci&#243;n en el gen RET &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; o una masa suprarrenal &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;&#44; sin crecimiento ni funcionalidad&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">C&#225;lculos estad&#237;sticos</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se revis&#243; la idoneidad de los valores de referencia utilizados para las MLP &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para MN y &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>165<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para NMN&#41;&#44; los cuales fueron valores establecidos internamente y utilizados por la Cl&#237;nica Mayo de Rochester &#40;<a href="https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/81609">https&#58;&#47;&#47;www&#46;mayomedicallaboratories&#46;com&#47;test-catalog&#47;Clinical&#43;and&#43;Interpretive&#47;81609</a>&#41; y publicados en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Para ello&#44; se utilizaron los resultados de todos los pacientes con solicitud de MLP en el periodo de estudio y sin presencia de FEO&#47;PGL&#44; y se aplicaron una serie de an&#225;lisis estad&#237;sticos con MedCalc&#174;&#44; versi&#243;n 12&#46;5&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda de valores aberrantes se realiz&#243; por medio del test de Reed&#46; Para comprobar si las distribuciones de valores se ajustaban a una distribuci&#243;n normal se aplic&#243; el test de Kolmogorov-Smirnov&#46; Dado que los valores de MN y NMN no segu&#237;an una distribuci&#243;n normal&#44; para el resto de los an&#225;lisis se utilizaron pruebas no param&#233;tricas&#46; As&#237;&#44; para la comparaci&#243;n de 2 o m&#225;s grupos de valores de variables independientes se utilizaron las pruebas U de Mann-Whitney y de Kruskal-Wallis&#44; respectivamente&#46; La asociaci&#243;n entre variables fue establecida mediante el coeficiente de correlaci&#243;n de Spearman&#46; Finalmente&#44; los valores de referencia fueron estimados seg&#250;n las recomendaciones del documento EP28-A3c del Clinical and Laboratory Standards Institute&#44; gu&#237;a que proporciona pautas metodol&#243;gicas y procedimientos estad&#237;sticos para establecer y verificar valores e intervalos de referencia para m&#233;todos anal&#237;ticos cuantitativos de pruebas cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores de referencia fueron calculados utilizando el m&#233;todo no param&#233;trico&#44; para lo cual los datos deben ser ordenados de menor a mayor&#46; A continuaci&#243;n&#44; se definen los l&#237;mites de referencia como los percentiles 2&#44;5 y 97&#44;5 de los datos previamente ordenados&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es decir&#44; si tenemos los datos &#40;x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#8230;n&#41; ordenados del 1 al n&#44; el n&#250;mero de orden se obtiene seg&#250;n la siguiente f&#243;rmula&#58;<elsevierMultimedia ident="eq0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="eq0010"></elsevierMultimedia></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dato correspondiente a ese n&#250;mero de orden o al n&#250;mero entero m&#225;s pr&#243;ximo es el l&#237;mite de referencia obtenido&#46; En este caso&#44; para los MLP se utiliz&#243; &#250;nicamente el l&#237;mite de referencia superior&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se estimaron los par&#225;metros de variabilidad biol&#243;gica para MN y NMN&#44; de acuerdo al m&#233;todo de Fraser<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Los CV intra- &#40;CV<span class="elsevierStyleInf">I</span>&#41; e interindividuales &#40;CV<span class="elsevierStyleInf">G</span>&#41; fueron calculados con las siguientes f&#243;rmulas&#58;<elsevierMultimedia ident="eq0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="eq0020"></elsevierMultimedia></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">donde S<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleInf">A&#43;I</span> es la varianza experimental obtenida con los resultados de cada individuo&#44; S<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleInf">A</span> es la varianza anal&#237;tica&#44; S<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleInf">T</span> es la varianza total obtenida con los resultados de todos los individuos y M es la concentraci&#243;n media&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#237;ndice de individualidad &#40;II&#41;&#44; fue calculado seg&#250;n la siguiente