Carta científica
Tumor neuroendocrino pancreático secretor de corticotropina, un reto en el manejo terapéutico. A propósito de 2 casos
Corticotropin secreting pancreatic neuroendocrine tumour, a therapeutic management challenge. A presentation of 2 cases
a Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitari de Bellvitge (HUB), l’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
b Unidad Funcional de Nutrición Clínica, Institut Català d’Oncologia (ICO), l’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
c Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), l’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
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Aún más infrecuentes son los productores de ACTH, que representan el 15% de las causas de secreción ectópica de ACTH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>, tienen un comportamiento agresivo y mayoritariamente (94%) están bien diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Cuando la opción quirúrgica no es posible, se dispone de pocas estrategias terapéuticas eficaces antitumorales frente a ellos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, siendo un reto su manejo terapéutico. Aportamos nuestra experiencia con un caso de un TNEp inicialmente no funcionante que desarrolló síndrome de Cushing (SC) a los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años del diagnóstico y un segundo caso que comenzó con SC florido.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Caso 1</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 57 años diagnosticado en 2011 de TNEp de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en la cola bien diferenciado (pT2N0, grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 con Ki67 del 15%), intervenido mediante pancreatectomía subtotal y esplenectomía, sin signos de SC. En diciembre de 2012 presentó recidiva local y metástasis hepáticas. En junio del 2013 se realizó enucleación de la cabeza pancreática y radiofrecuencia o alcoholización hepática según el tipo de lesión. Sin embargo, por progresión hepática, en octubre de 2013 se inició lanreótida (120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días) junto con espironolactona por tendencia a la hipertensión (50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día). En octubre de 2014, por progresión hepática, se cambió de lanreótida a everolimus 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día, recibido de febrero de 2015 a marzo de 2016 y con respuesta parcial. Paralelamente, en noviembre de 2014 desarrolló SC paraneoplásico con deterioro del estado general, astenia, miopatía, anasarca, diabetes mellitus, crisis hipertensiva, tromboembolismo pulmonar bilateral e hipopotasemia grave de 2,19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol/l con alcalosis metabólica. A la exploración física destacaba rubicundez facial e hiperpigmentación. Se detectó concentración plasmática de ACTH de 122<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml [valores normales (VN): 10-60], cortisol sérico de 29,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/dl [VN: 10-25] y cortisol libre urinario (CLU) de 143,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día [VN: 20-100]. La tomografía computarizada (TC) mostró hiperplasia suprarrenal bilateral. Ante ello, se inició ketoconazol que por hepatitis tóxica se sustituyó a metirapona (2.000 mg/día hasta 4.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día). Por mal control del hipercortisolismo se practicó embolización únicamente de la suprarrenal izquierda por problemas en el acceso vascular de la derecha en septiembre de 2016, persistiendo posteriormente ACTH (970<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml) y cortisolemia (63,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/dl) elevadas. Por otro lado, por progresión metastásica hepática en abril y julio de 2016 se indicó quimioembolización (QE) en dos sesiones. Radiológicamente continuaron los signos de progresión hepática y apareció lesión lítica metastásica en L1. Se inició un inhibidor de la tirosín-quinasa (Lenvatinib) en febrero de 2017 con respuesta parcial. La TC de enero de 2018 objetivó el tumor sin progresión radiológica pero con ACTH elevada de 676<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml, cortisol sérico de 25,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/dl y CLU de 766,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día, en tratamiento con lenvatinib y metopirona.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Caso 2</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mujer de 50 años diagnosticada en 2014 de SC por secreción ectópica de ACTH por TNEp bien diferenciado (grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 con Ki67 del 15%) y metástasis hepáticas irresecables. Presentaba inestabilidad postural, astenia y debilidad muscular proximal. A la exploración física distensión abdominal, hiperpigmentación, hirsutismo y acné. Analíticamente destacaban una concentración plasmática de ACTH de 1.085<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml, cortisol sérico de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/dl, CLU de 3.900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, sin frenar en test de supresión débil y fuerte con dexametasona. La TC mostró un tumor sólido en istmo-cabeza de páncreas con diseminación hepática. La gammagrafía para receptores de somatostatina fue positiva en cabeza de páncreas. Se realizó QE de las metástasis, se colocó endoprótesis en vena porta y para el control del SC se inició ketoconazol y espironolactona. Sin embargo, persistía una concentración plasmática de ACTH de 758,34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml y CLU de 664<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día, indicándose suprarrenalectomía bilateral (junio de 2015). Ante ello, en enero de 2016 se inició quimioterapia (estreptozocina y 5-fluorouracilo), finalizándose en abril por progresión hepática tras 3 ciclos e iniciándose en mayo sunitinib (37,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día).