f&#243;rmula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#58;<elsevierMultimedia ident="eq0025"></elsevierMultimedia></p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Rendimiento diagn&#243;stico bioqu&#237;mico</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rendimiento diagn&#243;stico de las diferentes pruebas bioqu&#237;micas&#44; y por orden decreciente en sensibilidad&#44; fue el descrito en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; Las pruebas que presentaron una mayor sensibilidad fueron las MN fraccionadas urinarias &#40;91&#44;7&#37;&#41; seguidas de las MLP &#40;82&#44;4&#37;&#41;&#46; En cuanto a la especificidad&#44; el AVM es el que present&#243; mejores resultados &#40;96&#44;7&#37;&#41;&#44; seguido de las MLP &#40;94&#44;7&#37;&#41;&#46; Al centrarse en los resultados obtenidos en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; las MN presentaron una sensibilidad muy superior al resto de las pruebas &#40;catecolaminas y AVM&#41;&#44; aunque con una especificidad m&#225;s baja&#46; De forma similar&#44; los resultados en plasma muestran que las MN presentaron mejor sensibilidad &#40;82&#44;4 vs&#46; 71&#44;4&#37;&#41; y especificidad &#40;94&#44;7 vs&#46; 83&#44;3&#37;&#41; que las catecolaminas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparando &#250;nicamente los resultados obtenidos en las muestras de orina con solicitud simult&#225;nea de MN y catecolaminas&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>452&#44; las MN urinarias segu&#237;an mostrando una mayor sensibilidad diagn&#243;stica &#40;90&#44;9&#37; &#91;10&#47;11&#93; vs&#46; 81&#44;8&#37; &#91;9&#47;11&#93;&#41; a pesar de presentar una peor especificidad &#40;84&#44;4&#37; &#91;372&#47;441&#93; vs&#46; 91&#44;4&#37; &#91;403&#47;441&#93;&#41;&#46; De forma similar&#44; al comparar &#250;nicamente los resultados obtenidos en las muestras de plasma con solicitud simult&#225;nea de MN y catecolaminas&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>129&#44; se pudo confirmar que las MN segu&#237;an presentando mejores resultados de sensibilidad &#40;85&#44;7&#37; &#91;6&#47;7&#93; vs&#46; 71&#44;4&#37; &#91;5&#47;7&#93;&#41; y especificidad &#40;93&#44;4&#37; &#91;114&#47;122&#93; vs&#46; 78&#44;7&#37; &#91;96&#47;122&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que las MN fueron las pruebas que mostraron una mayor sensibilidad diagn&#243;stica&#44; se compararon los resultados obtenidos en los pacientes con esta determinaci&#243;n tanto en orina como en plasma&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>243&#46; En estos pacientes ambas pruebas detectaron los mismos casos &#40;90&#44;9&#37; &#91;10&#47;11&#93;&#41;&#44; pero las MLP fueron m&#225;s espec&#237;ficas &#40;93&#44;5&#37; &#91;217&#47;232&#93; vs&#46; 88&#44;8&#37; &#91;206&#47;232&#93;&#41;&#46; Es importante destacar que solo hubo 3 falsos positivos &#40;FP&#41; con resultado elevado de MN en ambos espec&#237;menes &#40;plasma y orina&#41;&#44; estando las metanefrinas en el resto de los casos elevadas solo en plasma o en orina&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al obtener las curvas de rendimiento diagn&#243;stico para las diferentes pruebas bioqu&#237;micas analizadas en los 1&#46;279 pacientes&#44; y centr&#225;ndose en las pruebas con mayor rendimiento &#40;NMN&#44; norepinefrina y AVM&#41;&#44; la NMN urinaria fue la que present&#243; una mayor &#225;rea bajo la curva &#40;AUC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;954&#41;&#44; seguida de la NMN plasm&#225;tica &#40;AUC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;893&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se calcul&#243; el &#237;ndice de Youden para la NMN plasm&#225;tica&#44; siendo este de 0&#44;715 &#40;sensibilidad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76&#44;5&#37;&#59; especificidad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#44;0&#37;&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este resultado se obtendr&#237;a usando como punto de corte para la NMN plasm&#225;tica un valor de 168<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#44; muy similar al utilizado actualmente &#40;165<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#41;&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al obtener las curvas de rendimiento diagn&#243;stico para MN y NMN urinarias y plasm&#225;ticas en los pacientes con ambas determinaciones &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>243&#41;&#44; el AUC de las pruebas urinarias fue superior al