</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TC de enero de 2018 no mostró signos de progresión radiológica, pero sí persistencia de ACTH elevada (4.700<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg/ml) y CLU de 132<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día, en tratamiento sustitutivo con hidroaltesona y fludrocortisona.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Discusión</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento del TNEp productor de ACTH irresecable es el control bioquímico del SC y la prevención de la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La cromogranina sérica es el marcador general bioquímico para el seguimiento de la progresión tumoral, pero cuando es funcionante el marcador también será la hormona en exceso. Así, en los raros casos de TNEp productores de ACTH como los presentados, se observa una relación paralela entre los niveles de ACTH y de cromogranina según la funcionalidad del tumor (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Por otro lado, el mal control del hipercortisolismo es un factor de mal pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">2,3,6</span></a>, que es conveniente controlar previo al inicio de cualquier tratamiento. En los tumores que expresan SSTR-2 y SSTR-5 los análogos de la somatostatina son una estrategia terapéutica para estabilizar el crecimiento y disminuir la secreción hormonal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Otra opción terapéutica para la hipercortisolemia son la metirapona o el ketoconazol, así como la adrenalectomía bilateral, que ha demostrado mejorar la supervivencia en los primeros dos años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, como en nuestro segundo caso. Para la progresión de la enfermedad en el cáncer avanzado irresecable, everolimus y sunitinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>, e incluso lenvatinib, son nuevas opciones esperanzadoras, aunque existe poca experiencia a largo plazo. Everolimus fue empleado en el primer caso sin éxito y sunitinib en el segundo con estabilización de la enfermedad. El tratamiento quimioterápico tradicional con estreptozocina y 5-fluorouracilo es una opción, empleada sin éxito en el segundo caso. La terapia con radionúclidos puede ser eficaz cuando el SRS o 68Ga-DOTA-peptide-PET/CT son positivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cambio de funcionalidad debido a la pluripotencialidad dificulta el manejo. En el primer caso inicialmente no funcionante, desarrolla hiperfunción de ACTH a los tres años, siendo de ayuda la repetición del examen histológico de los depósitos metastásicos, para definir el comportamiento biológico del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podemos concluir que para los TNEp secretores de ACTH faltan decisiones de tratamiento basadas en la evidencia. En la trayectoria de los casos descritos se realizan cambios de tratamiento sin una respuesta eficaz completa. Se requieren ensayos clínicos aleatorizados para establecer las mejores opciones terapéuticas, ya que actualmente la única fuente de datos científicos son las series breves de casos como los expuestos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conflicto de intereses</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ningún tipo de conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Caso 1" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso 2" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 4 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2083 "Ancho" => 3000 "Tamanyo" => 385399 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Evolución analítica de la cromogranina y de la ACTH, con las pautas de tratamiento en ambos casos expuestos.</p> <p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">5-FU: 5-fluorouracilo; SD: suprarrenal derecha; STZ: estreptozocina; TKI: inhibidores de tirosín-quinasa; VN: valores normales; QE: quimioembolización.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:7 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "ACTH-secreting pancreatic neoplasms associated with Cushing syndrome: Clinicopathologic study of 11 cases and review of the literature" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R. 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| 2024 Octubre | 33 | 4 | 37 |
| 2024 Septiembre | 39 | 3 | 42 |
| 2024 Agosto | 42 | 5 | 47 |
| 2024 Julio | 48 | 5 | 53 |
| 2024 Junio | 54 | 3 | 57 |
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| 2024 Abril | 54 | 7 | 61 |
| 2024 Marzo | 47 | 6 | 53 |
| 2024 Febrero | 73 | 7 | 80 |
| 2024 Enero | 63 | 6 | 69 |
| 2023 Diciembre | 53 | 3 | 56 |
| 2023 Noviembre | 46 | 3 | 49 |
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| 2022 Agosto | 44 | 7 | 51 |
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| 2020 Febrero | 24 | 4 | 28 |
| 2020 Enero | 18 | 5 | 23 |
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| 2019 Noviembre | 12 | 2 | 14 |
| 2019 Octubre | 15 | 3 | 18 |
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| 2019 Agosto | 2 | 0 | 2 |
| 2019 Julio | 1 | 2 | 3 |
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