de las plasm&#225;ticas&#44; aunque sin diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; cuando se combinaron MN y NMN&#44; las AUC obtenidas en orina y plasma fueron pr&#225;cticamente iguales &#40;0&#44;972 y 0&#44;971&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Valores de referencia y variabilidad biol&#243;gica</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles plasm&#225;ticos de MN y NMN en los individuos de la poblaci&#243;n de estudio &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>645&#41; en los que no se identific&#243; un FEO&#47;PGL&#44; y con edades comprendidas entre los 9 y 90 a&#241;os&#44; fueron de 20 a 479<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para MN&#44; y de 20 a 3&#46;626<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para NMN&#44; respectivamente&#46; Se excluy&#243; un valor de MN &#40;479<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#41; y otro de NMN &#40;3&#46;626<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#41;&#44; tras ser identificados como valores aberrantes&#46; Por lo tanto&#44; el rango de resultados en las 644 muestras restantes fue de 20 a 165<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para MN&#44; con una mediana de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL y de 20 a 612<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para NMN&#44; con una mediana de 67<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la MN se observaron diferencias significativas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41; entre hombres y mujeres&#44; con mediana y rango intercuart&#237;lico de 29 &#40;21-40&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para hombres &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>237&#41;&#44; y de 24 &#40;20-33&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para mujeres &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>407&#41;&#46; Sin embargo&#44; no se observ&#243; asociaci&#243;n entre las concentraciones de MN y la edad de los pacientes &#40;rho<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;67&#41;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la NMN no se observaron diferencias significativas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;95&#41; entre hombres y mujeres&#44; con mediana y rango intercuart&#237;lico de 68 &#40;44-96&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para hombres &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>237&#41;&#44; y de 67 &#40;47-91&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para mujeres &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>407&#41;&#46; Por el contrario&#44; si se observ&#243; una asociaci&#243;n positiva significativa entre las concentraciones de NMN y la edad de los pacientes &#40;rho<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;19&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Al comparar los resultados de NMN en 3 grupos de pacientes seg&#250;n su edad &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40 a&#241;os&#44; 40-60 a&#241;os&#44; y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60 a&#241;os&#41;&#44; se observaron diferencias significativas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41; entre los 3 grupos&#44; con mediana y rango intercuart&#237;lico de 48 &#40;40-61&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40 a&#241;os &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>66&#41;&#44; 65&#44;5 &#40;46-89&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para individuos de 40-60 a&#241;os &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250&#41;&#44; y 76 &#40;51-101&#44;5&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60 a&#241;os &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>328&#41;&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valor de referencia obtenido para la MN seg&#250;n el m&#233;todo no param&#233;trico &#40;Clinical and Laboratory Standards Institute&#44; EP28-A3c&#41; fue &#40;valor e intervalo de confianza al 90&#37;&#41;&#58; 55 &#40;53-60&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#44; para todos los individuos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>644&#41;&#44; independientemente de la edad o sexo&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores de referencia obtenidos para la NMN fueron&#58; 168 &#40;146-187&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para todos los individuos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>644&#41;&#44; 97 &#40;85-129&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para los individuos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40 a&#241;os &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>66&#41;&#44; 164 &#40;134-188&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL para los individuos entre 40 y 60 a&#241;os &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>250&#41;&#44; y 180 &#40;157-223&#41; pg&#47;mL para los individuos mayores de 60 a&#241;os &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>328&#41;&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al estudio de la variabilidad biol&#243;gica&#44; la NMN present&#243; valores de entre 23 y 119<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#44; con un valor medio de 72&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#46; El CV anal&#237;tico fue de un 8&#44;2&#37;&#46; Los CV<span class="elsevierStyleInf">I</span> y CV<span class="elsevierStyleInf">G</span> obtenidos&#44; seg&#250;n las f&#243;rmulas descritas previamente&#44; fueron de un 32&#37; y un 19&#44;6&#37;&#44; respectivamente&#46; Por lo tanto&#44; el II obtenido fue 1&#44;63&#46; Al ser este &#237;ndice mayor de 1&#44;4&#44; se considera que la individualidad de la prueba es baja&#44; y no se recomienda utilizar el valor de referencia del cambio para detectar cambios significativos&#44; sino que es m&#225;s adecuado usar valores de referencia poblacionales&#46; Los resultados obtenidos para la MN fueron similares&#44; con un CV<span class="elsevierStyleInf">I</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CV<span class="elsevierStyleInf">G</span> y&#44; por lo tanto&#44; un II<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;4&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Discusi&#243;n</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n nuestro conocimiento&#44; este es el primer estudio en Espa&#241;a que eval&#250;a el rendimiento diagn&#243;stico obtenido con la determinaci&#243;n rutinaria de las MLP por m&#233;todo de referencia &#40;cromatograf&#237;a l&#237;quida acoplada a espectrometr&#237;a de masas en t&#225;ndem&#41; y otras pruebas bioqu&#237;micas cl&#225;sicas&#46; Los resultados obtenidos muestran que las MN&#44; tanto plasm&#225;ticas como urinarias&#44; son mejores marcadores de los FEO&#47;PGL que el resto de los par&#225;metros bioqu&#237;micos &#40;catecolaminas plasm&#225;ticas y urinarias&#44; y AVM urinario&#41;&#46; Esto apoya la idea de que las catecolaminas y el AVM aportan poca informaci&#243;n adicional a la ya aportada por las MN y que&#44; por lo tanto&#44; son pruebas que no deber&#237;an ser utilizadas en el diagn&#243;stico de los FEO&#47;PGL&#46; Sin embargo&#44; son muchos los cl&#237;nicos que a&#250;n siguen solicitando estos an&#225;lisis&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de las MLP permite disponer de una prueba con un buen rendimiento para el diagn&#243;stico de estos tumores&#46; Sin embargo&#44; su cuantificaci&#243;n supone un reto anal&#237;tico para el laboratorio dada su baja concentraci&#243;n plasm&#225;tica&#46; La espectrometr&#237;a de masas es una tecnolog&#237;a que aporta excelentes resultados de sensibilidad y especificidad en la determinaci&#243;n de estos analitos y que se ha establecido como m&#233;todo de referencia&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las MLP presentan algunas ventajas con respecto a las MN urinarias&#44; como son una extracci&#243;n relativamente f&#225;cil de la muestra&#44; un control m&#225;s sencillo de la influencia de la dieta y la medicaci&#243;n&#44; y la posibilidad de ser usadas en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#44; donde las MN urinarias carecen de utilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Sin embargo&#44; una de sus principales limitaciones es la necesidad de controlar de forma muy estricta las condiciones preanal&#237;ticas en las que se produce la extracci&#243;n de la muestra<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46; Un reciente metaan&#225;lisis concluy&#243; que la sensibilidad de las MLP es significativamente superior cuando las muestras de sangre son obtenidas con el paciente en posici&#243;n supina en lugar de sentado &#40;95 vs&#46; 89&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#46; Asimismo&#44; la especificidad de las MLP en posici&#243;n supina es significativamente superior que la de las MN urinarias &#40;95 vs&#46; 90&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En el presente trabajo se obtuvieron resultados muy similares a estos&#44; con ambas pruebas presentando la misma sensibilidad &#40;91&#37;&#41; y las MLP una especificidad superior &#40;94&#37;&#41; a las MN urinarias &#40;89&#37;&#41;&#44; cuando se estudiaron los pacientes con ambas solicitudes&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto fundamental para obtener un rendimiento &#243;ptimo en la determinaci&#243;n de las MLP es la utilizaci&#243;n de valores de referencia adecuados&#46; Para ello&#44; la poblaci&#243;n de referencia ideal est&#225; formada por pacientes que son estudiados por la sospecha de presentar un FEO&#47;PGL y en los que finalmente se descarta dicha enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados del presente estudio muestran que las concentraciones plasm&#225;ticas de MN no presentan diferencias por edad pero s&#237; por sexo&#44; con niveles significativamente m&#225;s altos aunque cl&#237;nicamente irrelevantes en hombres&#46; Por el contrario&#44; las concentraciones de NMN aumentan significativamente a medida que se incrementa la edad de los pacientes&#46; As&#237;&#44; en los pacientes m&#225;s j&#243;venes &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40 a&#241;os&#41;&#44; el valor de referencia obtenido estaba pr&#243;ximo a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#44; en pacientes de entre 40 y 60 a&#241;os fue de 164<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;muy similar al utilizado actualmente&#41;&#44; y en los pacientes de mayor edad &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60 a&#241;os&#41; fue de 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#46; Por lo tanto&#44; usar valores de referencia diferenciados por edad permitir&#237;a reducir el n&#250;mero de falsos negativos en los pacientes m&#225;s j&#243;venes y FP en los pacientes de mayor edad&#46; Otros autores han obtenido resultados similares&#44; con concentraciones de MN estables en todo el rango de edades y de NMN que se incrementan con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En concreto&#44; Lenders y Eisenhofer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> recomiendan la utilizaci&#243;n de un valor de referencia &#250;nico para la MN &#40;88&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL&#41; y variable para la NMN&#44; seg&#250;n la edad del paciente&#58; 86&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;5-17 a&#241;os&#41;&#59; 106&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;18-29 a&#241;os&#41;&#59; 128&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;30-39 a&#241;os&#41;&#59; 144&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;40-49 a&#241;os&#41;&#59; 159&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;50-59 a&#241;os&#41;&#59; y 192&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60 a&#241;os&#41;&#46; En base a nuestros resultados y a los descritos en la literatura parece claro que&#44; con el objetivo de maximizar la sensibilidad de esta prueba sin reducir la especificidad significativamente&#44; ser&#237;a necesario bajar el valor de referencia de NMN en pacientes<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40 a&#241;os&#44; de 165<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la variabilidad biol&#243;gica&#44; dado que los CV<span class="elsevierStyleInf">I</span> tanto para MN como NMN son superiores a los CV<span class="elsevierStyleInf">G</span>&#44; no resulta conveniente utilizar el valor de referencia del cambio para detectar cambios significativos individuales que puedan estar asociados a la presencia de un FEO&#47;PGL&#44; sino que es m&#225;s adecuado utilizar valores de decisi&#243;n cl&#237;nica poblacionales&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el mayor reto a la hora de interpretar los resultados bioqu&#237;micos de las MN se produce cuando se obtienen resultados pr&#243;ximos al l&#237;mite de normalidad&#46; En estos casos&#44; es m&#225;s probable que se trate de un FP&#44; por tratamiento farmacol&#243;gico o elevaci&#243;n fisiol&#243;gica de catecolaminas&#44; que de un verdadero positivo&#44; dada la baja prevalencia de los FEO&#47;PGL&#46; Los resultados del presente estudio muestran que la combinaci&#243;n de las MLP con las MN fraccionadas urinarias es una estrategia adecuada para diferenciar un verdadero positivo de un FP&#44; dado que la elevaci&#243;n de ambas pruebas es muy sugestiva de FEO&#47;PGL&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las posibles causas de falsos negativos&#44; es importante recordar que los PGL de cabeza y cuello son no secretores y&#44; por lo tanto&#44; estas pruebas no suelen ser &#250;tiles en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;13</span></a>&#46; En el presente trabajo&#44; uno de los 3 casos de FEO&#47;PGL no detectados con las MLP fue el de una paciente con un PGL yugular &#40;no secretor&#41;&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro caso fue el de una paciente de 38 a&#241;os y con valor de NMN de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;mL propuestos como valor de referencia en<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40 a&#241;os&#41;&#46; Por lo tanto&#44; con valores de referencia ajustados por edad y excluyendo el tumor no secretor&#44; la sensibilidad obtenida ser&#237;a de un 94&#37; &#40;16&#47;17 casos&#41;&#44; con una disminuci&#243;n de la especificidad de tan solo un 0&#44;4&#37; &#40;94&#44;3&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas de las limitaciones del presente estudio son el bajo n&#250;mero de pacientes con determinaci&#243;n de catecolaminas plasm&#225;ticas y el bajo n&#250;mero de casos de FEO con determinaci&#243;n de AVM en orina&#46; Esto es debido a que ante una determinaci&#243;n simult&#225;nea de catecolaminas plasm&#225;ticas y urinarias&#44; nuestro laboratorio anula las primeras por no ofrecer una informaci&#243;n complementaria a la aportada por las catecolaminas urinarias&#46; Adem&#225;s&#44; la determinaci&#243;n del AVM en orina se realiza de forma simult&#225;nea con el &#225;cido homovan&#237;lico y el &#225;cido 5-hidroxi-indolac&#233;tico&#44; por lo que muchas de las determinaciones de AVM fueron realizadas en pacientes con sospecha de TNE&#47;carcinoide&#46; Otra posible limitaci&#243;n es que los valores de referencia de las MLP han sido calculados teniendo en cuenta a todos los pacientes estudiados&#44; poblaci&#243;n que probablemente incluya algunos pacientes con diferentes tratamientos farmacol&#243;gicos y algunos otros en los que el resto de las condiciones preanal&#237;ticas y de extracci&#243;n de la muestra puedan no haber sido las recomendadas&#46; Sin embargo&#44; creemos que el tama&#241;o muestral utilizado y las pruebas estad&#237;sticas aplicadas hacen que los resultados obtenidos sean fidedignos y representativos de nuestra poblaci&#243;n&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; el presente trabajo valida la utilidad diagn&#243;stica de las MLP en su uso cl&#237;nico rutinario en un ambiente de trabajo real&#46; El ajuste de los valores de decisi&#243;n cl&#237;nica para la NMN plasm&#225;tica en los pacientes m&#225;s j&#243;venes permite aumentar la sensibilidad de esta prueba&#46; Todos los cl&#237;nicos deber&#237;an centrar el diagn&#243;stico bioqu&#237;mico de los FEO&#47;PGL en el an&#225;lisis de las MLP y las MN fraccionadas urinarias&#44; siempre que est&#233;n disponibles&#44; evitando el resto de las pruebas bioqu&#237;micas cl&#225;sicas&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">83&#44;3&#37; &#40;184&#47;221&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">69&#44;2&#37; &#40;9&#47;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">92&#44;9&#37; &#40;531&#47;576&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">33&#44;3&#37; &#40;1&#47;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">96&#44;7&#37; &#40;493&#47;510&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC95&#37; &#40;valor p&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Normetanefrina urinaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;934-0&#44;970 &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;866-0&#44;915 &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Norepinefrina urinaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Norepinefrina plasm&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AUC &#40;IC<span class="elsevierStyleInf">95&#37;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor p<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Metanefrina plasm&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;529 &#40;0&#44;464-0&#44;593&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 25300164
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.endinu.2018.08.009

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2023 Octubre	117	53	170
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2023 Julio	112	42	154
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2023 Mayo	123	57	180
2023 Abril	96	47	143
2023 Marzo	76	48	124
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